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Este artículo trata sobre la clase de proteínas. Para otros usos, consulte Anticuerpo (desambiguación) .

Cada anticuerpo se une a un antígeno específico ; una interacción similar a un candado y una llave.

Un anticuerpo ( Ab ), también conocido como inmunoglobulina ( Ig ), [1] es una proteína grande en forma de Y utilizada por el sistema inmunológico para identificar y neutralizar objetos extraños como bacterias y virus patógenos . El anticuerpo reconoce una molécula única del patógeno, llamada antígeno . [2] [3] Cada punta de la "Y" de un anticuerpo contiene un paratopo (análogo a un candado) que es específico para un epítopo en particular.(análogo a una clave) en un antígeno, lo que permite que estas dos estructuras se unan con precisión. Usando este mecanismo de unión, un anticuerpo puede marcar un microbio o una célula infectada para que sea atacada por otras partes del sistema inmunológico, o puede neutralizarlo directamente (por ejemplo, bloqueando una parte de un virus que es esencial para su invasión).

Para permitir que el sistema inmunológico reconozca millones de antígenos diferentes, los sitios de unión al antígeno en ambas puntas del anticuerpo se presentan en una variedad igualmente amplia. Por el contrario, el resto del anticuerpo es relativamente constante. Solo ocurre en unas pocas variantes, que definen la clase o isotipo del anticuerpo : IgA , IgD , IgE , IgG o IgM.. La región constante en el tronco del anticuerpo incluye sitios involucrados en interacciones con otros componentes del sistema inmunológico. Por tanto, la clase determina la función desencadenada por un anticuerpo después de unirse a un antígeno, además de algunas características estructurales. Los anticuerpos de diferentes clases también difieren en el lugar donde se liberan en el cuerpo y en qué etapa de la respuesta inmune.

Junto con las células B y T , los anticuerpos son la parte más importante del sistema inmunológico adaptativo . Se presentan en dos formas: adheridas a una célula B o en forma soluble en fluidos extracelulares como el plasma sanguíneo . Inicialmente, los anticuerpos se adhieren a la superficie de una célula B; luego se denominan receptores de células B (BCR). Después de que un antígeno se une a un BCR, la célula B se activa para proliferar y diferenciarse en células plasmáticas , que secretan anticuerpos solubles con el mismo paratopo, o células B de memoria , que sobreviven en el cuerpo para permitir una inmunidad duradera al antígeno. [4]Los anticuerpos solubles se liberan en la sangre y los fluidos tisulares , así como en muchas secreciones . Debido a que estos fluidos se conocían tradicionalmente como humores , la inmunidad mediada por anticuerpos a veces se conoce como, o se considera parte de, inmunidad humoral . [5] Las unidades solubles en forma de Y pueden presentarse individualmente como monómeros o en complejos de dos a cinco unidades.

Los anticuerpos son glicoproteínas que pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas . Los términos anticuerpo e inmunoglobulina a menudo se usan indistintamente, [1] aunque el término "anticuerpo" a veces se reserva para la forma soluble secretada, es decir, excluyendo los receptores de células B. [6]

Estructura [ editar ]

Estructura esquemática de un anticuerpo: dos cadenas pesadas (azul, amarillo) y las dos cadenas ligeras (verde, rosa). El sitio de unión al antígeno está marcado con un círculo.
Una descripción más precisa de un anticuerpo (estructura 3D en RCSB PDB ). Los glicanos de la región Fc se muestran en negro.

Los anticuerpos son proteínas pesadas (~ 150 k Da ) de aproximadamente 10 nm de tamaño, [7] dispuestas en tres regiones globulares que forman aproximadamente una Y.

En los seres humanos y la mayoría de los mamíferos , una unidad de anticuerpo consta de cuatro cadenas polipeptídicas ; dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas conectadas por enlaces disulfuro . [8] Cada cadena es una serie de dominios : secuencias algo similares de aproximadamente 110 aminoácidos cada una. Estos dominios generalmente se representan en esquemas simplificados como rectángulos. Las cadenas ligeras constan de un dominio variable V L y un dominio constante C L , mientras que las cadenas pesadas contienen un dominio variable V H y de tres a cuatro dominios constantes C H 1, C H2,… [9]

Estructuralmente, un anticuerpo también se divide en dos fragmentos de unión a antígeno (Fab), que contienen un dominio V L , V H , C L y C H 1 cada uno, así como el fragmento cristalizable (Fc), que forma el tronco del Y forma. [10] Entre ellos hay una región bisagra de las cadenas pesadas, cuya flexibilidad permite que los anticuerpos se unan a pares de epítopos a varias distancias, formen complejos ( dímeros , trímeros, etc.) y se unan a moléculas efectoras más fácilmente. [11]

En una prueba de electroforesis de proteínas sanguíneas , los anticuerpos migran principalmente a la última fracción de gammaglobulina . Por el contrario, la mayoría de las gammaglobulinas son anticuerpos, razón por la cual los dos términos se usaron históricamente como sinónimos, al igual que los símbolos Ig y γ . Esta terminología variante dejó de utilizarse debido a que la correspondencia es inexacta y debido a la confusión con las cadenas pesadas γ que caracterizan la clase de anticuerpos IgG . [12] [13]

Sitio de unión al antígeno [ editar ]

