Un antibiótico es un tipo de sustancia antimicrobiana activa contra las bacterias . Es el tipo de agente antibacteriano más importante para combatir las infecciones bacterianas y los medicamentos antibióticos se utilizan ampliamente en el tratamiento y la prevención de dichas infecciones. [1] [2] Pueden matar o inhibir el crecimiento de bacterias. Un número limitado de antibióticos también posee actividad antiprotozoaria . [3] [4] Los antibióticos no son eficaces contra virus como elresfriado común o influenza ; [5] Los medicamentos que inhiben los virus se denominan medicamentos antivirales o antivirales en lugar de antibióticos.
Antibiótico | |
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Clase de droga | |
En Wikidata |
A veces, el término antibiótico ( literalmente "oponerse a la vida", de las raíces griegas ἀντι anti , "contra" y βίος bios , "vida") se utiliza ampliamente para referirse a cualquier sustancia utilizada contra los microbios , pero en el uso médico habitual, antibióticos (como la penicilina ) son los producidos naturalmente (por un microorganismo que lucha contra otro), mientras que los antibacterianos no antibióticos (como las sulfonamidas y los antisépticos ) son completamente sintéticos . Sin embargo, ambas clases tienen el mismo objetivo de matar o prevenir el crecimiento de microorganismos y ambas están incluidas en la quimioterapia antimicrobiana . Los "antibacterianos" incluyen medicamentos antisépticos , jabones antibacterianos y desinfectantes químicos , mientras que los antibióticos son una clase importante de antibacterianos que se utilizan más específicamente en medicina [6] y, a veces, en la alimentación del ganado .
Los antibióticos se han utilizado desde la antigüedad. Muchas civilizaciones utilizaron la aplicación tópica de pan mohoso, con muchas referencias a sus efectos beneficiosos que surgen del antiguo Egipto, Nubia, China, Serbia, Grecia y Roma. [ cita requerida ] La primera persona en documentar directamente el uso de mohos para tratar infecciones fue John Parkinson (1567-1650). Los antibióticos revolucionaron la medicina en el siglo XX. Alexander Fleming (1881-1955) descubrió la penicilina moderna en 1928, cuyo uso generalizado demostró ser significativamente beneficioso durante la guerra. Sin embargo, la eficacia y el fácil acceso a los antibióticos también han provocado su uso excesivo [7] y algunas bacterias han desarrollado resistencia a ellos. [1] [8] [9] [10] La Organización Mundial de la Salud ha clasificado la resistencia a los antimicrobianos como una "amenaza grave generalizada [que] ya no es una predicción para el futuro, está sucediendo ahora mismo en todas las regiones del mundo y tiene el potencial de afectar a cualquier persona, de cualquier edad, en cualquier país ". [11]
Usos médicos
Los antibióticos se utilizan para tratar o prevenir infecciones bacterianas [12] y, a veces, infecciones por protozoos . ( El metronidazol es eficaz contra varias enfermedades parasitarias ). Cuando se sospecha que una infección es responsable de una enfermedad pero no se ha identificado el patógeno responsable, se adopta una terapia empírica . [13] Esto implica la administración de un antibiótico de amplio espectro en función de los signos y síntomas presentados y se inicia a la espera de resultados de laboratorio que pueden tardar varios días. [12] [13]
Cuando el microorganismo patógeno responsable ya se conoce o se ha identificado, se puede iniciar la terapia definitiva . Por lo general, esto implicará el uso de un antibiótico de espectro reducido. La elección del antibiótico administrado también se basará en su costo. La identificación es de vital importancia, ya que puede reducir el costo y la toxicidad de la terapia con antibióticos y también reducir la posibilidad de aparición de resistencia a los antimicrobianos. [13] Para evitar la cirugía, se pueden administrar antibióticos para la apendicitis aguda no complicada . [14]
Se pueden administrar antibióticos como medida preventiva y esto generalmente se limita a poblaciones en riesgo, como aquellas con un sistema inmunológico debilitado (particularmente en casos de VIH para prevenir la neumonía ), quienes toman medicamentos inmunosupresores , pacientes con cáncer y quienes se someten a cirugía . [12] Su uso en procedimientos quirúrgicos es para ayudar a prevenir la infección de las incisiones . Tienen un papel importante en la profilaxis con antibióticos dentales, donde su uso puede prevenir la bacteriemia y la consiguiente endocarditis infecciosa . Los antibióticos también se utilizan para prevenir infecciones en casos de neutropenia, especialmente relacionados con el cáncer. [15] [16]
Administración
Existen muchas vías de administración diferentes para el tratamiento con antibióticos. Los antibióticos generalmente se toman por vía oral . En casos más graves, particularmente infecciones sistémicas profundas , los antibióticos se pueden administrar por vía intravenosa o por inyección. [1] [13] Cuando se puede acceder fácilmente al sitio de la infección, se pueden administrar antibióticos por vía tópica en forma de gotas para los ojos en la conjuntiva para la conjuntivitis o gotas para los oídos para las infecciones del oído y los casos agudos de oído de nadador . El uso tópico también es una de las opciones de tratamiento para algunas afecciones de la piel, como el acné y la celulitis . [17] Las ventajas de la aplicación tópica incluyen lograr una concentración alta y sostenida de antibiótico en el sitio de la infección; reduciendo el potencial de absorción sistémica y toxicidad, y se reducen los volúmenes totales de antibiótico requeridos, reduciendo así también el riesgo de abuso de antibióticos. [18] Se ha informado que los antibióticos tópicos aplicados sobre ciertos tipos de heridas quirúrgicas reducen el riesgo de infecciones del sitio quirúrgico. [19] Sin embargo, existen ciertas causas generales de preocupación con la administración tópica de antibióticos. Puede ocurrir cierta absorción sistémica del antibiótico; la cantidad de antibiótico aplicada es difícil de dosificar con precisión y también existe la posibilidad de que se produzcan reacciones de hipersensibilidad local o dermatitis de contacto . [18] Se recomienda administrar antibióticos lo antes posible, especialmente en infecciones potencialmente mortales. Muchos departamentos de emergencia almacenan antibióticos para este propósito. [20]
Predominio
El consumo de antibióticos varía mucho entre países. El informe de la OMS sobre la vigilancia del consumo de antibióticos publicado en 2018 analizó datos de 2015 de 65 países. Medido en dosis diarias definidas por 1.000 habitantes por día. Mongolia tuvo el mayor consumo con una tasa de 64,4. Burundi tuvo el más bajo con 4,4. La amoxicilina y la amoxicilina / ácido clavulánico fueron los más consumidos. [21]
Efectos secundarios
