Un macrófago alveolar (o célula de polvo ) es un tipo de macrófago , un fagocito profesional , que se encuentra en los alvéolos pulmonares , cerca de los neumocitos , pero separados de la pared.
La actividad de los macrófagos alveolares es relativamente alta, porque están ubicados en uno de los límites principales entre el cuerpo y el mundo exterior. Son los encargados de eliminar partículas como polvo o microorganismos de las superficies respiratorias.
Se observa con frecuencia que los macrófagos alveolares contienen gránulos de material exógeno, como carbón particulado, que han recogido de las superficies respiratorias. Estos gránulos negros pueden ser especialmente comunes en los pulmones de los fumadores o en los habitantes de la ciudad a largo plazo.
El macrófago alveolar es el tercer tipo celular en el alvéolo, los otros son los neumocitos tipo I y tipo II .
Comparación de macrófagos pulmonares pigmentados
Enfermedad | Nombre del macrófago | Aspecto del pigmento de macrófagos (tinción HE) | Ubicación habitual de los macrófagos | Historia médica asociada | Imagen | Comentario de imagen |
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Antracosis | Gránulos de color marrón oscuro | Intersticio (perivascular) | La flecha negra muestra pigmento antracótico intersticial. Se puede suponer que los macrófagos cercanos (flecha blanca) contienen pigmento antracótico. | |||
Bronquiolitis respiratoria | "Macrófagos del fumador" | De color amarillo a marrón claro y finamente granular [3] | Vías respiratorias (especialmente bronquiolos respiratorios) | Fumar tabaco | Macrófago de fumador en el centro | |
Congestión pulmonar crónica. | Siderófagos | Marrón-dorado y refráctil. [4] | Alvéolos [5] |
| Siderófago (flecha negra) e intersticio con edema, depósito de hemosiderina (flecha negra) y engrosamiento de colágeno, lo que indica insuficiencia cardíaca. |
Función
Los macrófagos alveolares son fagocitos que desempeñan un papel fundamental en la homeostasis, la defensa del huésped y la remodelación tisular. [6] Su densidad de población es decisiva para estos muchos procesos. Son altamente adaptables y pueden liberar muchas secreciones para interactuar con otras células y moléculas utilizando varios receptores de superficie . Los macrófagos alveolares también participan en la fagocitosis de células apoptóticas y necróticas. [7] Deben ser selectivos del material que se fagocita para salvaguardar las células y estructuras normales. [7] Para combatir la infección, los fagocitos facilitan muchos receptores de reconocimiento de patrones (PRR) para ayudar a reconocer patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) en la superficie de microorganismos patógenos. [8] Todos los PAMP tienen las características comunes de ser exclusivos de un grupo de patógenos pero invariables en su estructura básica; y son esenciales para la patogenicidad (capacidad de un organismo para producir una enfermedad infecciosa en otro organismo). [8] Las proteínas involucradas en el reconocimiento de patrones microbianos incluyen el receptor de manosa, los receptores del complemento, DC-SIGN, los receptores tipo Toll (TLR), el receptor eliminador, CD14 y Mac-1. [8] [9] Los PRR se pueden dividir en tres clases:
- señalización de PRR que activan los mecanismos transcripcionales de genes que conducen a la activación celular,
- PRR endocíticos que funcionan en la unión de patógenos y fagocitosis, y
- PRR secretados que generalmente funcionan como opsoninas o activadores del complemento.
El reconocimiento y la eliminación de los microorganismos invasores se produce a través de vías tanto dependientes de opsonina como independientes de opsonina. Los mecanismos moleculares que facilitan la fagocitosis dependiente de opsonina son diferentes para pares específicos de opsonina / receptor. Por ejemplo, la fagocitosis de patógenos opsonizados por IgG se produce a través de los receptores Fcγ (FcγR) e implica extensiones de fagocitos alrededor del microbio, lo que da como resultado la producción de mediadores proinflamatorios. Por el contrario, la ingestión de patógenos mediada por el receptor del complemento ocurre sin extensiones de membrana observables (las partículas simplemente se hunden en la célula) y generalmente no da como resultado una respuesta mediadora inflamatoria.
