Globulina anti-timocitos
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La globulina antitimocitos (ATG) es una infusión de anticuerpos derivados del caballo o del conejo contra las células T humanas y sus precursores ( timocitos ), que se utiliza en la prevención y el tratamiento del rechazo agudo en el trasplante de órganos y la terapia de la anemia aplásica .
Usos
Dos agentes de globulina antitimocitos (ATG) autorizados para uso clínico en los Estados Unidos son Thymoglobulin (conejo ATG, rATG, Genzyme) y Atgam (equino ATG, eATG, Pfizer). Thymoglobulin y Atgam están actualmente autorizados para su uso en el tratamiento del rechazo de aloinjertos renales; Atgam también tiene licencia para su uso en el tratamiento de la anemia aplásica. Ambos fármacos se utilizan en aplicaciones off-label, especialmente como agentes de inducción de inmunosupresión antes y / o durante el trasplante de riñón. Una globulina anti-linfocitos T de conejo fabricada por Neovii Pharmaceuticals se comercializa fuera de los Estados Unidos con el nombre de Grafalon.
La administración de ATG reduce sustancialmente la competencia inmunológica en pacientes con sistemas inmunitarios normales, mediante una combinación de acciones, algunas explícitamente comprendidas y otras más hipotéticas. En particular, la rATG produce grandes reducciones (a través de la lisis celular) en el número de linfocitos T circulantes, evitando así (o al menos retrasando) el rechazo celular de los órganos trasplantados. Sin embargo, la opinión médica sigue dividida en cuanto a cuándo el beneficio de esta profunda reducción de las células T supera el aumento concomitante de los riesgos de infección y malignidad.
En los Estados Unidos se administra con frecuencia en el momento del trasplante para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped , [1] aunque muchos centros europeos prefieren reservar su uso para el tratamiento del rechazo agudo resistente a los esteroides , ya que los centros europeos generalmente sirven poblaciones más homogéneas y el rechazo tiende a ser un problema menor. [ cita requerida ]
Complicaciones y alternativas
El uso de ATG puede inducir el síndrome de liberación de citocinas y se ha pensado que aumenta el riesgo de trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD); sin embargo, esta asociación puede no aplicarse cuando se utilizan regímenes de dosis más bajos. Existe alguna evidencia que sugiere que la inducción de inmunosupresión con rATG en el trasplante de órganos puede crear condiciones en el sistema inmunológico del paciente favorables al desarrollo de tolerancia inmunológica, pero la base exacta para tal desarrollo sigue siendo en gran parte especulativa. El agotamiento temporal de la población de células T en el momento del trasplante también conlleva el riesgo de un rechazo agudo tardío, que puede pasarse por alto y causar daños graves al injerto.
Los anticuerpos anti-receptor de IL-2Rα como basiliximab y daclizumab se utilizan cada vez más en lugar de ATG como terapia de inducción, ya que no causan el síndrome de liberación de citocinas y (teóricamente) mejoran el desarrollo de tolerancia.
El síndrome de liberación de citocinas asociado con la administración de ATG con frecuencia causa fiebres de alto grado (más de 39 ° C), escalofríos y posiblemente escalofríos durante la administración, por lo que los esteroides (normalmente metilprednisolona), difenhidramina 25-50 mg y acetaminofén 650 mg suelen ser coadministrados. -administrado. Estas reacciones adversas a menudo se pueden controlar reduciendo la velocidad de perfusión.
Historia
El primer informe de inmunización de un animal de una especie (conejillo de indias) contra las células inmunitarias de otra especie (linfocitos de ratón) fue realizado por Élie Metchnikoff en 1899. Informó que inyectó células recuperadas de los ganglios linfáticos de ratón en conejillos de Indias y esperaba la inmunización para dan lugar a la acumulación de anticuerpos anti-ratón en la sangre de cobaya. Cuando posteriormente recogió suero de estos conejillos de Indias y lo inyectó en ratones normales, observó una marcada disminución en el número de linfocitos circulantes de ratón.
Estado en la enfermedad de injerto contra huésped
El ATG de conejo se ha utilizado en dos ensayos aleatorizados para reducir la enfermedad aguda de injerto contra huésped (aGVH) en receptores que reciben trasplantes de células progenitoras . [2] Si bien las dosis más altas (15 mg / kg) redujeron la aGVH, esto se compensó con un aumento de las infecciones. Sin embargo, un seguimiento a largo plazo mostró que tanto en dosis altas como bajas (7,5 mg / kg) se redujo la GVH crónica (cGVH). [3] Un ensayo similar de globulina anti-linfocitos mostró una tendencia a la reducción de aGVH que no fue estadísticamente significativa, pero una reducción en cGVH. [4] El Grupo Canadiense de Trasplantes de Sangre y Médula Óseaactualmente está llevando a cabo el primer ensayo aleatorizado en cGVH utilizando una dosis aún menor de ATG de conejo (4,5 mg / kg) en un intento por confirmar estas observaciones. El criterio de valoración es la reducción de la proporción de pacientes con cGVH al año, sin inmunosupresores .[5]
Referencias
- ^ Entrada de globulina antitimocítica en el dominio público Diccionario de términos de cáncer del NCI
- ^ Bacigalupo A, Lamparelli T, Bruzzi P, et al. (Noviembre de 2001). "Globulina antitimocítica para la profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped en trasplantes de donantes no emparentados: 2 estudios aleatorizados del Gruppo Italiano Trapianti Midollo Osseo (GITMO)" . Sangre . 98 (10): 2942–7. doi : 10.1182 / sangre.V98.10.2942 . PMID 11698275 .
- ^ Bacigalupo A, Lamparelli T, Barisione G, et al. (Mayo de 2006). "La timoglobulina previene la enfermedad crónica de injerto contra huésped, la disfunción pulmonar crónica y la mortalidad tardía relacionada con el trasplante: seguimiento a largo plazo de un ensayo aleatorizado en pacientes sometidos a trasplante de donante no emparentado" . Biología del trasplante de sangre y médula ósea . 12 (5): 560–5. doi : 10.1016 / j.bbmt.2005.12.034 . PMID 16635791 .
- ^ Finke J, Bethge WA, Schmoor C, et al. (Septiembre de 2009). "Profilaxis estándar de la enfermedad de injerto contra huésped con o sin globulina anti-células T en el trasplante de células hematopoyéticas de donantes no emparentados compatibles: un ensayo de fase 3 aleatorizado, abierto y multicéntrico". The Lancet Oncology . 10 (9): 855–64. doi : 10.1016 / S1470-2045 (09) 70225-6 . PMID 19695955 .
- ^ Timoglobulina para prevenir la enfermedad crónica de injerto contra huésped en pacientes con trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. Archivado el 13 de diciembre de 2010 en Wayback Machine.
- Anticuerpos policlonales
- Inmunosupresores