Los antibióticos se examinan para detectar cualquier efecto negativo antes de su aprobación para uso clínico y, por lo general, se consideran seguros y bien tolerados. Sin embargo, algunos antibióticos se han asociado con una amplia gama de efectos secundarios adversos que van desde leves a muy graves, según el tipo de antibiótico utilizado, los microbios a los que se dirige y el paciente individual. [22] [23] Los efectos secundarios pueden reflejar las propiedades farmacológicas o toxicológicas del antibiótico o pueden involucrar hipersensibilidad o reacciones alérgicas . [4] Los efectos adversos van desde fiebre y náuseas hasta reacciones alérgicas importantes, como fotodermatitis y anafilaxia . [24] Los perfiles de seguridad de los medicamentos más nuevos a menudo no están tan bien establecidos como los de aquellos que tienen una larga historia de uso. [22]
Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea , que resulta de la alteración de la composición de especies en la flora intestinal , lo que resulta, por ejemplo, en un crecimiento excesivo de bacterias patógenas, como Clostridium difficile . [25] Tomar probióticos durante el curso del tratamiento con antibióticos puede ayudar a prevenir la diarrea asociada a los antibióticos. [26] Los antibacterianos también pueden afectar la flora vaginal y pueden provocar un crecimiento excesivo de especies de levadura del género Candida en el área vulvovaginal. [27] Pueden producirse efectos secundarios adicionales por la interacción con otros fármacos, como la posibilidad de daño en los tendones por la administración de un antibiótico quinolónico con un corticosteroide sistémico . [28]
Algunos antibióticos también pueden dañar la mitocondria , un orgánulo derivado de bacterias que se encuentra en las células eucariotas, incluidas las humanas. El daño mitocondrial causa estrés oxidativo en las células y se ha sugerido como un mecanismo de los efectos secundarios de las fluoroquinolonas . [29] También se sabe que afectan a los cloroplastos . [30]
Correlación con la obesidad
La exposición a antibióticos en una etapa temprana de la vida se asocia con un aumento de la masa corporal en humanos y modelos de ratón. [31] La vida temprana es un período crítico para el establecimiento de la microbiota intestinal y para el desarrollo metabólico . [32] Los ratones expuestos a un tratamiento con antibióticos subterapéuticos, ya sea con penicilina, vancomicina o clortetraciclina, habían alterado la composición de la microbiota intestinal, así como sus capacidades metabólicas. [33] Un estudio informó que los ratones que recibieron penicilina en dosis bajas (1 μg / g de peso corporal) alrededor del nacimiento y durante el proceso de destete tuvieron una mayor masa corporal y masa grasa, un crecimiento acelerado y una mayor expresión hepática de genes involucrados en la adipogénesis. , en comparación con los ratones de control. [34] Además, la penicilina en combinación con una dieta alta en grasas aumentó los niveles de insulina en ayunas en ratones. [34] Sin embargo, no está claro si los antibióticos causan obesidad en los seres humanos. Los estudios han encontrado una correlación entre la exposición temprana a los antibióticos (<6 meses) y el aumento de la masa corporal (a los 10 y 20 meses). [35] Otro estudio encontró que el tipo de exposición a antibióticos también fue significativo con el mayor riesgo de sobrepeso en aquellos que recibieron macrólidos en comparación con penicilina y cefalosporina . [36] Por lo tanto, existe una correlación entre la exposición a los antibióticos en las primeras etapas de la vida y la obesidad en los seres humanos, pero no está claro si existe o no una relación causal. Aunque existe una correlación entre el uso de antibióticos en la vida temprana y la obesidad, el efecto de los antibióticos sobre la obesidad en humanos debe sopesarse con los efectos beneficiosos del tratamiento clínicamente indicado con antibióticos en la infancia. [32]
Interacciones
Pastillas anticonceptivas
Hay pocos estudios bien controlados sobre si el uso de antibióticos aumenta el riesgo de falla de los anticonceptivos orales . [37] La mayoría de los estudios indican que los antibióticos no interfieren con las píldoras anticonceptivas , [38] como los estudios clínicos que sugieren que la tasa de fracaso de las píldoras anticonceptivas causada por antibióticos es muy baja (alrededor del 1%). [39] Las situaciones que pueden aumentar el riesgo de falla de los anticonceptivos orales incluyen incumplimiento (no tomar la píldora), vómitos o diarrea. Trastornos gastrointestinales o variabilidad entre pacientes en la absorción de anticonceptivos orales que afectan los niveles séricos de etinilestradiol en sangre. [37] Las mujeres con irregularidades menstruales pueden tener un mayor riesgo de falla y se les debe recomendar que utilicen un método anticonceptivo de respaldo durante el tratamiento con antibióticos y durante una semana después de su finalización. Si se sospecha que existen factores de riesgo específicos de la paciente para reducir la eficacia de los anticonceptivos orales, se recomienda un método anticonceptivo de respaldo. [37]
En los casos en los que se ha sugerido que los antibióticos afectan la eficacia de las píldoras anticonceptivas, como el antibiótico de amplio espectro rifampicina , estos casos pueden deberse a un aumento en las actividades de las enzimas hepáticas hepáticas que provocan una mayor degradación de los ingredientes activos de la píldora. . [38] También se han sugerido efectos sobre la flora intestinal , que podrían resultar en una reducción de la absorción de estrógenos en el colon, pero tales sugerencias no han sido concluyentes y controvertidas. [40] [41] Los médicos han recomendado que se apliquen medidas anticonceptivas adicionales durante las terapias que usan antibióticos que se sospecha interactúan con los anticonceptivos orales . [38] Se requieren más estudios sobre las posibles interacciones entre los antibióticos y las píldoras anticonceptivas (anticonceptivos orales), así como una evaluación cuidadosa de los factores de riesgo específicos del paciente para el posible fracaso de la píldora anticonceptiva antes de descartar la necesidad de un anticonceptivo de respaldo. [37]
Alcohol
Pueden ocurrir interacciones entre el alcohol y ciertos antibióticos y pueden causar efectos secundarios y disminución de la efectividad de la terapia con antibióticos. [42] [43] Si bien es poco probable que el consumo moderado de alcohol interfiera con muchos antibióticos comunes, existen tipos específicos de antibióticos, con los cuales el consumo de alcohol puede causar efectos secundarios graves. [44] Por lo tanto, los riesgos potenciales de efectos secundarios y la efectividad dependen del tipo de antibiótico administrado. [45]
Los antibióticos como metronidazol , tinidazol , cefamandol , latamoxef , cefoperazona , cefmenoxima y furazolidona , provocan una reacción química similar al disulfiram con el alcohol al inhibir su degradación por la acetaldehído deshidrogenasa , que puede provocar vómitos, náuseas y dificultad para respirar. [44] Además, la eficacia de la doxiciclina y el succinato de eritromicina puede verse reducida por el consumo de alcohol. [46] Otros efectos del alcohol sobre la actividad antibiótica incluyen la actividad alterada de las enzimas hepáticas que descomponen el compuesto antibiótico. [47]
Farmacodinámica