Después de la internalización, el microbio se encierra en un fagosoma vesicular que luego se fusiona con lisosomas primarios o secundarios, formando un fagolisosoma. [8] Existen varios mecanismos que conducen a la muerte intracelular; hay procesos oxidativos y otros independientes del metabolismo oxidativo. El primero implica la activación de sistemas enzimáticos de membrana que conducen a una estimulación de la absorción de oxígeno (conocida como explosión respiratoria) y su reducción a intermediarios reactivos de oxígeno (ROI), especies moleculares altamente tóxicas para los microorganismos. [8] La enzima responsable de la activación del estallido respiratorio se conoce como nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa, que se compone de cinco subunidades. [8] Un componente es un citocromo de membrana formado por dos subunidades de proteínas, gp91phox y p22phox; los tres componentes restantes son proteínas derivadas del citosólico: p40phox, p47phox y p67phox. [8] La NADPH oxidasa existe en el citosol de la AM cuando está en un estado inactivo; pero tras la activación, dos de sus componentes citosólicos, p47phox y p67phox, tienen sus residuos de tirosina y serina fosforilados, que luego pueden mediar la translocación de NADPHox al componente citocromo, gp91phox / p22phox, en la membrana plasmática a través de elementos citoesqueléticos. [10]
En comparación con otros fagocitos, el estallido respiratorio en AM es de mayor magnitud. [8] Los mecanismos microbicidas independientes del oxígeno se basan en la producción de ácido, en la secreción de lisozimas, en proteínas de unión al hierro y en la síntesis de polipéptidos catiónicos tóxicos. [8] Los macrófagos poseen un repertorio de moléculas antimicrobianas empaquetadas dentro de sus gránulos y lisosomas. [8] Estos orgánulos contienen una gran variedad de enzimas degradantes y péptidos antimicrobianos que se liberan en el fagolisosoma, como proteasas, nucleasas, fosfatasas, esterasas, lipasas y péptidos altamente básicos. [8] Además, los macrófagos poseen una serie de mecanismos de privación de nutrientes que se utilizan para privar a los patógenos fagocitados de micronutrientes esenciales. [8] Ciertos microorganismos han desarrollado contramedidas que les permiten evitar ser destruidos por los fagocitos. Aunque la degradación mediada por lisosomas es un medio eficaz para neutralizar una infección y prevenir la colonización, varios patógenos parasitan a los macrófagos, explotándolos como una célula huésped para el crecimiento, mantenimiento y replicación. [8] Los parásitos como Toxoplasma gondii y las micobacterias pueden prevenir la fusión de fagosomas con lisosomas, escapando así de la acción dañina de las hidrolasas lisosomales. Otros evitan los lisosomas dejando la vacuola fagocítica, para llegar a la matriz citosólica donde su desarrollo no se ve obstaculizado. En estos casos, los macrófagos pueden desencadenarse para destruir activamente los microorganismos fagocitados al producir una serie de moléculas altamente tóxicas e inducir un mecanismo de privación para matarlos de hambre. [8] Finalmente, algunos microbios tienen enzimas para desintoxicar los metabolitos del oxígeno formados durante el estallido respiratorio. [8]
Cuando son insuficientes para protegerse de la amenaza, los macrófagos alveolares pueden liberar citocinas y quimiocinas proinflamatorias para generar una red altamente desarrollada de células fagocíticas defensivas responsables de la respuesta inmune adaptativa.
Los pulmones son especialmente sensibles y propensos al daño, por lo que para evitar daños colaterales a los neumocitos tipo 1 y tipo II, los macrófagos alveolares se mantienen en un estado inactivo, produciendo pocas citocinas inflamatorias y mostrando poca actividad fagocítica, como lo demuestra la expresión regulada a la baja del fagocítico. receptor del antígeno del macrófago 1 (Mac-1). [6] [11] Los MA suprimen activamente la inducción de dos de los sistemas de inmunidad del cuerpo: la inmunidad adaptativa y la inmunidad humoral. La inmunidad adaptativa se suprime a través de los efectos de la AM sobre las células dendríticas intersticiales, las células B y las células T, ya que estas células son menos selectivas de lo que destruyen y, a menudo, causan daños innecesarios a las células normales. Para prevenir la inflamación incontrolada en el tracto respiratorio inferior, los macrófagos alveolares secretan óxido nítrico, prostaglandinas, interleucina-4 y -10 (IL-4, IL-10) y factor de crecimiento transformante-β (TGF-β). [11] [12] [13] [14]
Papel de las moléculas de señalización
Óxido nítrico
