ATP sintasa

ATP sintasa es una proteína que cataliza la formación de la molécula de almacenamiento de energía trifosfato de adenosina (ATP) utilizando adenosina difosfato (ADP) e inorgánica de fosfato (P i ). Se clasifica en ligasas ya que cambia el ADP mediante la formación de enlace PO (enlace fosfodiéster). La reacción general catalizada por la ATP sintasa es:

  • ADP + P i + 2H + cabo ⇌ ATP + H 2 O + 2H + en
ATP sintasa
Atp sintasa.PNG
Modelo molecular de la ATP sintasa determinada por cristalografía de rayos X . El estator no se muestra aquí.
Identificadores
CE no.7.1.2.2
No CAS.9000-83-3
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La formación de ATP a partir de ADP y P i es energéticamente desfavorable y procedería normalmente en la dirección inversa. Para impulsar esta reacción, la ATP sintasa acopla la síntesis de ATP durante la respiración celular a un gradiente electroquímico creado por la diferencia en la concentración de protones (H + ) a través de la membrana mitocondrial interna en eucariotas o la membrana plasmática en bacterias. Durante la fotosíntesis en las plantas, el ATP es sintetizado por la ATP sintasa utilizando un gradiente de protones creado en la luz del tilacoide a través de la membrana del tilacoide y hacia el estroma del cloroplasto .

Las ATP sintasas eucariotas son F-ATPasas , que funcionan "al revés" para una ATPasa . Este artículo trata principalmente de este tipo. Una F-ATPasa consta de dos subunidades principales, F O y F 1 , que tiene un mecanismo de motor de rotación que permite la producción de ATP. [1] [2] La ATP sintasa es una máquina molecular .

La fracción F 1 deriva su nombre del término "Fracción 1" y F O (escrito como una letra subíndice "o", no "cero") deriva su nombre de ser la fracción de unión para la oligomicina , un tipo de antibiótico de origen natural que es capaz de inhibir la unidad F O de la ATP sintasa. [3] [4] Estas regiones funcionales constan de diferentes subunidades de proteínas; consulte las tablas. Esta enzima se utiliza en la síntesis de ATP a través de la respiración aeróbica.

ATP sintasa mitocondrial bovina. Las regiones F O , F 1 , eje y estator están codificadas por colores magenta, verde, naranja y cian respectivamente. [5] [6]
Modelo simplificado de F O F 1 -ATPasa alias ATP sintasa de E. coli . Las subunidades de la enzima se etiquetan en consecuencia.
Motor de rotación de ATP sintasa.

Ubicada dentro de la membrana tilacoide y la membrana mitocondrial interna , la ATP sintasa consta de dos regiones F O y F 1 . F O provoca la rotación de F 1 y está formado por un anillo c y las subunidades a, dos b, F6. F 1 está formado por subunidades α, β, γ y δ. F 1 tiene una parte soluble en agua que puede hidrolizar ATP. F O, por otro lado, tiene principalmente regiones hidrófobas. F O F 1 crea una vía para el movimiento de los protones a través de la membrana. [7]

Región F 1

El F 1 parte de ATP sintasa es hidrófilo y responsable de ATP hidrolizante. La unidad F 1 sobresale hacia el espacio de la matriz mitocondrial. Las subunidades α y β forman un hexámero con 6 sitios de unión. Tres de ellos son catalíticamente inactivos y se unen a ADP.

Otras tres subunidades catalizan la síntesis de ATP. Las otras subunidades F 1 γ, δ y ε son parte de un mecanismo de motor rotacional (rotor / eje). La subunidad γ permite que β pase por cambios conformacionales (es decir, estados cerrados, semiabiertos y abiertos) que permiten que el ATP se una y se libere una vez sintetizado. El F 1 de partícula es grande y puede ser visto en el microscopio electrónico de transmisión por tinción negativa. [8] Se trata de partículas de 9 nm de diámetro que salpican la membrana mitocondrial interna.

F 1 - Subunidades [9]
SubunidadGen humanoNota
alfaATP5A1 , ATPAF2
betaATP5B , ATPAF1 , C16orf7
gamaATP5C1
deltaATP5DEl "delta" mitocondrial es épsilon bacteriano / cloroplástico.
épsilonATP5EÚnico en las mitocondrias.
OSCPATP5OLlamado "delta" en versiones bacterianas y cloroplásticas.