Los dominios variables también pueden denominarse región F V. Es la subregión de Fab la que se une a un antígeno. Más específicamente, cada dominio variable contiene tres regiones hipervariables : los aminoácidos que se ven allí varían más de un anticuerpo a otro. Cuando la proteína se pliega, estas regiones dan lugar a tres bucles de cadenas β , localizadas una cerca de la otra en la superficie del anticuerpo. Estos bucles se denominan regiones determinantes de la complementariedad.(CDR), ya que su forma complementa la de un antígeno. Tres CDR de cada una de las cadenas pesadas y ligeras juntas forman un sitio de unión al anticuerpo cuya forma puede ser cualquier cosa, desde un bolsillo al que se une un antígeno más pequeño, hasta una superficie más grande, hasta una protuberancia que sobresale en un surco en un antígeno. Sin embargo, normalmente solo unos pocos residuos contribuyen a la mayor parte de la energía de enlace. [2]

La existencia de dos sitios de unión de anticuerpos idénticos permite que las moléculas de anticuerpos se unan fuertemente al antígeno multivalente (sitios repetidos como los polisacáridos en las paredes de las células bacterianas u otros sitios a cierta distancia), así como para formar complejos de anticuerpos y antígeno-anticuerpo más grandes. complejos . [2] La reticulación resultante juega un papel en la activación de otras partes del sistema inmunológico.

Las estructuras de las CDR han sido agrupadas y clasificadas por Chothia et al. [14] y más recientemente por North et al. [15] y Nikoloudis et al. [16] En el marco de la teoría de la red inmunitaria , las CDR también se denominan idiotipos. Según la teoría de la red inmunitaria, el sistema inmunológico adaptativo está regulado por interacciones entre idiotipos.

Región FC [ editar ]

La región Fc (el tronco de la forma de Y) está compuesta por dominios constantes de las cadenas pesadas. Su función es modular la actividad de las células inmunitarias: es donde se unen las moléculas efectoras, lo que desencadena varios efectos después de que la región Fab del anticuerpo se une a un antígeno. [2] [11] Las células efectoras (como los macrófagos o las células asesinas naturales ) se unen a través de sus receptores Fc (FcR) a la región Fc de un anticuerpo, mientras que el sistema del complemento se activa al unirse al complejo proteico C1q .

Otro papel de la región Fc es distribuir selectivamente diferentes clases de anticuerpos por todo el cuerpo. En particular, el receptor Fc neonatal (FcRn) se une a la región Fc de los anticuerpos IgG para transportarlo a través de la placenta, desde la madre hasta el feto.

Los anticuerpos son glicoproteínas , [17] es decir, tienen carbohidratos (glicanos) agregados a los residuos de aminoácidos conservados . [17] [18] Estos sitios de glicosilación conservados ocurren en la región Fc e influyen en las interacciones con las moléculas efectoras. [17] [19]

Estructura de la proteína [ editar ]

El extremo N de cada cadena está situado en la punta. Cada dominio de inmunoglobulina tiene una estructura similar, característica de todos los miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas : se compone de entre 7 (para dominios constantes) y 9 (para dominios variables) cadenas β , formando dos láminas beta en un motivo clave griega . Las hojas crean una forma de "sándwich", el pliegue de inmunoglobulina , que se mantiene unida por un enlace disulfuro.

Complejos de anticuerpos [ editar ]

Algunos anticuerpos forman complejos que se unen a múltiples moléculas de antígeno.

Los anticuerpos secretados pueden presentarse como una sola unidad en forma de Y, un monómero . Sin embargo, algunas clases de anticuerpos también forman dímeros con dos unidades de Ig (como con IgA), tetrámeros con cuatro unidades de Ig (como IgM de peces teleósteos ) o pentámeros con cinco unidades de Ig (como IgM de mamíferos, que ocasionalmente también forma hexámeros, con seis unidades). [20]

Los anticuerpos también forman complejos al unirse al antígeno: esto se denomina complejo antígeno-anticuerpo o complejo inmune . Los antígenos pequeños pueden reticular dos anticuerpos, lo que también conduce a la formación de dímeros, trímeros, tetrámeros, etc. Los antígenos multivalentes (células con múltiples epítopos) pueden formar complejos más grandes con anticuerpos. Un ejemplo extremo es la aglutinación o aglutinación de glóbulos rojos con anticuerpos en la prueba de Coombs para determinar los grupos sanguíneos : los grandes grupos se vuelven insolubles, lo que provoca una precipitación visualmente aparente .

Receptores de células B [ editar ]

Artículo principal: receptor de células B

La forma unida a la membrana de un anticuerpo puede denominarse inmunoglobulina de superficie (sIg) o inmunoglobulina de membrana (mIg). Es parte del receptor de células B (BCR), que permite que las células B detecten cuando un antígeno específico está presente en el cuerpo y desencadena la activación de las células B. [21] El BCR está compuesto por anticuerpos IgD o IgM unidos a la superficie y heterodímeros Ig-α e Ig-β asociados , que son capaces de transducción de señales . [22] Una célula B humana típica tendrá entre 50.000 y 100.000 anticuerpos unidos a su superficie. [22]Tras la unión del antígeno, se agrupan en grandes parches, que pueden exceder 1 micrómetro de diámetro, en balsas lipídicas que aíslan las BCR de la mayoría de los demás receptores de señalización celular. [22] Estos parches pueden mejorar la eficiencia de la respuesta inmunitaria celular . [23] En los seres humanos, la superficie celular está desnuda alrededor de los receptores de las células B durante varios cientos de nanómetros, [22] lo que aísla aún más las BCR de las influencias competitivas.