El resultado exitoso de la terapia antimicrobiana con compuestos antibacterianos depende de varios factores. Estos incluyen los mecanismos de defensa del huésped , la ubicación de la infección y las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del antibacteriano. [48] La actividad bactericida de los antibacterianos puede depender de la fase de crecimiento bacteriano y, a menudo, requiere una actividad metabólica continua y la división de las células bacterianas. [49] Estos hallazgos se basan en estudios de laboratorio y en entornos clínicos también se ha demostrado que eliminan la infección bacteriana. [48] [50] Dado que la actividad de los antibacterianos depende frecuentemente de su concentración, [51] la caracterización in vitro de la actividad antibacteriana incluye comúnmente la determinación de la concentración inhibitoria mínima y la concentración bactericida mínima de un antibacteriano. [48] [52] Para predecir el resultado clínico, la actividad antimicrobiana de un antibacteriano generalmente se combina con su perfil farmacocinético y se utilizan varios parámetros farmacológicos como marcadores de la eficacia del fármaco. [53]
Terapia de combinación
En enfermedades infecciosas importantes, incluida la tuberculosis, se ha utilizado la terapia combinada (es decir, la aplicación simultánea de dos o más antibióticos) para retrasar o prevenir la aparición de resistencias. En las infecciones bacterianas agudas, los antibióticos como parte de la terapia combinada se prescriben por sus efectos sinérgicos para mejorar el resultado del tratamiento, ya que el efecto combinado de ambos antibióticos es mejor que su efecto individual. [54] [55] Las infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina se pueden tratar con una terapia combinada de ácido fusídico y rifampicina. [54] Los antibióticos usados en combinación también pueden ser antagonistas y los efectos combinados de los dos antibióticos pueden ser menores que si uno de los antibióticos se administrara como monoterapia . [54] Por ejemplo, el cloranfenicol y las tetraciclinas son antagonistas de las penicilinas . Sin embargo, esto puede variar según la especie de bacteria. [56] En general, las combinaciones de un antibiótico bacteriostático y un antibiótico bactericida son antagónicas. [54] [55]
Además de combinar un antibiótico con otro, a veces se coadministran antibióticos con agentes modificadores de la resistencia. Por ejemplo, se pueden usar antibióticos de β-lactama en combinación con inhibidores de β-lactamasa , tales como ácido clavulánico o sulbactam , cuando un paciente está infectado con una cepa de bacterias productoras de β-lactamasa . [57]
Clases
Los antibióticos se clasifican comúnmente según su mecanismo de acción , estructura química o espectro de actividad. La mayoría de las funciones bacterianas o procesos de crecimiento se dirigen. [58] Aquellos que se dirigen a la pared celular bacteriana ( penicilinas y cefalosporinas ) o la membrana celular ( polimixinas ), o interfieren con enzimas bacterianas esenciales ( rifamicinas , lipiarmicinas , quinolonas y sulfonamidas ) tienen actividades bactericidas . Los inhibidores de la síntesis de proteínas ( macrólidos , lincosamidas y tetraciclinas ) suelen ser bacteriostáticos (con la excepción de los aminoglucósidos bactericidas ). [59] La categorización adicional se basa en la especificidad de su objetivo. Los antibióticos de "espectro estrecho" se dirigen a tipos específicos de bacterias, como gramnegativas o grampositivas , mientras que los antibióticos de amplio espectro afectan a una amplia gama de bacterias. Después de una pausa de 40 años en el descubrimiento de clases de compuestos antibacterianos, se introdujeron cuatro nuevas clases de antibióticos para uso clínico a fines de la década de 2000 y principios de la de 2010: lipopéptidos cíclicos (como daptomicina ), glicilciclinas (como tigeciclina ), oxazolidinonas (como linezolid ) y lipiarmicinas (como fidaxomicina ). [60] [61]
Producción
Con los avances en la química médica , la mayoría de los antibacterianos modernos son modificaciones semisintéticas de varios compuestos naturales. [62] Estos incluyen, por ejemplo, los antibióticos beta-lactámicos , que incluyen las penicilinas (producidas por hongos del género Penicillium ), las cefalosporinas y los carbapenémicos . Los compuestos que todavía están aislados de los organismos vivos son los aminoglucósidos , mientras que otros antibacterianos, por ejemplo, las sulfonamidas , las quinolonas y las oxazolidinonas, se producen únicamente por síntesis química . [62] Muchos compuestos antibacterianos son moléculas relativamente pequeñas con un peso molecular de menos de 1000 daltons . [63]
Desde los primeros esfuerzos pioneros de Howard Florey y Chain en 1939, la importancia de los antibióticos, incluidos los antibacterianos, para la medicina ha llevado a una intensa investigación sobre la producción de antibacterianos a gran escala. Tras el cribado de antibacterianos contra una amplia gama de bacterias , la producción de los compuestos activos se lleva a cabo mediante fermentación , normalmente en condiciones fuertemente aeróbicas . [ cita requerida ]
Resistencia
La aparición de resistencia de las bacterias a los antibióticos es un fenómeno común. La aparición de resistencia a menudo refleja los procesos evolutivos que tienen lugar durante la terapia con antibióticos. El tratamiento con antibióticos puede seleccionar cepas bacterianas con capacidad mejorada fisiológica o genéticamente para sobrevivir a altas dosis de antibióticos. Bajo ciertas condiciones, puede resultar en el crecimiento preferencial de bacterias resistentes, mientras que el fármaco inhibe el crecimiento de bacterias susceptibles. [64] Por ejemplo, la selección antibacteriana de cepas que habían adquirido previamente genes de resistencia a los antibacterianos se demostró en 1943 mediante el experimento de Luria-Delbrück . [65] Los antibióticos como la penicilina y la eritromicina, que solían tener una alta eficacia contra muchas especies y cepas bacterianas, se han vuelto menos efectivos debido al aumento de la resistencia de muchas cepas bacterianas. [66]
La resistencia puede tomar la forma de biodegradación de productos farmacéuticos, como las bacterias del suelo que degradan la sulfametazina introducidas en la sulfametazina a través de heces de cerdo medicadas. [67] La supervivencia de las bacterias a menudo resulta de una resistencia hereditaria, [68] pero el crecimiento de la resistencia a los antibacterianos también ocurre a través de la transferencia horizontal de genes . Es más probable que la transferencia horizontal ocurra en lugares de uso frecuente de antibióticos. [69]
La resistencia a los antibacterianos puede imponer un coste biológico, reduciendo así la aptitud de las cepas resistentes, lo que puede limitar la propagación de bacterias resistentes a los antibacterianos, por ejemplo, en ausencia de compuestos antibacterianos. Sin embargo, mutaciones adicionales pueden compensar este costo de aptitud y pueden ayudar a la supervivencia de estas bacterias. [70]