Región F O

Subunidad F O F6 de la región periférica del tallo de la ATP sintasa. [10]

F O es una proteína insoluble en agua con ocho subunidades y un anillo transmembrana. El anillo tiene una forma de tetrámero con una proteína de hélice de bucle de hélice que atraviesa cambios conformacionales cuando se protona y desprotona, lo que empuja a las subunidades vecinas a rotar, lo que provoca el giro de F O que luego también afecta la conformación de F 1 , lo que resulta en el cambio de estados de alfa y subunidades beta. La región F O de la ATP sintasa es un poro de protones que está incrustado en la membrana mitocondrial. Consta de tres subunidades principales, a, by c. Seis subunidades c forman el anillo del rotor, y la subunidad b forma un tallo que se conecta a F 1 OSCP que evita que el hexámero αβ gire. La subunidad a conecta b al anillo c. [11] Los seres humanos tienen seis subunidades adicionales, d , e , f , g , F6 y 8 (o A6L). Esta parte de la enzima se encuentra en la membrana interna mitocondrial y parejas protón translocación a la rotación de las causas síntesis de ATP en el F 1 región.

En eucariotas, el F O mitocondrial forma dímeros que doblan la membrana. Estos dímeros se autoorganizan en largas filas al final de las crestas , posiblemente el primer paso de la formación de las crestas. [12] Se determinó un modelo atómico para la región F O de levadura dimérica mediante crio-EM a una resolución general de 3,6 Å. [13]

F O -Subunidades principales
SubunidadGen humano
aMT-ATP6 , MT-ATP8
BATP5F1
CATP5G1 , ATP5G2 , ATP5G3

Mecanismo de la ATP sintasa. ADP y P i (rosa) se muestra de ser combinados en ATP (rojo), mientras que la subunidad γ giratorio (gamma) en causas negro cambio conformacional.
Representación de la ATP sintasa utilizando el gradiente de protones quimiosmótico para potenciar la síntesis de ATP a través de la fosforilación oxidativa .

Desde la década de 1960 hasta la de 1970, Paul Boyer , profesor de UCLA , desarrolló la teoría del mecanismo del cambio de unión, o flip-flop, que postulaba que la síntesis de ATP depende de un cambio conformacional en la ATP sintasa generado por la rotación de la subunidad gamma. El grupo de investigación de John E. Walker , a continuación, en el Laboratorio de Biología Molecular MRC en Cambridge , cristalizó la F 1 catalítico de dominio de la ATP sintasa. La estructura, en ese momento la estructura proteica asimétrica más grande conocida, indicó que el modelo de catálisis rotatoria de Boyer era, en esencia, correcto. Para dilucidar esto, Boyer y Walker compartieron la mitad del Premio Nobel de Química de 1997 .

La estructura cristalina del F 1 mostró subunidades alfa y beta alternas (3 de cada una), dispuestas como segmentos de una naranja alrededor de una subunidad gamma asimétrica giratoria. Según el modelo actual de síntesis de ATP (conocido como modelo catalítico alterno), el potencial transmembrana creado por los cationes de protones (H +) suministrados por la cadena de transporte de electrones, impulsa los cationes de protones (H +) desde el espacio intermembrana a través de la membrana a través de la membrana. Región F O de la ATP sintasa. Una porción de F O (el anillo de subunidades c ) gira cuando los protones atraviesan la membrana. El anillo c está firmemente unido al tallo central asimétrico (que consiste principalmente en la subunidad gamma), lo que hace que gire dentro de la alfa 3 beta 3 de F 1, lo que hace que los 3 sitios de unión de nucleótidos catalíticos pasen por una serie de cambios conformacionales que conducir a la síntesis de ATP. Los principales F 1 subunidades se impide que gire en simpatía con el rotor central tallo por un tallo periférico que se une a la alfa 3 beta 3 a la porción no giratoria de F O . La estructura de la ATP sintasa intacta se conoce actualmente a baja resolución a partir de estudios de crio-microscopía electrónica (crio-EM) del complejo. El modelo de la crio-EM de la ATP sintasa sugiere que el tallo periférica es una estructura flexible que se envuelve alrededor del complejo ya que se une F 1 a F O . En las condiciones adecuadas, la reacción enzimática también se puede llevar a cabo a la inversa, con la hidrólisis de ATP impulsando el bombeo de protones a través de la membrana.

El mecanismo de cambio de unión implica el sitio activo del ciclo de una subunidad β entre tres estados. [14] En el estado "suelto", el ADP y el fosfato ingresan al sitio activo; en el diagrama adyacente, esto se muestra en rosa. Luego, la enzima sufre un cambio de forma y fuerza a estas moléculas a unirse, con el sitio activo en el estado "apretado" resultante (mostrado en rojo) uniendo la molécula de ATP recién producida con una afinidad muy alta . Finalmente, el sitio activo vuelve al estado abierto (naranja), liberando ATP y uniendo más ADP y fosfato, listo para el siguiente ciclo de producción de ATP. [15]

Como otras enzimas, la actividad de la F 1 F O ATP sintasa es reversible. Cantidades suficientemente grandes de ATP hacen que se cree un gradiente de protones transmembrana , que se utiliza para fermentar bacterias que no tienen una cadena de transporte de electrones, sino que hidrolizan el ATP para producir un gradiente de protones, que utilizan para impulsar los flagelos y el transporte de nutrientes en la célula.