Clases [ editar ]

Los anticuerpos pueden venir en diferentes variedades conocidas como isotipos o clases . En los mamíferos placentarios hay cinco clases de anticuerpos conocidas como IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, que se subdividen en subclases como IgA1, IgA2. El prefijo "Ig" significa inmunoglobulina , mientras que el sufijo indica el tipo de cadena pesada que contiene el anticuerpo: los tipos de cadena pesada α (alfa), γ (gamma), δ (delta), ε (épsilon), μ (mu) dan lugar a IgA, IgG, IgD, IgE, IgM, respectivamente. Las características distintivas de cada clase están determinadas por la parte de la cadena pesada dentro de la bisagra y la región Fc. [2]

Las clases difieren en sus propiedades biológicas, ubicaciones funcionales y capacidad para lidiar con diferentes antígenos, como se muestra en la tabla. [8] Por ejemplo, los anticuerpos IgE son responsables de una respuesta alérgica que consiste en la liberación de histamina de los mastocitos , lo que contribuye al asma . La región variable del anticuerpo se une al antígeno alérgico, por ejemplo , partículas de ácaros del polvo doméstico , mientras que su región Fc (en las cadenas pesadas ε) se une al receptor Fc ε en un mastocito, lo que desencadena su desgranulación : la liberación de moléculas almacenadas en sus gránulos. [24]

Isotipos de anticuerpos de mamíferos
ClaseSubclasesDescripción
IgA2Se encuentra en áreas mucosas , como el intestino , el tracto respiratorio y el tracto urogenital , y previene la colonización por patógenos . [25] También se encuentra en la saliva, las lágrimas y la leche materna.
IgD1Funciona principalmente como receptor de antígenos en las células B que no han sido expuestas a antígenos. [26] Se ha demostrado que activa basófilos y mastocitos para producir factores antimicrobianos . [27]
IgE1Se une a los alérgenos y desencadena la liberación de histamina de los mastocitos y basófilos , y está involucrado en la alergia . También protege contra gusanos parásitos . [5]
IgG4En sus cuatro formas, proporciona la mayor parte de la inmunidad basada en anticuerpos contra patógenos invasores. [5] El único anticuerpo capaz de atravesar la placenta para dar inmunidad pasiva al feto .
IgM1Expresado en la superficie de las células B (monómero) y en forma secretada (pentámero) con muy alta avidez . Elimina los patógenos en las primeras etapas de la inmunidad mediada por células B (humoral) antes de que haya suficiente IgG. [5] [26]

El isotipo de anticuerpo de una célula B cambia durante el desarrollo y activación celular . Las células B inmaduras, que nunca han estado expuestas a un antígeno, expresan solo el isotipo IgM en una forma unida a la superficie celular. El linfocito B, en esta forma lista para responder, se conoce como " linfocito B ingenuo ". El linfocito B sin tratamiento previo expresa tanto IgM como IgD de superficie. La coexpresión de ambos isotipos de inmunoglobulina hace que la célula B esté lista para responder al antígeno. [28] La activación de las células B sigue al acoplamiento de la molécula de anticuerpo unida a la célula con un antígeno, lo que hace que la célula se divida y se diferencie en una célula productora de anticuerpos llamada célula plasmática . En esta forma activada, la célula B comienza a producir anticuerpos en unforma secretada en lugar de una forma unida a la membrana . Algunas células hijas de las células B activadas experimentan un cambio de isotipo , un mecanismo que hace que la producción de anticuerpos cambie de IgM o IgD a otros isotipos de anticuerpos, IgE, IgA o IgG, que tienen funciones definidas en el sistema inmunológico.

Tipos de cadenas ligeras [ editar ]

Más información: cadena ligera de inmunoglobulina

En los mamíferos hay dos tipos de cadenas ligeras de inmunoglobulina , que se denominan lambda (λ) y kappa (κ). Sin embargo, no existe una diferencia funcional conocida entre ellos, y ambos pueden ocurrir con cualquiera de los cinco tipos principales de cadenas pesadas. [2] Cada anticuerpo contiene dos cadenas ligeras idénticas: ambas κ o ambas λ. Las proporciones de los tipos κ y λ varían según la especie y pueden usarse para detectar la proliferación anormal de clones de células B. Otros tipos de cadenas ligeras, como la cadena iota (ι), se encuentran en otros vertebrados como tiburones ( Chondrichthyes ) y peces óseos ( Teleostei ).

En animales [ editar ]

En la mayoría de los mamíferos placentarios, la estructura de los anticuerpos es generalmente la misma. Los peces con mandíbulas parecen ser los animales más primitivos que pueden producir anticuerpos similares a los de los mamíferos, aunque muchas características de su inmunidad adaptativa aparecieron algo antes. [29] Los peces cartilaginosos (como los tiburones) producen anticuerpos de cadena pesada solamente (que carecen de cadenas ligeras) que, además, presentan cadenas más largas, con cinco dominios constantes cada uno. Los camélidos (como camellos, llamas, alpacas) también son notables por producir anticuerpos de cadena pesada solamente. [2] [30]

Clases de anticuerpos que no se encuentran en mamíferos
ClaseTiposDescripción
IgYSe encuentra en aves y reptiles ; relacionado con la IgG de mamíferos. [31]
IgWEncontrado en tiburones y rayas ; relacionado con la IgD de mamíferos. [32]

Interacciones anticuerpo-antígeno [ editar ]

El paratopo del anticuerpo interactúa con el epítopo del antígeno. Un antígeno generalmente contiene diferentes epítopos a lo largo de su superficie dispuestos de manera discontinua, y los epítopos dominantes en un antígeno dado se denominan determinantes.