El NO es una fuente importante de inmunomodulación en roedores y es producido por la enzima óxido nítrico sintetasa tipo 2 (NOS2) en el macrófago alveolar. [13] El NO inhibe la fosforilación de tirosina de las quinasas involucradas en la producción del receptor de interleucina-2 (IL-2), cuya expresión es fundamental para la proliferación de células T. [12] En humanos, sin embargo, la actividad de NOS2 ha sido difícil de verificar. [13]
Hay dos explicaciones para la falta de respuesta en el promotor de la sintetasa de óxido nítrico inducible humana (iNOS) a la activación de NO por lipopolisacáridos (LPS) + interferón gamma (IFNγ). [13] La primera es que hay varias variaciones de nucleótidos inactivantes en la contraparte humana del elemento potenciador que regula la expresión inducida por LPS / IFNγ del gen NOS2 de ratón. La segunda se debe a la ausencia de un factor nuclear en los macrófagos humanos que se requiere para la expresión óptima del gen NOS2 (complejo factor nuclear inducible por LPS-kappa B / Rel). [13] Se supone que la dificultad para verificar NOS2 se debe a una expresión mucho más controlada en los MA humanos en comparación con la de los MA de roedores. [13] NOS2 es parte de un circuito de retroalimentación autorregulador, en el que un alérgeno o provocador estimula la producción de citocinas inflamatorias, que a su vez estimula la producción de NO, y el NO regula negativamente la producción de citocinas. [13] En ratas, el NO inhibe la maduración de células dendríticas mediada por el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), y en humanos inhibe la maduración de células dendríticas humanas mediada por TNF-alfa, a través de GMP cíclico dependiente mecanismos. [13] El NO prolonga la capacidad de las células dendríticas humanas para internalizar antígenos en los sitios de inflamación, modulando así los pasos iniciales que conducen a respuestas inmunitarias específicas de antígeno. [13]
La producción de NO se ha implicado como relevante para la patología del asma. Los pacientes con asma muestran un aumento de la expresión de iNOS en las células epiteliales de las vías respiratorias y un aumento del nivel de óxido nítrico en el aire exhalado. [13]
Endoperóxido de prostaglandina 2 (PGE2)
Se han aislado muchos otros factores inmunomoduladores, los más importantes de los cuales son las prostaglandinas y las citocinas. PGE2 fue el primer inmunomodulador derivado de macrófagos y descrito. [13] La PGE2 funciona amplificando la transcripción de IL-10 de linfocitos de sangre periférica y la producción de proteínas; así como en la desactivación de macrófagos y células T. [13] La PGE2 es un eicosanoide inmunomodulador derivado del componente de la membrana celular, el ácido araquidónico , y se procesa en la cascada del ácido araquidónico: la oxigenación e isomerización sucesivas del ácido araquidónico por las enzimas ciclooxigenasa y PGE2 sintasa. [15] La regulación de las células diana por PGE2 se produce mediante la señalización a través de cuatro receptores de prostanoides E (EP) acoplados a proteína G asociados a la membrana celular, denominados EP1, EP2, EP3 y EP4. [15] PGE2 inhibe la muerte bacteriana y la producción de ROI por AM al alterar la fagocitosis mediada por Fcγ a través de su capacidad para estimular la producción de efectores intracelulares de adenosina monofosfato cíclico (cAMP) a través de la señalización de los receptores EP2 y EP4. [10] [15] Los receptores EP2 y EP4 emiten señales principalmente a través de la proteína G estimulante (Gs), aumentando la actividad de la adenilil ciclasa (AC) y la formación subsiguiente de cAMP. [10] AMPc es un segundo mensajero que influye en múltiples funciones celulares a través de la activación de dos moléculas efectoras aguas abajo, la proteína quinasa A (PKA) y las proteínas de intercambio activadas directamente por AMPc (Epac-1 y -2). [10] Epac-1 y PKA son factores importantes involucrados en la inhibición de la muerte bacteriana de la MA. [10] Los efectos de la PKA se deben a su capacidad para fosforilar residuos de serina y treonina en muchas proteínas celulares, especialmente en la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc del factor de transcripción (CREB). El eje cAMP / PKA / CREB media la inhibición de la liberación de TNF-alfa. [10] La destrucción de bacterias fagocitadas por AM depende de varios mecanismos microbicidas distintos, como la reducción de la liberación de ROI mediada por NADPH oxidasa. [8] [10] La generación de ROI por la NADPH oxidasa es un mecanismo bactericida importante después de la fagocitosis mediada por FcR. [10] La PGE2 activa los receptores EP2 y EP4 acoplados a Gs mediante ligación, estimulando la producción de AMPc y la activación subsiguiente de los efectores de AMPc aguas abajo, PKA y Epac-1; ambos a su vez alteran la fosforilación y la translocación de la membrana fagosómica del componente de NADPH oxidasa, p47phox, inhibiendo así el estallido respiratorio. [10]