Los datos paleontológicos muestran que tanto los antibióticos como la resistencia a los antibióticos son compuestos y mecanismos antiguos. [71] Las dianas antibióticas útiles son aquellas para las que las mutaciones impactan negativamente en la reproducción o viabilidad bacteriana. [72]
Existen varios mecanismos moleculares de resistencia a los antibacterianos. La resistencia intrínseca a los antibacterianos puede ser parte de la composición genética de las cepas bacterianas. [73] [74] Por ejemplo, un objetivo antibiótico puede estar ausente en el genoma bacteriano . La resistencia adquirida es el resultado de una mutación en el cromosoma bacteriano o de la adquisición de ADN extracromosómico. [73] Las bacterias productoras de antibacterianos han desarrollado mecanismos de resistencia que han demostrado ser similares a las cepas resistentes a los antibacterianos y que pueden haber sido transferidas a ellas. [75] [76] La propagación de la resistencia antibacteriana a menudo ocurre a través de la transmisión vertical de mutaciones durante el crecimiento y por recombinación genética del ADN por intercambio genético horizontal . [68] Por ejemplo, los genes de resistencia a los antibacterianos se pueden intercambiar entre diferentes cepas o especies bacterianas a través de plásmidos que portan estos genes de resistencia. [68] [77] Los plásmidos que portan varios genes de resistencia diferentes pueden conferir resistencia a múltiples antibacterianos. [77] La resistencia cruzada a varios antibacterianos también puede ocurrir cuando un mecanismo de resistencia codificado por un solo gen transmite resistencia a más de un compuesto antibacteriano. [77]
Las cepas y especies resistentes a los antibacterianos, a veces denominadas "superbacterias", ahora contribuyen a la aparición de enfermedades que durante un tiempo estuvieron bien controladas. Por ejemplo, las cepas bacterianas emergentes que causan tuberculosis y que son resistentes a tratamientos antibacterianos previamente efectivos plantean muchos desafíos terapéuticos. Cada año, se estima que ocurren casi medio millón de nuevos casos de tuberculosis multirresistente (MDR-TB) en todo el mundo. [78] Por ejemplo, NDM-1 es una enzima recientemente identificada que transmite resistencia bacteriana a una amplia gama de antibacterianos betalactámicos . [79] La Agencia de Protección de la Salud del Reino Unido ha declarado que "la mayoría de los aislados con enzima NDM-1 son resistentes a todos los antibióticos intravenosos estándar para el tratamiento de infecciones graves". [80] El 26 de mayo de 2016, se identificó una " superbacteria " de E. coli en los Estados Unidos resistente a la colistina , el antibiótico de "última línea de defensa" . [81] [82]
Mal uso
Según The ICU Book "La primera regla de los antibióticos es tratar de no usarlos, y la segunda regla es tratar de no usar demasiados". [83] El tratamiento con antibióticos inadecuado y el uso excesivo de antibióticos han contribuido a la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos. La autoprescripción de antibióticos es un ejemplo de mal uso. [84] Con frecuencia, se recetan muchos antibióticos para tratar síntomas o enfermedades que no responden a los antibióticos o que es probable que se resuelvan sin tratamiento. Además, se recetan antibióticos incorrectos o subóptimos para ciertas infecciones bacterianas. [22] [84] El uso excesivo de antibióticos, como la penicilina y la eritromicina, se ha asociado con una resistencia emergente a los antibióticos desde la década de 1950. [66] [85] El uso generalizado de antibióticos en los hospitales también se ha asociado con aumentos en las cepas y especies bacterianas que ya no responden al tratamiento con los antibióticos más comunes. [85]
Las formas comunes de uso indebido de antibióticos incluyen el uso excesivo de antibióticos profilácticos en viajeros y el hecho de que los profesionales médicos no prescriban la dosis correcta de antibióticos en función del peso del paciente y el historial de uso anterior. Otras formas de uso indebido incluyen no tomar todo el ciclo prescrito del antibiótico, dosis y administración incorrectas o no descansar para una recuperación suficiente. El tratamiento antibiótico inadecuado, por ejemplo, es su prescripción para tratar infecciones virales como el resfriado común . Un estudio sobre infecciones del tracto respiratorio encontró que "era más probable que los médicos prescribieran antibióticos a los pacientes que parecían esperarlos". [86] Las intervenciones multifactoriales dirigidas tanto a médicos como a pacientes pueden reducir la prescripción inadecuada de antibióticos. [87] [88] La falta de pruebas diagnósticas rápidas en el lugar de atención, en particular en entornos con recursos limitados, se considera uno de los factores que impulsan el uso indebido de antibióticos. [89]
Varias organizaciones preocupadas por la resistencia a los antimicrobianos están presionando para eliminar el uso innecesario de antibióticos. [84] Los problemas del uso indebido y excesivo de antibióticos se han abordado mediante la formación del Grupo de trabajo interinstitucional de Estados Unidos sobre la resistencia a los antimicrobianos. Este grupo de trabajo tiene como objetivo abordar activamente la resistencia antimicrobiana, y está coordinado por los EE.UU. Centros para el Control y Prevención de Enfermedades , la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), y el Instituto Nacional de la Salud , así como otras agencias de Estados Unidos. [90] Un grupo de campaña de una organización no gubernamental es Keep Antibiotics Working . [91] En Francia, una campaña gubernamental de "Los antibióticos no son automáticos" comenzó en 2002 y condujo a una marcada reducción de las prescripciones de antibióticos innecesarios, especialmente en niños. [92]
La aparición de la resistencia a los antibióticos ha provocado restricciones sobre su uso en el Reino Unido en 1970 (informe Swann de 1969), y la Unión Europea ha prohibido el uso de antibióticos como agentes de promoción del crecimiento desde 2003. [93] Además, varias organizaciones (incluida la La Organización Mundial de la Salud, la Academia Nacional de Ciencias y la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. ) Han abogado por restringir la cantidad de uso de antibióticos en la producción de alimentos para animales. [94] Sin embargo, habitualmente se producen retrasos en las medidas reglamentarias y legislativas para limitar el uso de antibióticos, atribuible en parte a la resistencia contra dicha reglamentación por parte de las industrias que utilizan o venden antibióticos, y al tiempo necesario para que la investigación pruebe los vínculos causales entre su uso y resistencia a ellos. Se propusieron dos proyectos de ley federales (S.742 [95] y HR 2562 [96] ) destinados a eliminar el uso no terapéutico de antibióticos en los animales destinados a la alimentación de los EE. UU., Pero no han sido aprobados. [95] [96] Estos proyectos de ley fueron respaldados por organizaciones médicas y de salud pública, incluida la Asociación Estadounidense de Enfermeras Holísticas, la Asociación Médica Estadounidense y la Asociación Estadounidense de Salud Pública . [97] [98]