El anticuerpo y el antígeno interactúan por complementariedad espacial (cerradura y llave). Las fuerzas moleculares implicadas en la interacción Fab-epítopo son débiles e inespecíficas, por ejemplo , fuerzas electrostáticas , enlaces de hidrógeno , interacciones hidrófobas y fuerzas de van der Waals . Esto significa que la unión entre el anticuerpo y el antígeno es reversible y la afinidad del anticuerpo hacia un antígeno es relativa en lugar de absoluta. La unión relativamente débil también significa que es posible que un anticuerpo reaccione de forma cruzada con diferentes antígenos de diferentes afinidades relativas.

Función [ editar ]

Más información: sistema inmunológico

Las principales categorías de acción de los anticuerpos incluyen las siguientes:

1) Los anticuerpos (A) y los patógenos (B) deambulan libremente por la sangre. 2) Los anticuerpos se unen a los patógenos y pueden hacerlo en diferentes formaciones como: opsonización (2a), neutralización (2b) y aglutinación (2c). 3) Un fagocito (C) se acerca al patógeno y la región Fc (D) del anticuerpo se une a uno de los receptores Fc (E) del fagocito. 4) La fagocitosis ocurre cuando se ingiere el patógeno.
  • Neutralización , en la que los anticuerpos neutralizantes bloquean partes de la superficie de una célula bacteriana o virión para hacer que su ataque sea ineficaz.
  • Aglutinación , en la que los anticuerpos "pegan" células extrañas en grupos que son objetivos atractivos para la fagocitosis
  • Precipitación , en la que los anticuerpos " adhieren " a los antígenos solubles en suero , lo que los obliga a precipitarse de la solución en grupos que son objetivos atractivos para la fagocitosis.
  • Activación del complemento (fijación), en la que los anticuerpos que se adhieren a una célula extraña estimulan al complemento a atacarlo con un complejo de ataque de membrana , lo que conduce a lo siguiente:
    • Lisis de la célula extraña
    • Fomento de la inflamación por quimiotácticamente atracción de células inflamatorias

Más indirectamente, un anticuerpo puede indicar a las células inmunes que presenten fragmentos de anticuerpos a las células T , o regular negativamente otras células inmunes para evitar la autoinmunidad .

Las células B activadas se diferencian en células productoras de anticuerpos llamadas células plasmáticas que secretan anticuerpos solubles o células de memoria que sobreviven en el cuerpo durante años para permitir que el sistema inmunológico recuerde un antígeno y responda más rápido a exposiciones futuras. [4]

En las etapas prenatal y neonatal de la vida, la presencia de anticuerpos es proporcionada por la inmunización pasiva de la madre. La producción temprana de anticuerpos endógenos varía para diferentes tipos de anticuerpos y, por lo general, aparece durante los primeros años de vida. Dado que los anticuerpos existen libremente en el torrente sanguíneo, se dice que forman parte del sistema inmunológico humoral . Los anticuerpos circulantes son producidos por células B clonales que responden específicamente a un solo antígeno (un ejemplo es un fragmento de proteína de la cápside de un virus ). Los anticuerpos contribuyen a la inmunidad de tres formas: evitan que los patógenos entren o dañen las células al unirse a ellas; estimulan la eliminación de patógenos pormacrófagos y otras células recubriendo el patógeno; y desencadenan la destrucción de patógenos al estimular otras respuestas inmunitarias como la vía del complemento . [33] Los anticuerpos también desencadenarán la desgranulación de aminas vasoactivas para contribuir a la inmunidad contra ciertos tipos de antígenos (helmintos, alérgenos).

La IgM de mamífero secretada tiene cinco unidades de Ig. Cada unidad de Ig (etiquetada como 1) tiene dos regiones Fab de unión a epítopos , por lo que la IgM es capaz de unirse a hasta 10 epítopos.

Activación de complemento [ editar ]

Los anticuerpos que se unen a antígenos de superficie (por ejemplo, en bacterias) atraerán el primer componente de la cascada del complemento con su región Fc e iniciarán la activación del sistema del complemento "clásico". [33] Esto da como resultado la muerte de bacterias de dos maneras. [5] Primero, la unión del anticuerpo y las moléculas del complemento marca al microbio para que lo ingieran los fagocitos en un proceso llamado opsonización ; estos fagocitos son atraídos por ciertas moléculas del complemento generadas en la cascada del complemento. En segundo lugar, algunos componentes del sistema del complemento forman un complejo de ataque a la membrana para ayudar a los anticuerpos a matar la bacteria directamente (bacteriolisis).[34]

Activación de células efectoras [ editar ]

Para combatir los patógenos que se replican fuera de las células, los anticuerpos se unen a los patógenos para unirlos y hacer que se aglutinen . Dado que un anticuerpo tiene al menos dos paratopos, puede unirse a más de un antígeno uniendo epítopos idénticos que se encuentran en las superficies de estos antígenos. Al recubrir el patógeno, los anticuerpos estimulan las funciones efectoras contra el patógeno en las células que reconocen su región Fc. [5]

Las células que reconocen los patógenos recubiertos tienen receptores Fc que, como su nombre indica, interactúan con la región Fc de los anticuerpos IgA, IgG e IgE. El acoplamiento de un anticuerpo particular con el receptor Fc en una célula particular desencadena una función efectora de esa célula; los fagocitos se fagocitarán , los mastocitos y los neutrófilos se degranularán , las células asesinas naturales liberarán citocinas y moléculas citotóxicas ; que finalmente resultará en la destrucción del microbio invasor. La activación de las células asesinas naturales por los anticuerpos inicia un mecanismo citotóxico conocido comoCitotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC): este proceso puede explicar la eficacia de los anticuerpos monoclonales utilizados en terapias biológicas contra el cáncer . Los receptores Fc son específicos de un isotipo, lo que da una mayor flexibilidad al sistema inmunológico, invocando solo los mecanismos inmunitarios apropiados para distintos patógenos. [2]