Interleucina-4 y -10
IL-4 es una citocina pleiotrópica que juega un papel clave en el desarrollo de las células T auxiliares tipo 2 (Th2). IL-4 es importante para la diferenciación de células CD4-T vírgenes en células de tipo Th2 maduras; así como para la clase de inmunoglobulina (Ig) que cambia a IgE e IgG4 durante el desarrollo de respuestas inmunes. [16] [17] La Ig es una clase de anticuerpo que se encuentra solo en los mamíferos y que desempeña un papel importante en la respuesta alérgica y la defensa contra muchos tipos de patógenos al proteger al cuerpo contra ellos mediante la activación del complemento, la opsonización para la fagocitosis y la neutralización de sus toxinas. . [17]
Se ha demostrado que tanto la IL-4 como la IL-10 reducen la producción de metaloproteinasas (endopeptidasas que descomponen el colágeno y otras proteínas extracelulares) por los MA humanos. [13] [14] La IL-4 tiene efectos duales sobre la función biológica de los macrófagos, que puede ser estimulante o inhibitoria. [14] Mejora la expresión del antígeno MHC de clase II (complejo proteico extracelular que interactúa exclusivamente con las células CD4-T como parte de la vía exógena) y Mac-1 (receptor de superficie como parte del sistema del complemento innato), promoviendo así la fagocitosis. [14] También se ha demostrado que la IL-4 inhibe la producción de PGE2 al reducir la expresión de la enzima prostaglandina H sintasa -2 (PGHS-2), que es fundamental en la producción de PGE2. [13] Sin embargo, IL-4 inhibe la producción de TNF-alfa, IL-1 y -6, que son citocinas importantes en la respuesta proinflamatoria). [14]
IL-10 inhibe la secreción de citocinas proinflamatorias TNF-alfa e INF-gamma, suprimiendo así la proliferación de células T, células NK y AM. [13] IL-10 comparte mecanismos inmunomoduladores similares al TGF-β. [13] Se cree que ambas citocinas reducen la tasa de apoptosis en macrófagos alveolares humanos, mejorando así indirectamente la inhibición de la proliferación de células T mediada por macrófagos alveolares. [13] Existe un aumento significativo en la tasa basal de apoptosis tras la activación por productos bacterianos. La apoptosis está particularmente regulada por la presencia de citocinas: IFNγ aumenta la tasa de apoptosis, mientras que IL-10 y TGF-β la disminuyen. [13] Sin embargo, la IL-10 tiene efectos contraproducentes sobre el sistema inmunológico y se ha demostrado que en realidad promueve la infección por patógenos extraños. El papel de IL-10 en la infección bacteriana y parasitaria se ha descubierto como una estrategia para evadir el sistema inmunológico del huésped. [18] Hay bacterias que parasitan los MA invadiendo sus membranas, y prosperan al crecer y replicarse dentro de ellas, explotando los MA como células hospedadoras. Normalmente, esta infección puede ser eliminada por células T, que activan enzimas en los macrófagos alveolares que destruyen las bacterias; pero se ha demostrado que estas bacterias alteran la red de señalización de citocinas en su beneficio. Como citoquina inhibidora, IL-10 facilita la infección de macrófagos y monocitos alveolares humanos al revertir completamente el efecto protector del IFNγ contra la replicación intracelular de Legionella pneumophila. [18] También se ha demostrado que Yersinia enterocolitica libera el antígeno de virulencia LcrV, que induce IL-10 a través del receptor tipo Toll-2 y CD14 (una proteína de superficie accesoria de la señalización de LPS mediada por TLR4), lo que resulta en la supresión de IFNγ y Supresión de TNF-alfa. [18]
Factor de crecimiento transformante β (TGF-β)
En condiciones normales, los macrófagos alveolares se adhieren estrechamente a las células epiteliales alveolares, induciendo así la expresión de la integrina αvβ6. Las integrinas son receptores diméricos de la superficie celular compuestos de subunidades alfa y beta, que activan el TGF-β. < [19] [20] El TGF-β es una citocina multifuncional que modula una variedad de procesos biológicos como el crecimiento celular, la apoptosis y la matriz extracelular. síntesis, inflamación y respuestas inmunes. [21] El TGF-β regula estrechamente la actividad antiinflamatoria al suprimir la producción de citocinas proinflamatorias, lo que inhibe la función de los linfocitos T. [22] Las integrinas avβ6 y avβ8 secuestran el TGF-β latente en la superficie celular, donde la activación puede acoplarse