En bacterias que respiran en condiciones fisiológicas, la ATP sintasa, en general, corre en la dirección opuesta, creando ATP mientras usa la fuerza motriz del protón creada por la cadena de transporte de electrones como fuente de energía. El proceso general de creación de energía de esta manera se denomina fosforilación oxidativa . El mismo proceso tiene lugar en las mitocondrias , donde la ATP sintasa se encuentra en la membrana mitocondrial interna y la parte F 1 se proyecta hacia la matriz mitocondrial . El consumo de ATP por la ATP-sintasa bombea cationes de protones a la matriz.

Se cree que la evolución de la ATP sintasa fue modular, por lo que dos subunidades funcionalmente independientes se asociaron y obtuvieron una nueva funcionalidad. [16] [17] Esta asociación parece haber ocurrido temprano en la historia evolutiva, porque esencialmente la misma estructura y actividad de las enzimas ATP sintasa están presentes en todos los reinos de la vida. [16] La F-ATP sintasa muestra una gran similitud funcional y mecanicista con la V-ATPasa . [18] Sin embargo, mientras que la F-ATP sintasa genera ATP utilizando un gradiente de protones, la V-ATPasa genera un gradiente de protones a expensas del ATP, generando valores de pH tan bajos como 1. [19]

La región F 1 también muestra una similitud significativa con las helicasas de ADN hexaméricas (especialmente el factor Rho ), y la región enzimática completa muestra cierta similitud con H+
T3SS potenciado o complejos motores flagelares . [18] [20] [21] El hexámero α 3 β 3 de la región F 1 muestra una similitud estructural significativa con las helicasas de ADN hexaméricas; ambos forman un anillo con simetría rotacional triple con un poro central. Ambos tienen funciones que dependen de la rotación relativa de una macromolécula dentro del poro; las helicasas de ADN usan la forma helicoidal del ADN para impulsar su movimiento a lo largo de la molécula de ADN y para detectar el superenrollamiento, mientras que el hexámero α 3 β 3 usa los cambios conformacionales a través de la rotación de la subunidad γ para impulsar una reacción enzimática. [22]

La H+
motor de la partícula F O muestra una gran similitud funcional con el H+
motores que impulsan flagelos. [18] Ambos cuentan con un anillo de muchas proteínas alfa helicoidales pequeñas que giran en relación con las proteínas estacionarias cercanas, utilizando un H+
gradiente potencial como fuente de energía. Sin embargo, este vínculo es tenue, ya que la estructura general de los motores flagelares es mucho más compleja que la de la partícula F O y el anillo con aproximadamente 30 proteínas en rotación es mucho más grande que las 10, 11 o 14 proteínas helicoidales en el F O complejo. Datos estructurales más recientes hacen sin embargo muestran que el anillo y el tallo son estructuralmente similares a la F 1 de partículas. [21]

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Cambios de conformación de la ATP sintasa durante la síntesis

La teoría de la evolución modular para el origen de la ATP sintasa sugiere que dos subunidades con función independiente, una helicasa de ADN con actividad ATPasa y una H+
motor, fueron capaces de unirse, y la rotación del motor impulsó la actividad ATPasa de la helicasa en reversa. [16] [22] Este complejo luego desarrolló una mayor eficiencia y eventualmente se convirtió en las intrincadas ATP sintasas de hoy. Alternativamente, la ADN helicasa / H+
El complejo motor puede haber tenido H+
actividad de la bomba con la actividad ATPasa de la helicasa que impulsa la H+
motor en reversa. [16] Esto puede haber evolucionado para llevar a cabo la reacción inversa y actuar como una ATP sintasa. [17] [23] [24]

Se ha descubierto una variedad de inhibidores naturales y sintéticos de la ATP sintasa. [25] Estos se han utilizado para investigar la estructura y el mecanismo de la ATP sintasa. Algunos pueden ser de uso terapéutico. Hay varias clases de inhibidores de la ATP sintasa, incluidos los inhibidores de péptidos, fitoquímicos polifenólicos, policétidos, compuestos organoestánnicos, derivados poliénicos de α-pirona, inhibidores catiónicos, análogos de sustrato, modificadores de aminoácidos y otras sustancias químicas diversas. [25] Algunos de los inhibidores de la ATP sintasa más utilizados son la oligomicina y la DCCD .