Anticuerpos naturales [ editar ]

Los seres humanos y los primates superiores también producen "anticuerpos naturales" que están presentes en el suero antes de la infección viral. Los anticuerpos naturales se han definido como anticuerpos que se producen sin ninguna infección previa, vacunación , exposición a otros antígenos extraños o inmunización pasiva . Estos anticuerpos pueden activar la ruta clásica del complemento que conduce a la lisis de las partículas de virus envueltas mucho antes de que se active la respuesta inmune adaptativa. Muchos anticuerpos naturales se dirigen contra el disacárido galactosa α (1,3) -galactosa (α-Gal), que se encuentra como un azúcar terminal en las proteínas de la superficie celular glicosiladas , y se genera en respuesta a la producción de este azúcar por las bacterias contenidas en el intestino humano. [35]Se cree que el rechazo de órganos xenotrasplantados es, en parte, el resultado de anticuerpos naturales que circulan en el suero del receptor y se unen a los antígenos α-Gal expresados ​​en el tejido del donante. [36]

Diversidad de inmunoglobulinas [ editar ]

Prácticamente todos los microbios pueden desencadenar una respuesta de anticuerpos. El reconocimiento y la erradicación exitosos de muchos tipos diferentes de microbios requieren diversidad entre los anticuerpos; su composición de aminoácidos varía, lo que les permite interactuar con muchos antígenos diferentes. [37] Se ha estimado que los humanos generan alrededor de 10 mil millones de anticuerpos diferentes, cada uno capaz de unirse a un epítopo distinto de un antígeno. [38] Aunque se genera un enorme repertorio de diferentes anticuerpos en un solo individuo, el número de genes disponibles para producir estas proteínas está limitado por el tamaño del genoma humano. Se han desarrollado varios mecanismos genéticos complejos que permiten que las células B de vertebrados generen un grupo diverso de anticuerpos a partir de un número relativamente pequeño de genes de anticuerpos.[39]

Variabilidad de dominio [ editar ]

Las regiones determinantes de complementariedad de la cadena pesada se muestran en rojo ( PDB : 1IGT )

La región cromosómica que codifica un anticuerpo es grande y contiene varios loci de genes distintos para cada dominio del anticuerpo: la región cromosómica que contiene genes de cadena pesada ( IGH @ ) se encuentra en el cromosoma 14 y los loci que contienen genes de cadena ligera lambda y kappa ( IGL @ e IGK @ ) se encuentran en los cromosomas 22 y 2 en humanos. Uno de estos dominios se llama dominio variable, que está presente en cada cadena pesada y ligera de cada anticuerpo, pero puede diferir en diferentes anticuerpos generados a partir de distintas células B. Las diferencias entre los dominios variables se encuentran en tres bucles conocidos como regiones hipervariables (HV-1, HV-2 y HV-3) oregiones determinantes de complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3). Las CDR están soportadas dentro de los dominios variables por regiones marco conservadas. El locus de la cadena pesada contiene aproximadamente 65 genes de dominio variable diferentes que difieren todos en sus CDR. La combinación de estos genes con una serie de genes para otros dominios del anticuerpo genera una gran cantidad de anticuerpos con un alto grado de variabilidad. Esta combinación se denomina recombinación V (D) J que se analiza a continuación. [40]

V (D) J recombinación [ editar ]

Más información: recombinación V (D) J
Descripción general simplificada de la recombinación V (D) J de cadenas pesadas de inmunoglobulina

La recombinación somática de inmunoglobulinas, también conocida como recombinación V (D) J , implica la generación de una región variable de inmunoglobulina única. La región variable de cada cadena ligera o pesada de inmunoglobulina está codificada en varias partes, conocidas como segmentos de genes (subgenes). Estos segmentos se denominan segmentos variables (V), de diversidad (D) y de unión (J). [39] Los segmentos V, D y J se encuentran en las cadenas pesadas de Ig , pero sólo los segmentos V y J se encuentran en las cadenas ligeras de Ig . Existen múltiples copias de los segmentos de genes V, D y J, y están dispuestas en tándem en los genomas de los mamíferos.. En la médula ósea, cada célula B en desarrollo ensamblará una región variable de inmunoglobulina seleccionando y combinando aleatoriamente un segmento de genes V, uno D y uno J (o un segmento V y uno J en la cadena ligera). Como hay múltiples copias de cada tipo de segmento génico y se pueden utilizar diferentes combinaciones de segmentos génicos para generar cada región variable de inmunoglobulina, este proceso genera una gran cantidad de anticuerpos, cada uno con diferentes paratopos y, por lo tanto, diferentes especificidades antigénicas. [41] El reordenamiento de varios subgenes (es decir, la familia V2) para la inmunoglobulina de cadena ligera lambda se combina con la activación del microARN miR-650, que influye aún más en la biología de las células B.