A pesar de los compromisos de las empresas alimentarias y los restaurantes de reducir o eliminar la carne procedente de animales tratados con antibióticos, la compra de antibióticos para su uso en animales de granja ha aumentado cada año. [99]
Ha habido un uso extensivo de antibióticos en la cría de animales. En los Estados Unidos, la cuestión de la aparición de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos debido al uso de antibióticos en el ganado fue planteada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en 1977. En marzo de 2012, el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito Sur de Nueva York, dictaminando una acción presentada por el Consejo de Defensa de los Recursos Naturales y otros, ordenó a la FDA que revocara las aprobaciones para el uso de antibióticos en el ganado, lo que violaba las regulaciones de la FDA. [100]
Los estudios han demostrado que los conceptos erróneos comunes sobre la efectividad y la necesidad de los antibióticos para tratar enfermedades leves comunes contribuyen a su uso excesivo. [101] [102]
Historia
Antes de principios del siglo XX, los tratamientos para las infecciones se basaban principalmente en el folclore medicinal . Las mezclas con propiedades antimicrobianas que se utilizaron en el tratamiento de infecciones se describieron hace más de 2.000 años. [103] Muchas culturas antiguas, incluidos los antiguos egipcios y los antiguos griegos , utilizaron mohos y materiales vegetales especialmente seleccionados para tratar las infecciones . [104] [105] Se encontró que las momias nubias estudiadas en la década de 1990 contenían niveles significativos de tetraciclina . Se conjeturaba que la cerveza elaborada en ese momento había sido la fuente. [106]
El uso de antibióticos en la medicina moderna comenzó con el descubrimiento de antibióticos sintéticos derivados de tintes. [58] [107] [108] [109] [110]
Antibióticos sintéticos derivados de tintes
La quimioterapia con antibióticos sintéticos como ciencia y el desarrollo de antibacterianos comenzaron en Alemania con Paul Ehrlich a fines de la década de 1880. [58] Ehrlich señaló que ciertos tintes colorearían células humanas, animales o bacterianas, mientras que otros no. Luego propuso la idea de que sería posible crear sustancias químicas que actuaran como un fármaco selectivo que se uniera y matara a las bacterias sin dañar al huésped humano. Después de examinar cientos de tintes contra varios organismos, en 1907, descubrió una droga de utilidad medicinal, el primer compuesto organoarsénico antibacteriano sintético salvarsan , [58] [107] [108] ahora llamado arsfenamina.
Esto anunció la era del tratamiento antibacteriano que se inició con el descubrimiento de una serie de antibióticos sintéticos derivados del arsénico por Alfred Bertheim y Ehrlich en 1907. [109] [110] Ehrlich y Bertheim habían experimentado con varios productos químicos derivados de tintes para tratar tripanosomiasis en ratones e infección por espiroquetas en conejos. Si bien sus primeros compuestos eran demasiado tóxicos, Ehrlich y Sahachiro Hata , un bacteriólogo japonés que trabaja con Erlich en la búsqueda de un fármaco para tratar la sífilis , lograron el éxito con el compuesto número 606 en su serie de experimentos. En 1910, Ehrlich y Hata anunciaron su descubrimiento, al que llamaron fármaco "606", en el Congreso de Medicina Interna de Wiesbaden . [111] La empresa Hoechst comenzó a comercializar el compuesto a finales de 1910 con el nombre de Salvarsan, ahora conocido como arsfenamina . [111] El fármaco se utilizó para tratar la sífilis en la primera mitad del siglo XX. En 1908, Ehrlich recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus contribuciones a la inmunología . [112] Hata fue nominado para el Premio Nobel de Química en 1911 y para el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1912 y 1913. [113]
La primera sulfonamida y el primer fármaco antibacteriano sistémicamente activo, Prontosil , fue desarrollado por un equipo de investigación dirigido por Gerhard Domagk en 1932 o 1933 en los Laboratorios Bayer del conglomerado IG Farben en Alemania, [110] [114] [108] para los cuales Domagk recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1939. [115] La sulfanilamida, el fármaco activo de Prontosil, no era patentable porque ya se había utilizado en la industria de los tintes durante algunos años. [114] Prontosil tuvo un efecto relativamente amplio contra cocos grampositivos , pero no contra enterobacterias . La investigación fue estimulada rápidamente por su éxito. El descubrimiento y desarrollo de este fármaco de sulfonamida abrió la era de los antibacterianos. [116] [117]
Penicilina y otros antibióticos naturales.
Las observaciones sobre el crecimiento de algunos microorganismos que inhiben el crecimiento de otros microorganismos se han informado desde finales del siglo XIX. Estas observaciones de antibiosis entre microorganismos llevaron al descubrimiento de antibacterianos naturales. Louis Pasteur observó que "si pudiéramos intervenir en el antagonismo observado entre algunas bacterias, ofrecería quizás las mayores esperanzas para la terapéutica". [118]
En 1874, el médico Sir William Roberts observó que los cultivos del moho Penicillium glaucum que se utiliza en la elaboración de algunos tipos de queso azul no presentaban contaminación bacteriana. [119] En 1876, el físico John Tyndall también contribuyó a este campo. [120]
En 1895 Vincenzo Tiberio , médico italiano, publicó un artículo sobre el poder antibacteriano de algunos extractos de moho. [121]
En 1897, el estudiante de doctorado Ernest Duchesne presentó una tesis, " Contribución al estudio de la concurrencia vitale chez les micro-organismes: antagonisme entre les moisissures et les microbes " (Contribución al estudio de la competencia vital en microorganismos: antagonismo entre mohos y microbios), [122] el primer trabajo académico conocido en considerar las capacidades terapéuticas de los mohos resultantes de su actividad antimicrobiana. En su tesis, Duchesne propuso que las bacterias y los mohos se involucran en una batalla perpetua por la supervivencia. Duchesne observó que la E. coli fue eliminada por Penicillium glaucum cuando ambas se cultivaron en el mismo cultivo. También observó que cuando inoculaba animales de laboratorio con dosis letales de bacilos tifoideos junto con Penicillium glaucum , los animales no contraían la fiebre tifoidea. Desafortunadamente, el servicio militar de Duchesne después de obtener su título le impidió hacer más investigaciones. [123] Duchesne murió de tuberculosis , una enfermedad que ahora se trata con antibióticos. [123]
En 1928, Sir Alexander Fleming postuló la existencia de penicilina , una molécula producida por ciertos mohos que mata o detiene el crecimiento de ciertos tipos de bacterias. Fleming estaba trabajando en un cultivo de bacterias que causan enfermedades cuando notó las esporas de un moho verde, Penicillium chrysogenum , en una de sus placas de cultivo . Observó que la presencia del moho mataba o impedía el crecimiento de las bacterias. [124] Fleming postuló que el moho debe secretar una sustancia antibacteriana, a la que llamó penicilina en 1928. Fleming creía que sus propiedades antibacterianas podrían aprovecharse para la quimioterapia. Inicialmente caracterizó algunas de sus propiedades biológicas e intentó usar una preparación cruda para tratar algunas infecciones, pero no pudo continuar su desarrollo sin la ayuda de químicos capacitados. [125] [126]
