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No confundir con inhibidor de la ECA o anticolinérgico .
Acetilcolina
Acetilcolinesterasa
Inhibición de la acetilcolinesterasa

Inhibidores de la acetilcolinesterasa ( IACE ) también a menudo llamados inhibidores de la colinesterasa , [1] inhibir la enzima acetilcolinesterasa de romper el neurotransmisor acetilcolina en colina y acetato , [2] aumentando de este modo tanto el nivel y la duración de acción de la acetilcolina en el sistema nervioso central , autónomo ganglios y uniones neuromusculares , que son ricas en receptores de acetilcolina . [2]Los inhibidores de la acetilcolinesterasa son uno de los dos tipos de inhibidores de la colinesterasa ; los otros son inhibidores de butirilcolinesterasa . [2] La acetilcolinesterasa es el miembro principal de la familia de enzimas colinesterasas . [3]

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se clasifican en reversibles, irreversibles o cuasi irreversibles (también llamados pseudo irreversibles). [4] [5]

Mecanismo de acción [ editar ]

Organofosforados [ editar ]

Los organofosforados como el TEPP y el sarín inhiben las colinesterasas , enzimas que hidrolizan el neurotransmisor acetilcolina .

El centro activo de las colinesterasas presenta dos sitios importantes, a saber, el sitio aniónico y el sitio esterático. Después de la unión de la acetilcolina al sitio aniónico de la colinesterasa, el grupo acetilo de la acetilcolina puede unirse al sitio esterático. Los residuos de aminoácidos importantes en el sitio esterático son un glutamato, una histidina y una serina. Estos residuos median la hidrólisis de la acetilcolina.

La hidrólisis de acetilcolina, catalizada por colinesterasa en el sitio esterático [6]

En el sitio esterático, la acetilcolina se escinde, lo que da como resultado un resto de colina libre y una colinesterasa acetilada. Este estado acetilado requiere hidrólisis para regenerarse. [6] [7]

Los inhibidores como TEPP modifican el residuo de serina en el sitio esterático de la colinesterasa.

El mecanismo de fosforilación por el cual se inhiben las colinesterasas. El organofosfato se une primero al residuo de serina en el sitio esterático de la colinesterasa y, después de la transformación en una molécula de fosfato, se une al residuo de histidina. Esto da como resultado la ocupación del sitio esterático y la inhibición de la actividad de escisión de la colinesterasa. [6]

Esta fosforilación inhibe la unión del grupo acetilo de la acetilcolina al sitio esterático de la colinesterasa. Debido a que el grupo acetilo no puede unirse a la colinesterasa, la acetilcolina no se puede escindir. Por lo tanto, la acetilcolina permanecerá intacta y se acumulará en las sinapsis. Esto da como resultado la activación continua de los receptores de acetilcolina , lo que conduce a los síntomas agudos de intoxicación por TEPP. [8] La fosforilación de la colinesterasa por TEPP (o cualquier otro organofosforado) es irreversible. Esto hace que la inhibición de la colinesterasa sea permanente. [6] [7]

La colinesterasa se fosforila irreversiblemente de acuerdo con el siguiente esquema de reacción

En este esquema de reacción, la E indica la colinesterasa, PX la molécula de TEPP, E – PX la colinesterasa fosforilada reversible, k 3 la velocidad de reacción del segundo paso, EP la colinesterasa fosforilada y X el grupo saliente de la TEPP.

La fosforilación irreversible de la colinesterasa se produce en dos pasos. En el primer paso, la colinesterasa se fosforila de forma reversible. Esta reacción es muy rápida. Entonces tiene lugar el segundo paso. La colinesterasa forma un complejo muy estable con TEPP, en el que TEPP se une covalentemente a la colinesterasa. Ésta es una reacción lenta. Pero después de este paso, la colinesterasa se inhibe de forma irreversible. [6]

La inhibición irreversible dependiente del tiempo de la colinesterasa se puede describir mediante la siguiente ecuación. [6]

En esta fórmula, E es la actividad enzimática restante, E 0 es la actividad enzimática inicial, t es el intervalo de tiempo después de la mezcla de la colinesterasa y el TEPP, K I es la constante de disociación del complejo colinesterasa-TEPP (E-PX) y I es la concentración de TEPP.

El mecanismo de reacción y la fórmula anterior también son compatibles con otros organofosforados. El proceso ocurre de la misma manera.