Las proteínas RAG juegan un papel importante con la recombinación V (D) J en el corte de ADN en una región particular. [41] Sin la presencia de estas proteínas, la recombinación V (D) J no ocurriría. [41]

Después de que una célula B produce un gen de inmunoglobulina funcional durante la recombinación V (D) J, no puede expresar ninguna otra región variable (un proceso conocido como exclusión alélica ), por lo que cada célula B puede producir anticuerpos que contienen solo un tipo de cadena variable. [2] [42]

Hipermutación somática y maduración por afinidad [ editar ]

Más información: hipermutación somática y maduración por afinidad

Después de la activación con el antígeno, las células B comienzan a proliferar rápidamente. En estas células que se dividen rápidamente, los genes que codifican los dominios variables de las cadenas pesada y ligera experimentan una alta tasa de mutación puntual , mediante un proceso llamado hipermutación somática (SHM). SHM da como resultado aproximadamente un cambio de nucleótido por gen variable, por división celular. [43] Como consecuencia, cualquier célula B hija adquirirá ligeras diferencias de aminoácidos en los dominios variables de sus cadenas de anticuerpos.

Esto sirve para aumentar la diversidad del conjunto de anticuerpos e impacta en la afinidad de unión al antígeno del anticuerpo . [44] Algunas mutaciones puntuales darán como resultado la producción de anticuerpos que tienen una interacción más débil (baja afinidad) con su antígeno que el anticuerpo original, y algunas mutaciones generarán anticuerpos con una interacción más fuerte (alta afinidad). [45] Las células B que expresan anticuerpos de alta afinidad en su superficie recibirán una fuerte señal de supervivencia durante las interacciones con otras células, mientras que aquellas con anticuerpos de baja afinidad no lo harán y morirán por apoptosis . [45]Por tanto, las células B que expresan anticuerpos con una mayor afinidad por el antígeno superarán a aquellas con afinidades más débiles por la función y la supervivencia, lo que permitirá que la afinidad media de los anticuerpos aumente con el tiempo. El proceso de generación de anticuerpos con mayor afinidad de unión se denomina maduración por afinidad . La maduración por afinidad ocurre en las células B maduras después de la recombinación V (D) J y depende de la ayuda de las células T auxiliares . [46]

Mecanismo de recombinación de cambio de clase que permite el cambio de isotipo en células B activadas

Cambio de clase [ editar ]

El cambio de isotipo o clase es un proceso biológico que ocurre después de la activación de la célula B, que permite que la célula produzca diferentes clases de anticuerpos (IgA, IgE o IgG). [41]Las diferentes clases de anticuerpos y, por tanto, las funciones efectoras, están definidas por las regiones constantes (C) de la cadena pesada de inmunoglobulina. Inicialmente, las células B vírgenes expresan solo IgM e IgD de superficie celular con regiones de unión a antígeno idénticas. Cada isotipo está adaptado para una función distinta; por lo tanto, después de la activación, podría requerirse un anticuerpo con una función efectora IgG, IgA o IgE para eliminar eficazmente un antígeno. El cambio de clase permite que diferentes células hijas de la misma célula B activada produzcan anticuerpos de diferentes isotipos. Sólo la región constante de la cadena pesada del anticuerpo cambia durante el cambio de clase; las regiones variables y, por tanto, la especificidad del antígeno, permanecen sin cambios. Por lo tanto, la progenie de una sola célula B puede producir anticuerpos, todos específicos para el mismo antígeno,pero con la capacidad de producir la función efectora apropiada para cada desafío antigénico. El cambio de clase es provocado por citocinas; el isotipo generado depende de qué citocinas están presentes en el entorno de las células B.[47]

El cambio de clase ocurre en el locus del gen de la cadena pesada mediante un mecanismo llamado recombinación de cambio de clase (CSR). Este mecanismo se basa en motivos de nucleótidos conservados , llamados regiones switch (S) , que se encuentran en el ADN corriente arriba de cada gen de la región constante (excepto en la cadena δ). La hebra de ADN se rompe por la actividad de una serie de enzimas en dos regiones S seleccionadas. [48] [49] El exón del dominio variable se vuelve a unir a través de un proceso llamado unión final no homóloga (NHEJ) a la región constante deseada (γ, α o ε). Este proceso da como resultado un gen de inmunoglobulina que codifica un anticuerpo de un isotipo diferente. [50]

Designaciones de especificidad [ editar ]

Un anticuerpo puede llamarse monoespecífico si tiene especificidad por el mismo antígeno o epítopo, [51] o biespecífico si tiene afinidad por dos antígenos diferentes o dos epítopos diferentes en el mismo antígeno. [52] Un grupo de anticuerpos puede denominarse polivalente (o inespecífico ) si tienen afinidad por varios antígenos [53] o microorganismos. [53] La inmunoglobulina intravenosa , si no se indica lo contrario, consiste en una variedad de diferentes IgG (IgG policlonales). Por el contrario, los anticuerpos monoclonales son anticuerpos idénticos producidos por una sola célula B.

Anticuerpos asimétricos [ editar ]

Los anticuerpos heterodiméricos, que también son anticuerpos asimétricos, permiten una mayor flexibilidad y nuevos formatos para unir una variedad de fármacos a los brazos de anticuerpos. Uno de los formatos generales para un anticuerpo heterodimérico es el formato de "botones en agujeros". Este formato es específico de la parte de la cadena pesada de la región constante en los anticuerpos. La parte de las "perillas" está diseñada reemplazando un pequeño aminoácido por uno más grande. Encaja en el "agujero", que está diseñado reemplazando un aminoácido grande por uno más pequeño. Lo que conecta las "perillas" con los "agujeros" son los enlaces disulfuro entre cada cadena. La forma de "protuberancias en agujeros" facilita la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos. Fragmentos variables de cadena única ( scFv) están conectados al dominio variable de la cadena pesada y ligera a través de un péptido enlazador corto. El enlazador es rico en glicina, que le da más flexibilidad, y serina / treonina, que le da especificidad. Se pueden conectar juntos dos fragmentos scFv diferentes, a través de una región bisagra, al dominio constante de la cadena pesada o al dominio constante de la cadena ligera. [54] Esto le da al anticuerpo la biespecificidad, lo que permite las especificidades de unión de dos antígenos diferentes. [55] El formato de "perillas en agujeros" mejora la formación de heterodímeros pero no suprime la formación de homodímeros.