Ernst Chain , Howard Florey y Edward Abraham lograron purificar la primera penicilina, la penicilina G , en 1942, pero no estuvo ampliamente disponible fuera de las fuerzas armadas aliadas antes de 1945. Más tarde, Norman Heatley desarrolló la técnica de extracción posterior para purificar eficazmente la penicilina a granel. . La estructura química de la penicilina fue propuesta por primera vez por Abraham en 1942 [127] y luego confirmada por Dorothy Crowfoot Hodgkin en 1945. La penicilina purificada mostró una potente actividad antibacteriana contra una amplia gama de bacterias y tuvo baja toxicidad en humanos. Además, su actividad no fue inhibida por componentes biológicos como el pus, a diferencia de las sulfonamidas sintéticas . (ver más abajo) El desarrollo de la penicilina condujo a un renovado interés en la búsqueda de compuestos antibióticos con eficacia y seguridad similares. [128] Por su exitoso desarrollo de la penicilina, que Fleming había descubierto accidentalmente pero que él mismo no pudo desarrollar, como fármaco terapéutico, Chain y Florey compartieron el Premio Nobel de Medicina de 1945 con Fleming. [129]
Florey le dio crédito a Rene Dubos por ser pionero en el enfoque de la búsqueda deliberada y sistemática de compuestos antibacterianos, que había llevado al descubrimiento de la gramicidina y había revivido la investigación de Florey sobre la penicilina. [130] En 1939, coincidiendo con el comienzo de la Segunda Guerra Mundial , Dubos había informado del descubrimiento del primer antibiótico de origen natural, tirotricina , un compuesto de 20% de gramicidina y 80% de tirocidina , de Bacillus brevis . Fue uno de los primeros antibióticos fabricados comercialmente y fue muy eficaz en el tratamiento de heridas y úlceras durante la Segunda Guerra Mundial. [130] La gramicidina, sin embargo, no pudo usarse sistémicamente debido a su toxicidad. La tirocidina también resultó demasiado tóxica para uso sistémico. Los resultados de la investigación obtenidos durante ese período no se compartieron entre el Eje y las potencias aliadas durante la Segunda Guerra Mundial y el acceso fue limitado durante la Guerra Fría . [131]
Finales del siglo XX
Durante mediados del siglo XX, el número de nuevas sustancias antibióticas introducidas para uso médico aumentó significativamente. De 1935 a 1968, se lanzaron 12 nuevas clases. Sin embargo, después de esto, el número de nuevas clases se redujo notablemente, con solo dos nuevas clases introducidas entre 1969 y 2003. [132]
Etimología de las palabras 'antibiótico' y 'antibacteriano'
El término "antibiosis", que significa "contra la vida", fue introducido por el bacteriólogo francés Jean Paul Vuillemin como un nombre descriptivo del fenómeno exhibido por estos primeros fármacos antibacterianos. [58] [133] [134] La antibiosis se describió por primera vez en 1877 en bacterias cuando Louis Pasteur y Robert Koch observaron que un bacilo en el aire podía inhibir el crecimiento de Bacillus anthracis . [133] [135] Estos medicamentos fueron posteriormente renombrados como antibióticos por Selman Waksman , un microbiólogo estadounidense, en 1942. [58] [133] [136]
El término antibiótico fue utilizado por primera vez en 1942 por Selman Waksman y sus colaboradores en artículos de revistas para describir cualquier sustancia producida por un microorganismo que sea antagonista del crecimiento de otros microorganismos en alta dilución. [133] [136] Esta definición excluyó las sustancias que matan bacterias pero que no son producidas por microorganismos (como jugos gástricos y peróxido de hidrógeno ). También excluyó los compuestos antibacterianos sintéticos como las sulfonamidas . En el uso actual, el término "antibiótico" se aplica a cualquier medicamento que mata las bacterias o inhibe su crecimiento, independientemente de si ese medicamento es producido por un microorganismo o no. [137] [138]
El término "antibiótico" deriva de anti + βιωτικός ( biōtikos ), "apto para la vida, vivo", [139] que proviene de βίωσις ( biōsis ), "forma de vida", [140] y el de βίος ( bios ), "la vida". [47] [141] El término "antibacteriano" deriva del griego ἀντί ( anti ), "contra" [142] + βακτήριον ( baktērion ), diminutivo de βακτηρία ( baktēria ), "bastón, caña", [143] porque el primer las bacterias por descubrir eran varillas.
Canalización de antibióticos
Tanto la OMS como la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas informan que la débil tubería de antibióticos no coincide con la creciente capacidad de las bacterias para desarrollar resistencia. [144] [145] El informe de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América señaló que el número de nuevos antibióticos aprobados para su comercialización por año había disminuido e identificó siete antibióticos contra los bacilos gramnegativos actualmente en ensayos clínicos de fase 2 o fase 3 . Sin embargo, estos fármacos no abordaron todo el espectro de resistencia de los bacilos gramnegativos. [146] [147] Según la OMS, cincuenta y una nuevas entidades terapéuticas, los antibióticos (incluidas las combinaciones), se encuentran en ensayos clínicos de fase 1-3 en mayo de 2017. [144] Los antibióticos dirigidos a patógenos grampositivos resistentes a múltiples fármacos siguen siendo un alto prioridad. [148] [144]
Algunos antibióticos han recibido autorización de comercialización en los últimos siete años. La cefalosporina ceftarolina y los lipoglucopéptidos oritavancina y telavancina para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y de la estructura de la piel y neumonía bacteriana adquirida en la comunidad. [149] El lipoglicopéptido dalbavancina y la oxazolidinona tedizolid también se aprobaron para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y de la estructura de la piel. El primero de una nueva clase de antibióticos macrocíclicos de espectro reducido , la fidaxomicina, ha sido aprobado para el tratamiento de la colitis por C. difficile . [149] Las nuevas combinaciones de inhibidores de cefalosporina-lactamasa también aprobadas incluyen ceftazidima-avibactam y ceftolozano-avibactam para la infección complicada del tracto urinario y la infección intraabdominal. [149]
- Ceftolozano / tazobactam (CXA-201; CXA-101 / tazobactam): combinación de cefalosporina antipseudomonal / inhibidor de β-lactamasa (inhibidor de la síntesis de la pared celular). Aprobado por la FDA el 19 de diciembre de 2014.
- Ceftazidima / avibactam (ceftazidima / NXL104): combinación de cefalosporina antipseudomonas / inhibidor de β-lactamasa (inhibidor de la síntesis de la pared celular). [150] Aprobado por la FDA el 25 de febrero de 2015.
- Ceftarolina / avibactam (CPT-avibactam; ceftarolina / NXL104): combinación anti- MRSA cefalosporina / inhibidor de β-lactamasa (inhibidor de la síntesis de la pared celular).
- Cefiderocol : cefalosporina sideróforo. [150] Aprobado por la FDA el 14 de noviembre de 2019.
