El retraso de la anafase es una consecuencia de un evento durante la división celular en el que las cromátidas hermanas no se separan adecuadamente entre sí debido a la formación inadecuada del huso . [1] El cromosoma o cromátida no migra correctamente durante la anafase y las células hijas perderán información genética. Es una de las muchas causas de aneuploidía . Este evento puede ocurrir tanto durante la meiosis y la mitosis con repercusiones únicas. En cualquier caso, el retraso de la anafase hará que una célula hija reciba un conjunto completo de cromosomas mientras que la otra carece de un conjunto de cromosomas emparejados, creando una forma de monosomía .[2] Si la célula sobrevive depende de qué cromátida hermana se perdió y del estado genómico de fondo de la célula. El paso de un número anormal de cromosomas tendrá consecuencias únicas con respecto al mosaicismo y el desarrollo, así como a la progresión y heterogeneidad de los cánceres. [3]
Mecanismos
Hay dos mecanismos notables que causan Anaphase Lag, cada uno de los cuales se caracteriza por uniones merotélicas de cinetocoros a los microtúbulos responsables de la separación de las cromátidas. [4] Las uniones merotélicas ocurren cuando un solo cinetocoro centrómero se adhiere a los microtúbulos que se originan en ambos polos del huso de la célula en división. Las uniones merotélicas pueden ocurrir de dos maneras: uniones del huso del centrosoma de ambos polos en el mismo cinetocoro de cromátida [5] o la formación de un tercer centrosoma cuyos husos de microtúbulos se unen a un cinetocoro de cromátida. [6] Debido a que la cromátida se tira en dos direcciones opuestas o se aleja del centríolo correcto , no puede migrar a la masa de cromátidas segregadas en ninguno de los polos. Si la migración se retrasa significativamente, la reforma de los núcleos comenzará a ocurrir sin un complemento completo de cromosomas. Esta formación de envoltura nuclear también se observa en la única cromátida hermana rezagada, que forma un micronúcleo . El micronúcleo tiene la capacidad de persistir en la célula hija pero con una replicación anormal y una maquinaria de mantenimiento. Esto permite la acumulación de mutaciones, aumentando el potencial de futuros eventos de segregación errónea. [2] En total, estos eventos causan células aneuploides problemáticas con una mayor inestabilidad genómica. Esto tiene implicaciones importantes en el desarrollo y persistencia de cánceres, así como en enfermedades debilitantes del desarrollo. [7]
Sello distintivo del cáncer
Una de las características distintivas de la formación y persistencia del cáncer es la inestabilidad genómica , que se refiere al aumento de la frecuencia de mutación de secuencia, reordenamiento cromosómico y aneuploidía. [8] La inestabilidad permite que un crecimiento canceroso difiera cada vez más del crecimiento y la división celular normal, con el potencial de obtener nuevos rasgos como la angiogénesis , la evasión del sistema inmunológico y la pérdida de los genes del punto de control del ciclo celular . La aneuploidía es una divergencia drástica del cariotipo normal , por lo que la potencial heterogeneidad dentro de estas células hace que el diagnóstico y el tratamiento sean cada vez más difíciles. [7]
Causas genómicas
En los últimos años se ha puesto de relieve la creciente importancia de la inestabilidad genómica en la progresión del cáncer. [9] Hay muchas formas de causar aneuploidía, sin embargo, las predisposiciones genómicas para estos eventos son menos conocidas. En lo que respecta a las uniones del cinetocoro merotélico asociadas con el retraso de la anafase, se han implicado varios genes. Aurora B es una quinasa activa en la metafase tardía y se ha demostrado que funciona como un punto de control para las uniones adecuadas de los husos de los centriolos a los cinetocoros de las cromátidas . Cuando Aurora B fue inhibida parcialmente por un fármaco de molécula pequeña, Cimini et al. observaron cromátidas retrasadas con una frecuencia creciente. [10] De manera similar, las mutaciones en el gen Stag2 se han asociado con un aumento de la aneuploidía en los cánceres. Stag2 codifica una proteína cohesina responsable de mantener juntas las cromátidas hermanas antes de la anafase. La obtención de imágenes de células con knock-out de Stag2 mostró una mayor frecuencia de cromátidas anafase retrasadas; La subsiguiente corrección genética en líneas celulares de glioblastoma humano redujo la aparición de esta inestabilidad genómica. [11]
Pronóstico y tratamiento
Como consecuencia de esta inestabilidad genómica , las células cancerosas resultantes tienen el potencial de divergir en secuencia y adquirir nuevos rasgos. Esta heterogeneidad intratumoral crea una masa tumoral con diferentes antecedentes genómicos, así como rasgos celulares únicos y susceptibilidad a fármacos. [7] Varios grupos de investigación han demostrado que la heterogeneidad y la inestabilidad genómica están fuertemente correlacionadas con malos resultados en los pacientes y cánceres agresivos. [12] Chang-Min Choi y col. examinó la supervivencia de individuos con adenocaninoma de pulmón. Aquellos individuos con tasas más altas de inestabilidad cromosómica se asociaron con peores curvas de supervivencia a 5 años. [13] Esto se observó de manera similar en un estudio colorrectal realizado por Walther et al. [14] Estos tumores heterogéneos más agresivos también presentan dificultades únicas para los regímenes de tratamiento. [15] Para apoyar esta hipótesis, Duesberg et al. probó la susceptibilidad a fármacos en líneas celulares con y sin aneuploidía. Mientras que las líneas celulares diploides permanecieron sensibles a los fármacos, las líneas aneuploides mostraron marcados aumentos en las tasas de mutación, resistencia a los fármacos y cambios morfológicos no deseados en los fenotipos celulares. [16] A medida que continúa la importancia de la inestabilidad genómica en el pronóstico / tratamiento del cáncer, la identificación de las causas y consecuencias de mecanismos como el retraso de la anafase será fundamental para comprender cómo se desarrolla el cáncer y desarrollar mejores terapias multiobjetivo.
Referencias
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