Además, ciertos organofosforados pueden causar OPIDN, polineuropatía retardada inducida por organofosforados. Esta es una enfermedad que se caracteriza por la degeneración de axones en el sistema nervioso central y periférico. Esta enfermedad se manifestará unas semanas después de la contaminación con el organofosforado. Se cree que la esterasa diana de la neuropatía (NTE) se ve afectada por el organofosfato que induce la enfermedad. Sin embargo, no se han encontrado referencias que indiquen que TEPP es uno de los organofosforados que pueden causar OPIDN. [9]

Usos [ editar ]

Inhibidores de la acetilcolinesterasa: [6]

  • Ocurren naturalmente como venenos y venenos (p . Ej., Onquidos )
  • Se utilizan como armas ( agentes nerviosos )
  • Se utilizan como insecticidas (p. Ej., Malatión )
  • Se utilizan con fines medicinales:
    • Para tratar la miastenia gravis . En la miastenia gravis, se utilizan para aumentar la transmisión neuromuscular.
    • Para tratar el glaucoma
    • Para tratar el síndrome de taquicardia postural.
    • Como antídoto contra la intoxicación por anticolinérgicos .
    • Para revertir el efecto de los relajantes musculares no despolarizantes.
    • Para tratar los síntomas neuropsiquiátricos de enfermedades como la enfermedad de Alzheimer , en particular la apatía.
    • Para aumentar las posibilidades de tener sueños lúcidos (prolongando el sueño REM ) [10]
    • Para tratar la enfermedad de Alzheimer, las demencias con cuerpos de Lewy y la enfermedad de Parkinson . En estas afecciones neurodegenerativas, los AChEI se utilizan principalmente para tratar los síntomas cognitivos (principalmente déficits de memoria y aprendizaje) de la demencia . Estos síntomas se atenúan debido al papel de la acetilcolina en la cognición en el SNC . Existe alguna evidencia que sugiere que los AChEI pueden atenuar los síntomas psicóticos (especialmente las alucinaciones visuales) en la enfermedad de Parkinson. [11]
    • Para tratar los deterioros cognitivos en pacientes con esquizofrenia . Existe alguna evidencia que sugiere eficacia en el tratamiento de síntomas positivos, negativos y afectivos. [12] [13] [14]
    • Como tratamiento para el autismo y para aumentar el porcentaje de sueño de movimientos oculares rápidos en niños autistas, en consonancia con el mecanismo por el que fomentan los sueños lúcidos. [15] [16]

Recomendaciones de pautas [ editar ]

Las pautas clínicas para el manejo de medicamentos en personas con demencia recomiendan probar un inhibidor de AChE para personas con demencia en etapa temprana a media. Estas pautas, conocidas como la Herramienta de adecuación de la medicación para las condiciones de salud comórbidas en la demencia (MATCH-D) , sugieren que estos medicamentos al menos se tienen en cuenta. [17]

Efectos secundarios [ editar ]

Efectos secundarios potenciales de los inhibidores de la acetilcolinesterasa [18] [19]
leve - generalmente desaparecepotencialmente grave
  • Diarrea
  • Dolor de cabeza
  • Insomnio
  • Náusea
  • Vómitos
  • Dolor abdominal
  • Falta de apetito
  • Piel amarillenta
  • Mareo
  • Latido lento
  • Pérdida de peso repentina o sustancial
  • Debilidad

Algunos efectos importantes de los inhibidores de la colinesterasa:

  • Las acciones sobre el sistema nervioso parasimpático (la rama parasimpática del sistema nervioso autónomo ) pueden causar bradicardia , hipotensión , hipersecreción , broncoconstricción , hipermotilidad del tracto gastrointestinal y disminuir la presión intraocular , aumentar el tono del esfínter esofágico inferior (EEI)
  • Crisis colinérgica .
  • Las acciones sobre la unión neuromuscular pueden resultar en una contracción muscular prolongada . [20]
  • Los efectos de la neostigmina sobre las náuseas y los vómitos posoperatorios son controvertidos y no existe un vínculo claro en la práctica clínica; sin embargo, existe buena evidencia que respalda la reducción del riesgo cuando se administran agentes anticolinérgicos. [21]

La administración de inhibidores de la colinoesterasa reversibles está contraindicada con aquellos que tienen retención urinaria debido a obstrucción uretral .

Sobredosis [ editar ]

  • Hiperestimulación de los receptores nicotínicos y muscarínicos . [4]

Fase de titulación [ editar ]

  • Cuando se utilizan en el sistema nervioso central para aliviar síntomas neurológicos, como la rivastigmina en la enfermedad de Alzheimer , todos los inhibidores de la colinesterasa requieren que las dosis se incrementen gradualmente durante varias semanas, lo que generalmente se denomina fase de titulación . Muchos otros tipos de tratamientos farmacológicos pueden requerir una titulación o una fase de intensificación. Esta estrategia se utiliza para desarrollar la tolerancia a los eventos adversos o para alcanzar un efecto clínico deseado. [19] Esto también previene la sobredosis accidental y, por lo tanto, se recomienda cuando se inicia el tratamiento con fármacos extremadamente potentes y / o tóxicos (fármacos con un índice terapéutico bajo ).