estrechamente a las respuestas celulares al estrés ambiental en el mantenimiento de la homeostasis; las integrinas también localizan el TGFβ activado en la vecindad de los macrófagos. [23] El TGFβ normalmente maduro se secreta como un complejo latente con su fragmento N-terminal, el péptido asociado a la latencia (LAP), que inhibe su actividad. [21] El complejo latente está unido covalentemente a la matriz extracelular uniéndose a proteínas de unión a TGF-β latentes. [19] El TGF-β se activa mediante diversos mecanismos en el pulmón, lo que finalmente implica proteólisis o alteración conformacional del LAP. [23] La integrina αvβ6 es capaz de mediar la activación de TGF-β al unirse a TGF-β1 LAP, que sirve como un sitio de unión al ligando para la integrina, y es un componente esencial del aparato de activación de TGF-β. [21] [24] Una vez activado, TGFβ conduce a la supresión de la funcionalidad de los macrófagos (producción de citocinas y fagocitosis). [21] La unión del TGF-β activado a sus receptores expresados en macrófagos alveolares induce una cascada de señalización descendente, incluida la fosforilación de los homólogos 2 y 3 de Small Mothers Against Decapentaplegic (R-SMAD) regulados por receptor [6] [21] [22 ] SMAD-2 y -3 fosforilados luego forman complejos heteroméricos con el mediador común SMAD 4 (co-SMAD-4). Una vez ensamblados, los complejos se trasladan al núcleo a través del poro nuclear con la ayuda de importinas alfa / beta. Una vez en el núcleo, estos complejos se acumulan y eventualmente actúan como factores de transcripción, regulando la expresión de genes diana de TGF-β. [22] Por lo tanto, la señalización de TGF-β implica una vía directa desde los receptores en la superficie de una célula hasta el núcleo.
Activación
Los receptores tipo Toll (TLR) son PRR de señalización , capaces de reconocer varias proteínas bacterianas. [9] Aunque las bacterias han desarrollado medios para evadir los mecanismos de defensa del huésped, expresan PAMP, como lipoglicanos y lipoproteínas que son reconocidas por las células del sistema inmunológico innato a través de los TLR. [9] Tras la unión de los PAMP a los TLR, el TLR desencadena respuestas inflamatorias y defensivas en la célula huésped, induciendo la polimerización de actina en los macrófagos alveolares (un componente crucial en la endocitosis y la motilidad). [21] La polimerización de actina en macrófagos alveolares provoca la supresión de la expresión de integrina, que a su vez provoca la desactivación de TGF-β y la regulación a la baja del nivel de fosforilación basal de SMAD 2/3; posteriormente conduce a la activación y desprendimiento de macrófagos alveolares de las células epiteliales alveolares [21] [15]. Tras la activación, los macrófagos se preparan para la fagocitosis y comienzan a secretar citocinas proinflamatorias (TNF-α e IL-6). [21]
El cebado de los macrófagos implica el aumento de la actividad de estallido respiratorio por IFN-γ y TNF-α. [8] El IFNγ induce tanto una mayor afinidad de la NADPH oxidasa por NADPH en los macrófagos, como también una mayor tasa de transcripción de genes y expresión de mensajes para la proteína gp91phox. [8] El TNF-α actúa como un estímulo autocrino al aumentar la expresión de las transcripciones de p47phox y p67phox. Las ROI producidas durante la respuesta al estallido de la respiración, a su vez, mejoran la producción de TNF-α por parte de los macrófagos. [8]
Desactivación
El intercambio de gases debe restablecerse lo más rápido posible para evitar daños colaterales, por lo que los linfocitos activados secretan IFNγ para estimular la producción de metaloproteinasa de matriz MMP-9 por parte de los macrófagos. [21] Se ha informado que las MA producen MMP-9 en parte a través de las vías de señalización de PKA dependientes de PGE2, que son las vías implicadas en la inhibición de la fagocitosis. [25] La MMP-9 activa el TGF-β latente, lo que reinduce la expresión de las integrinas αvβ6 en las células epiteliales alveolares, lo que devuelve el macrófago alveolar a un estado de reposo. [6] [21] [25] La activación de TGF-β también es ventajosa porque su producción estimula la síntesis de colágeno en los fibroblastos intersticiales, que es necesaria para restaurar la arquitectura de la pared alveolar. [21]
Ver también
- Lista de tipos de células humanas derivadas de las capas germinales
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enlaces externos
- Imagen de histología: 13906loa - Sistema de aprendizaje de histología de la Universidad de Boston - "Sistema respiratorio: pulmón (humano), macrófagos alveolares"
- Histología en KUMC resp-resp16 "Alvéolos"
- Deslice en ufl.edu