Para mejorar aún más la función de los anticuerpos heterodiméricos, muchos científicos están buscando construcciones artificiales. Los anticuerpos artificiales son motivos proteicos en gran parte diversos que utilizan la estrategia funcional de la molécula de anticuerpo, pero no están limitados por las limitaciones estructurales de bucle y marco del anticuerpo natural. [56] Ser capaz de controlar el diseño combinatorio de la secuencia y el espacio tridimensional podría trascender el diseño natural y permitir la unión de diferentes combinaciones de drogas a los brazos.

Los anticuerpos heterodiméricos tienen una mayor variedad de formas que pueden adoptar y los medicamentos que se adhieren a los brazos no tienen que ser los mismos en cada brazo, lo que permite usar diferentes combinaciones de medicamentos en el tratamiento del cáncer. Los productos farmacéuticos pueden producir anticuerpos biespecíficos e incluso multiespecíficos altamente funcionales. El grado en el que pueden funcionar es impresionante dado que tal cambio de forma de la forma natural debería conducir a una funcionalidad disminuida.

Historia [ editar ]

Ver también: Historia de la inmunología

El primer uso del término "anticuerpo" se produjo en un texto de Paul Ehrlich . El término Antikörper (palabra alemana para anticuerpo ) aparece en la conclusión de su artículo "Experimental Studies on Immunity", publicado en octubre de 1891, que establece que, "si dos sustancias dan lugar a dos Antikörper diferentes , entonces ellas mismas deben ser diferentes ". [57] Sin embargo, el término no fue aceptado de inmediato y se propusieron varios otros términos para el anticuerpo; Estos incluyen Immunkörper , Amboceptor , Zwischenkörper , sustancia sensibilisatrice , cópula , Desmon ,filocitosa , fijador e inmunisina . [57] La palabra anticuerpo tiene una analogía formal con la palabra antitoxina y un concepto similar al de Immunkörper ( cuerpo inmune en inglés). [57] Como tal, la construcción original de la palabra contiene un defecto lógico; la antitoxina es algo dirigido contra una toxina, mientras que el anticuerpo es un cuerpo dirigido contra algo. [57]

Angel of the West (2008) de Julian Voss-Andreae es una escultura basada en la estructura de anticuerpos publicada por E. Padlan. [58] Creado para el campus de Florida del Scripps Research Institute , [59] el anticuerpo se coloca en un anillo que hace referencia al Hombre de Vitruvio de Leonardo da Vinci, destacando así la similitud del anticuerpo y el cuerpo humano. [60]

El estudio de los anticuerpos comenzó en 1890 cuando Emil von Behring y Kitasato Shibasaburō describieron la actividad de los anticuerpos contra las toxinas de la difteria y el tétanos . Von Behring y Kitasato propusieron la teoría de la inmunidad humoral , proponiendo que un mediador en suero podría reaccionar con un antígeno extraño. [61] [62] Su idea llevó a Paul Ehrlich a proponer la teoría de la cadena lateral para la interacción de anticuerpos y antígenos en 1897, cuando planteó la hipótesis de que los receptores (descritos como "cadenas laterales") en la superficie de las células podrían unirse específicamente a las toxinas. - en una interacción de "cerradura y llave" - ​​y que esta reacción de unión es el desencadenante de la producción de anticuerpos. [63] Otros investigadores creían que los anticuerpos existían libremente en la sangre y, en 1904, Almroth Wright sugirió que los anticuerpos solubles recubrían las bacterias para etiquetarlas para fagocitosis y muerte; un proceso que llamó opsoninización . [64]

Michael Heidelberger

En la década de 1920, Michael Heidelberger y Oswald Avery observaron que los anticuerpos podían precipitar los antígenos y demostraron que los anticuerpos están hechos de proteínas. [65] Las propiedades bioquímicas de las interacciones antígeno-anticuerpo-unión fueron examinadas con más detalle a finales de la década de 1930 por John Marrack . [66] El siguiente gran avance fue en la década de 1940, cuando Linus Pauling confirmó la teoría del candado y la llave propuesta por Ehrlich al mostrar que las interacciones entre anticuerpos y antígenos dependen más de su forma que de su composición química. [67] En 1948, Astrid Fagraeus descubrió que las células B, en forma de células plasmáticas , eran las encargadas de generar anticuerpos. [68]