Bacterias

La ATP sintasa de E. coli es la forma más simple conocida de ATP sintasa, con 8 tipos de subunidades diferentes. [11]

Las F-ATPasas bacterianas ocasionalmente pueden operar a la inversa, convirtiéndolas en una ATPasa. [26] Algunas bacterias no tienen F-ATPasa, utilizando una ATPasa de tipo A / V bidireccionalmente. [9]

Levadura

La ATP sintasa de levadura es una de las ATP sintasas eucariotas mejor estudiadas; y se han identificado cinco subunidades F 1 , ocho F O y siete proteínas asociadas. [7] La mayoría de estas proteínas tienen homólogos en otros eucariotas. [27] [28] [29] [30]

Planta

En las plantas, la ATP sintasa también está presente en los cloroplastos (CF 1 F O -ATP sintasa). La enzima está integrada en la membrana tilacoide ; la parte CF 1 se adhiere al estroma , donde tienen lugar las reacciones oscuras de la fotosíntesis (también llamadas reacciones independientes de la luz o ciclo de Calvin ) y la síntesis de ATP. La estructura general y el mecanismo catalítico de la ATP sintasa del cloroplasto son casi los mismos que los de la enzima bacteriana. Sin embargo, en los cloroplastos, la fuerza motriz del protón no es generada por la cadena de transporte de electrones respiratorios sino por proteínas fotosintéticas primarias. La sintasa tiene un inserto de 40 aa en la subunidad gamma para inhibir la actividad derrochadora en la oscuridad. [31]

Mamífero

La ATP sintasa aislada de mitocondrias cardíacas bovinas ( Bos taurus ) es, en términos de bioquímica y estructura, la ATP sintasa mejor caracterizada. El corazón de res se utiliza como fuente de la enzima debido a la alta concentración de mitocondrias en el músculo cardíaco. Sus genes tienen una estrecha homología con las ATP sintasas humanas. [32] [33] [34]

Genes humanos que codifican componentes de ATP sintasas:

  • ATP5A1
  • ATP5B
  • ATP5C1 , ATP5D , ATP5E , ATP5F1 , ATP5G1 , ATP5G2 , ATP5G3 , ATP5H , ATP5I , ATP5J , ATP5J2 , ATP5L , ATP5O
  • MT-ATP6 , MT-ATP8

Otros eucariotas

Los eucariotas que pertenecen a algunos linajes divergentes tienen organizaciones muy especiales de la ATP sintasa. A Euglenozoa ATP sintasa forma un dímero con una F en forma de boomerang- 1 cabeza como otras sintasas de ATP mitocondrial, pero el F O subcomplex tiene muchas subunidades únicas. Utiliza cardiolipina . El inhibidor IF 1 también se une de manera diferente, de una manera compartida con tripanosomatida . [35]

Arqueas

Las arqueas generalmente no tienen una F-ATPasa. En cambio, sintetizan ATP utilizando la A-ATPasa / sintasa, una máquina rotativa estructuralmente similar a la V-ATPasa pero que funciona principalmente como una ATP sintasa. [26] Al igual que la bacteria F-ATPasa, se cree que también funciona como ATPasa. [9]

  • Proteína ATP10 necesaria para el ensamblaje del sector F O del complejo ATPasa mitocondrial.
  • Cloroplasto
  • Cadena de transferencia de electrones
  • Flavoproteína
  • Mitocondria
  • Fosforilación oxidativa
  • P-ATPasa
  • Bomba de protones
  • Locomoción rotatoria en sistemas vivos
  • ATPasa transmembrana
  • V-ATPasa

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  • Nick Lane: La pregunta vital: energía, evolución y los orígenes de la vida compleja , Ww Norton, 2015-07-20, ISBN  978-0393088816 (el enlace apunta a la Figura 10 que muestra el modelo de ATP sintasa)

  • Boris A. Feniouk: "ATP sintasa: una espléndida máquina molecular"
  • Conferencia de ATP sintasa bien ilustrada a cargo de Antony Crofts de la Universidad de Illinois en Urbana – Champaign .
  • ATPasas de tipo F, tipo V y tipo A con translocación de protones y sodio en la base de datos OPM
  • El Premio Nobel de Química 1997 a Paul D. Boyer y John E. Walker por el mecanismo enzimático de síntesis de ATP; y a Jens C. Skou, por el descubrimiento de una enzima transportadora de iones, Na+
    , K+
    -ATPase.
  • Sitio de producción multimedia de Harvard - Vídeos - Animación de síntesis de ATP
  • David Goodsell: "ATP sintasa: molécula del mes"