Ejemplos [ editar ]

Inhibidor reversible [ editar ]

Los compuestos que funcionan como inhibidores reversibles competitivos o no competitivos de la colinesterasa son los que tienen más probabilidades de tener usos terapéuticos. Éstas incluyen:

  • Algunos organofosforados no enumerados en "Irreversible" a continuación
  • Carbamatos
    • Fisostigmina
    • Neostigmina
    • Piridostigmina
    • Ambenonio
    • Demecarium
    • Rivastigmina
  • Derivados del fenantreno
    • Galantamina
  • Cafeína - no competitiva (también un antagonista del receptor de adenosina ) [22]
  • Ácido rosmarínico - éster de ácido cafeico . Se encuentra en especies vegetales de la familia Lamiaceae . [23]
  • Alfa-pineno - reversible no competitivo [24] [25]
  • Piperidinas
    • Donepezilo
  • Tacrina , también conocida como tetrahidroaminoacridina (THA ')
  • Edrofonio
  • Huperzina A [26] [27]
  • Ladostigil
  • Ungeremine [28]
  • Lactucopicrina
  • Acotiamida
  • Ligandos híbridos / bitópicos [29]

Tabla comparativa [ editar ]

Comparación de inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa
InhibidorDuraciónSitio principal de acciónUso clínicoEfectos adversos
Edrofoniocorto (10 min.) [30]unión neuromuscular [30]diagnóstico de miastenia gravis [30]
Neostigminamedio (1 a 2 horas) [30]unión neuromuscular [30]
  • Bloqueo neuromuscular inverso (por vía intravenosa ) [30]
  • Tratar la miastenia gravis (por vía oral ) [30]
visceral [30]
Fisostigminamedio (0,5 a 5 horas) [30] parasimpático posganglionar [30]tratar el glaucoma ( gotas para los ojos ) [30]
Piridostigminamedio (2-3 horas) [30]unión neuromuscular [30]
  • Tratar la miastenia gravis (por vía oral ) [30]
Dyfloslargo [30] parasimpático posganglionar [30]históricamente para tratar el glaucoma ( gotas para los ojos ) [30]tóxico [30]
Ecotiofato (irreversible)largo [30] parasimpático posganglionar [30]tratar el glaucoma ( gotas para los ojos ) [30]efectos sistémicos [30]
Paratión (irreversible)largo [30]ninguno [30]tóxico [30]

Inhibidor cuasi irreversible [ editar ]

Los compuestos que funcionan como inhibidores cuasi irreversibles de la colinesterasa son los que tienen más probabilidades de ser utilizados como armas químicas o pesticidas .

  • Organofosforados
    • Ecotiofato
    • Fluorofosfato de diisopropilo
    • Cadusafos
    • Clorpirifós
    • Ciclosarina
    • Diclorvos
    • Dimetoato
    • Metrifonato (irreversible)
    • Sarín
    • Entonces hombre
    • Tabun
    • VX
    • VE
    • VG
    • VM
    • Diazinón
    • Malatión
    • Paratión
  • Carbamatos
    • Aldicarb
    • Bendiocarb
    • Bufencarb
    • Carbarilo
    • Carbendazim
    • Carbetamida
    • Carbofurano
    • Carbosulfán
    • Clorbufam
    • Cloroprofam
    • Ethiofencarb
    • Formetanato
    • Metiocarb
    • Metomilo
    • Oxamil
    • Fenmedifam
    • Pinmicarb
    • Pirimicarb
    • Propamocarb
    • Profam
    • Propoxur
  • Inhibidores atípicos
    • Onquidal
    • Cumarinas

Ver también [ editar ]

  • Envenenamiento por plaguicidas
  • Paratión S

Referencias [ editar ]

  1. ^ "Medicamentos para el tratamiento de personas con demencia" (PDF) . Consultado el 1 de enero de 2021 .
  2. ^ a b c Inglés, Brett A .; Webster, Andrew A. (2012). "Acetilcolinesterasa y sus inhibidores". Manual sobre el sistema nervioso autónomo . Elsevier. págs. 631–633. doi : 10.1016 / b978-0-12-386525-0.00132-3 . ISBN 978-0-12-386525-0.
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Enlaces externos [ editar ]

  • Inhibidores de acetilcolinesterasa + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • Acetilcolinesterasa: una enzima quebradiza Artículo de estructura de PDB bastante interesante en PDBe