- Imipenem / relebactam: combinación de carbapenem / inhibidor de la β-lactamasa (inhibidor de la síntesis de la pared celular). [150] Aprobado por la FDA el 16 de julio de 2019.
- Meropenem / vaborbactam : combinación de carbapenem / inhibidor de la β-lactamasa (inhibidor de la síntesis de la pared celular). [150] Aprobado por la FDA el 29 de agosto de 2017.
- Delafloxacino : quinolona (inhibidor de la síntesis de ADN). [150] Aprobado por la FDA el 19 de junio de 2017.
- Plazomicina (ACHN-490): derivado de aminoglucósido semisintético ( inhibidor de la síntesis de proteínas ). [150] Aprobado por la FDA el 25 de junio de 2018.
- Eravaciclina (TP-434): derivado sintético de tetraciclina (inhibidor de la síntesis de proteínas que se dirige a los ribosomas bacterianos). [150] Aprobado por la FDA el 27 de agosto de 2018.
- Omadaciclina : derivado de tetraciclina semisintético (inhibidor de la síntesis de proteínas que se dirige a los ribosomas bacterianos). [150] Aprobado por la FDA el 2 de octubre de 2018.
- Lefamulina : antibiótico pleuromutilina. [150] Aprobado por la FDA el 19 de agosto de 2019.
- Brilacidina (PMX-30063): mimético de la proteína de defensa de péptidos (alteración de la membrana celular). En la fase 2.
Las posibles mejoras incluyen la aclaración de las regulaciones de ensayos clínicos por parte de la FDA. Además, los incentivos económicos adecuados podrían persuadir a las empresas farmacéuticas a invertir en este esfuerzo. [147] En los EE. UU., Se introdujo la Ley de Desarrollo de Antibióticos para el Tratamiento Avanzado del Paciente (ADAPT) con el objetivo de acelerar el desarrollo de antibióticos para combatir la creciente amenaza de las "superbacterias". En virtud de esta ley, la FDA puede aprobar antibióticos y antifúngicos para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales basándose en ensayos clínicos más pequeños. El CDC monitoreará el uso de antibióticos y la resistencia emergente, y publicará los datos. El proceso de etiquetado de antibióticos de la FDA, "Criterios de interpretación de las pruebas de susceptibilidad para organismos microbianos" o "puntos de corte", proporcionará datos precisos a los profesionales sanitarios. [151] Según Allan Coukell, director senior de programas de salud en The Pew Charitable Trusts, "Al permitir que los desarrolladores de medicamentos se basen en conjuntos de datos más pequeños y aclarar la autoridad de la FDA para tolerar un mayor nivel de incertidumbre para estos medicamentos al realizar un riesgo / beneficio cálculo, ADAPT haría más factibles los ensayos clínicos ". [152]
Reabastecimiento de la línea de antibióticos y desarrollo de otras terapias nuevas
Debido a que las cepas bacterianas resistentes a los antibióticos continúan emergiendo y diseminándose, existe una necesidad constante de desarrollar nuevos tratamientos antibacterianos. Las estrategias actuales incluyen enfoques tradicionales basados en la química, como el descubrimiento de fármacos basados en productos naturales , [153] [154] enfoques más nuevos basados en la química, como el diseño de fármacos , [155] [156] enfoques tradicionales basados en la biología, como la terapia con inmunoglobulinas , [ 157] [158] y enfoques experimentales basados en biología como la terapia con fagos , [159] [160] trasplantes de microbiota fecal , [157] [161] tratamientos basados en ARN antisentido , [157] [158] y basados en CRISPR-Cas9 tratos. [157] [158] [162]
Descubrimiento de antibióticos a base de productos naturales
La mayoría de los antibióticos que se utilizan actualmente son productos naturales o derivados de productos naturales, [154] [163] y bacterianos , [164] [165] fúngicos , [153] [166] vegetales [167] [168] [169] [170 ] y extractos de animales [153] [171] están siendo evaluados en la búsqueda de nuevos antibióticos. Los organismos pueden seleccionarse para realizar pruebas basándose en fundamentos ecológicos , etnomédicos , genómicos o históricos . [154] Las plantas medicinales , por ejemplo, se seleccionan sobre la base de que son utilizadas por los curanderos tradicionales para prevenir o curar infecciones y, por lo tanto, pueden contener compuestos antibacterianos. [172] [173] Además, las bacterias del suelo se examinan sobre la base de que, históricamente, han sido una fuente muy rica de antibióticos (con 70 a 80% de los antibióticos en uso actual derivados de los actinomicetos ). [154] [174]
Además de seleccionar productos naturales para detectar actividad antibacteriana directa, a veces se analizan para determinar su capacidad para suprimir la resistencia a los antibióticos y la tolerancia a los antibióticos . [173] [175] Por ejemplo, algunos metabolitos secundarios inhiben las bombas de salida del fármaco , aumentando así la concentración de antibiótico capaz de alcanzar su objetivo celular y disminuyendo la resistencia bacteriana al antibiótico. [173] [176] Los productos naturales conocidos por inhibir las bombas de eflujo bacteriano incluyen el alcaloide lisergol , [177] los carotenoides capsantina y capsorrubina , [178] y los flavonoides rotenona y crisina . [178] Se ha demostrado que otros productos naturales, esta vez metabolitos primarios en lugar de metabolitos secundarios, erradican la tolerancia a los antibióticos. Por ejemplo, la glucosa , el manitol y la fructosa reducen la tolerancia a los antibióticos en Escherichia coli y Staphylococcus aureus , haciéndolos más susceptibles a la muerte por los antibióticos aminoglucósidos . [175]
Los productos naturales también pueden evaluarse para determinar la capacidad de suprimir los factores de virulencia bacteriana . Los factores de virulencia son moléculas, estructuras celulares y sistemas de regulación que permiten a las bacterias para evadir las defensas inmunológicas del cuerpo (por ejemplo ureasa , estafiloxantina ), avanzar hacia, adjuntar a, y / o invadir células humanas (por ejemplo, pili de tipo IV , adhesinas , internalinas ), de coordenadas la activación de genes de virulencia (por ejemplo, detección de quórum ) y causar enfermedades (por ejemplo, exotoxinas ). [157] [170] [179] [180] Ejemplos de productos naturales con actividad antivirulencia incluyen el flavonoide galato de epigalocatequina (que inhibe la listeriolisina O ), [179] la quinona tetrangomicina (que inhibe la estafiloxantina), [180] y el sesquiterpeno zerumbona (que inhibe la motilidad de Acinetobacter baumannii ). [181]
Terapia de inmunoglobulina
Los anticuerpos ( inmunoglobulina antitetánica ) se han utilizado en el tratamiento y la prevención del tétanos desde la década de 1910, [182] y este enfoque sigue siendo una forma útil de controlar las enfermedades bacterianas. El anticuerpo monoclonal bezlotoxumab , por ejemplo, ha sido aprobado por la FDA de EE. UU. Y la EMA para la infección recurrente por Clostridium difficile , y se están desarrollando otros anticuerpos monoclonales (p. Ej., AR-301 para el tratamiento adyuvante de la neumonía asociada al ventilador por S. aureus ). Los tratamientos con anticuerpos actúan uniéndose y neutralizando las exotoxinas bacterianas y otros factores de virulencia. [157] [158]
Terapia de fagos
La terapia con fagos está bajo investigación como método para tratar cepas de bacterias resistentes a los antibióticos. La terapia con fagos implica infectar patógenos bacterianos con virus . Los bacteriófagos y sus rangos de hospedadores son extremadamente específicos para ciertas bacterias, por lo que, a diferencia de los antibióticos, no perturban la microbiota intestinal del organismo hospedador . [184] Los bacteriófagos, también conocidos simplemente como fagos, infectan y matan bacterias principalmente durante los ciclos líticos. [184] [183] Los fagos insertan su ADN en la bacteria, donde se transcribe y se usa para producir nuevos fagos, después de lo cual la célula se lisará, liberando nuevos fagos que pueden infectar y destruir más bacterias de la misma cepa. [183] La alta especificidad de los fagos protege a las bacterias "buenas" de la destrucción. [ cita requerida ]
Sin embargo, también existen algunas desventajas del uso de bacteriófagos. Los bacteriófagos pueden albergar factores de virulencia o genes tóxicos en sus genomas y, antes de su uso, puede ser prudente identificar genes con similitud con factores de virulencia o toxinas conocidos mediante secuenciación genómica. Además, la administración oral e intravenosa de fagos para la erradicación de infecciones bacterianas presenta un riesgo de seguridad mucho mayor que la aplicación tópica. Además, existe la preocupación adicional de respuestas inmunes inciertas a estos grandes cócteles antigénicos. [ cita requerida ]
Existen considerables obstáculos regulatorios que deben superarse para tales terapias. [184] A pesar de los numerosos desafíos, el uso de bacteriófagos como reemplazo de agentes antimicrobianos contra patógenos MDR que ya no responden a los antibióticos convencionales, sigue siendo una opción atractiva. [184] [185]
Trasplantes de microbiota fecal
Los trasplantes de microbiota fecal implican la transferencia de la microbiota intestinal completa de un donante humano sano (en forma de heces ) a pacientes con infección por C. difficile . Aunque este procedimiento no ha sido aprobado oficialmente por la FDA de los EE. UU. , Su uso está permitido bajo algunas condiciones en pacientes con infección por C. difficile resistente a los antibióticos . Las tasas de curación rondan el 90% y se está trabajando para desarrollar bancos de heces , productos estandarizados y métodos de administración oral . [157]
Tratamientos basados en ARN antisentido
El tratamiento basado en ARN antisentido (también conocido como terapia de silenciamiento génico) implica (a) identificar genes bacterianos que codifican proteínas esenciales (p. Ej., Los genes de Pseudomonas aeruginosa acpP , lpxC y rpsJ ), (b) sintetizar ARN monocatenario que es complementario del ARNm que codifica estas proteínas esenciales y (c) entregar el ARN monocatenario al sitio de infección utilizando péptidos o liposomas que penetran en las células . El ARN antisentido luego se hibrida con el ARNm bacteriano y bloquea su traducción a la proteína esencial. Se ha demostrado que el tratamiento basado en ARN antisentido es eficaz en modelos in vivo de neumonía por P. aeruginosa . [157] [158]
Además de silenciar genes bacterianos esenciales, se puede usar ARN antisentido para silenciar genes bacterianos responsables de la resistencia a los antibióticos. [157] [158] Por ejemplo, se ha desarrollado ARN antisentido que silencia el gen mecA de S. aureus (el gen que codifica la proteína 2a de unión a penicilina modificada y hace que las cepas de S. aureus sean resistentes a la meticilina ). Se ha demostrado que el ARN antisentido dirigido al ARNm de mecA restaura la susceptibilidad de los estafilococos resistentes a la meticilina a la oxacilina tanto en estudios in vitro como in vivo . [158]
Tratamientos basados en CRISPR-Cas9
A principios de la década de 2000, se descubrió un sistema que permite a las bacterias defenderse de los virus invasores. El sistema, conocido como CRISPR-Cas9, consta de (a) una enzima que destruye el ADN (la nucleasa Cas9 ) y (b) las secuencias de ADN de invasores virales previamente encontrados ( CRISPR ). Estas secuencias de ADN viral permiten que la nucleasa apunte al ADN extraño (viral) en lugar del propio (bacteriano). [186]
Aunque la función de CRISPR-Cas9 en la naturaleza es proteger a las bacterias, las secuencias de ADN en el componente CRISPR del sistema se pueden modificar para que la nucleasa Cas9 se dirija a genes de resistencia bacteriana o genes de virulencia bacteriana en lugar de genes virales. El sistema CRISPR-Cas9 modificado puede administrarse luego a patógenos bacterianos utilizando plásmidos o bacteriófagos. [157] [158] Este enfoque se ha utilizado con éxito para silenciar la resistencia a los antibióticos y reducir la virulencia de E. coli enterohemorrágica en un modelo de infección in vivo . [158]
Reducir la presión de selección para la resistencia a los antibióticos.
Además de desarrollar nuevos tratamientos antibacterianos, es importante reducir la presión de selección para la aparición y propagación de la resistencia a los antibióticos . Las estrategias para lograr esto incluyen medidas de control de infecciones bien establecidas, como la mejora de la infraestructura (por ejemplo, viviendas menos concurridas), [188] [189] mejor saneamiento (por ejemplo, agua potable y alimentos seguros) [190] [191] y desarrollo de vacunas, [160 ] otros enfoques como la administración de antibióticos , [192] [193] y enfoques experimentales como el uso de prebióticos y probióticos para prevenir infecciones. [194] [195]
Vacunas
Las vacunas dependen de la modulación o el aumento inmunológico . La vacunación excita o refuerza la competencia inmunológica de un huésped para protegerse de la infección, lo que lleva a la activación de macrófagos , la producción de anticuerpos , la inflamación y otras reacciones inmunes clásicas. Las vacunas antibacterianas han sido responsables de una reducción drástica de las enfermedades bacterianas globales. [196] Las vacunas elaboradas a partir de lisados o células enteras atenuadas han sido reemplazadas en gran medida por vacunas sin células menos reactogénicas que consisten en componentes purificados, incluidos polisacáridos capsulares y sus conjugados, a portadores de proteínas, así como toxinas inactivadas (toxoides) y proteínas. [197]
Ver también
- Vermífugo
- Antifúngico
- Medicación antipalúdica
- Antiprotozoario
- Medicamento antiviral
- Bala mágica (medicina)
- Prebiótico (nutrición)
- Probiótico
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enlaces externos
- Antibiótico en Curlie