El trabajo adicional se concentró en la caracterización de las estructuras de las proteínas de los anticuerpos. Un avance importante en estos estudios estructurales fue el descubrimiento a principios de la década de 1960 por Gerald Edelman y Joseph Gally de la cadena ligera del anticuerpo , [69] y su comprensión de que esta proteína es la misma que la proteína de Bence-Jones descrita en 1845 por Henry Bence. Jones . [70] Edelman continuó descubriendo que los anticuerpos están compuestos de cadenas ligeras y pesadas unidas por enlaces disulfuro . Aproximadamente al mismo tiempo, Rodney Porter caracterizó las regiones de unión de anticuerpos (Fab) y de la cola de anticuerpos (Fc) de IgG . [71]Juntos, estos científicos dedujeron la estructura y la secuencia completa de aminoácidos de la IgG, una hazaña por la que fueron galardonados conjuntamente con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1972 . [71] El fragmento Fv fue preparado y caracterizado por David Givol. [72] Si bien la mayoría de estos primeros estudios se centraron en IgM e IgG, en la década de 1960 se identificaron otros isotipos de inmunoglobulina: Thomas Tomasi descubrió el anticuerpo secretor ( IgA ); [73] David S. Rowe y John L. Fahey descubrieron IgD; [74] y Kimishige Ishizaka y Teruko Ishizaka descubrieron IgEy demostró que era una clase de anticuerpos implicados en reacciones alérgicas. [75] En una serie histórica de experimentos que comenzaron en 1976, Susumu Tonegawa demostró que el material genético puede reorganizarse para formar la amplia gama de anticuerpos disponibles. [76]

Aplicaciones médicas [ editar ]

Diagnóstico de enfermedades [ editar ]

La detección de anticuerpos particulares es una forma muy común de diagnóstico médico y aplicaciones como la serología dependen de estos métodos. [77] Por ejemplo, en ensayos bioquímicos para el diagnóstico de enfermedades, [78] se estima un título de anticuerpos dirigidos contra el virus de Epstein-Barr o la enfermedad de Lyme a partir de la sangre. Si los anticuerpos no están presentes, o bien la persona no está infectada o la infección se produjo una muy hace mucho tiempo, y las células B que generan estos anticuerpos específicos han decaído de forma natural.

En inmunología clínica , los niveles de clases individuales de inmunoglobulinas se miden mediante nefelometría (o turbidimetría) para caracterizar el perfil de anticuerpos del paciente. [79] Las elevaciones en diferentes clases de inmunoglobulinas a veces son útiles para determinar la causa del daño hepático en pacientes para quienes el diagnóstico no está claro. [1] Por ejemplo, IgA elevada indica cirrosis alcohólica , IgM elevada indica hepatitis viral y cirrosis biliar primaria , mientras que IgG está elevada en hepatitis viral, hepatitis autoinmune y cirrosis.

Los trastornos autoinmunitarios a menudo se pueden atribuir a anticuerpos que se unen a los propios epítopos del cuerpo ; muchos pueden detectarse mediante análisis de sangre . Los anticuerpos dirigidos contra los antígenos de superficie de los glóbulos rojos en la anemia hemolítica inmunomediada se detectan con la prueba de Coombs . [80] La prueba de Coombs también se utiliza para la detección de anticuerpos en la preparación de transfusiones de sangre y también para la detección de anticuerpos en mujeres prenatales . [80]

En la práctica, se utilizan varios métodos de inmunodiagnóstico basados ​​en la detección de complejos antígeno-anticuerpo para diagnosticar enfermedades infecciosas, por ejemplo , ELISA , inmunofluorescencia , Western blot , inmunodifusión , inmunoelectroforesis e inmunoensayo magnético . Los anticuerpos producidos contra la gonadotropina coriónica humana se utilizan en pruebas de embarazo de venta libre.

La nueva química del dioxaborolano permite el etiquetado de anticuerpos con fluoruro radiactivo ( 18 F ), lo que permite obtener imágenes de cáncer mediante tomografía por emisión de positrones (PET) . [81]

Terapia de enfermedades [ editar ]

La terapia con anticuerpos monoclonales dirigidos se emplea para tratar enfermedades como la artritis reumatoide , [82] esclerosis múltiple , [83] psoriasis , [84] y muchas formas de cáncer, incluido el linfoma no Hodgkin , [85] cáncer colorrectal , cáncer de cabeza y cuello y cáncer de mama . [86]

Algunas deficiencias inmunitarias, como la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X y la hipogammaglobulinemia , provocan una falta parcial o total de anticuerpos. [87] Estas enfermedades a menudo se tratan mediante la inducción de una forma de inmunidad a corto plazo llamada inmunidad pasiva . La inmunidad pasiva se logra mediante la transferencia de anticuerpos prefabricados en forma de suero humano o animal , inmunoglobulina combinada o anticuerpos monoclonales, al individuo afectado. [88]

Terapia prenatal [ editar ]

El factor Rh , también conocido como antígeno Rh D, es un antígeno que se encuentra en los glóbulos rojos ; los individuos Rh positivos (Rh +) tienen este antígeno en sus glóbulos rojos y los individuos Rh negativos (Rh–) no. Durante el parto normal , el trauma del parto o las complicaciones durante el embarazo, la sangre del feto puede ingresar al sistema de la madre. En el caso de una madre y un niño Rh incompatible, la mezcla de sangre consiguiente puede sensibilizar a una madre Rh- al antígeno Rh en las células sanguíneas del niño Rh +, poniendo el resto del embarazo y cualquier embarazo posterior en riesgo de hemolítica. enfermedad del recién nacido . [89]

Los anticuerpos de inmunoglobulina Rho (D) son específicos para el antígeno RhD humano. [90] Los anticuerpos anti-RhD se administran como parte de un régimen de tratamiento prenatal para prevenir la sensibilización que puede ocurrir cuando una madre Rh negativa tiene un feto Rh positivo. El tratamiento de una madre con anticuerpos anti-RhD antes e inmediatamente después del trauma y el parto destruye el antígeno Rh del feto en el sistema materno. Es importante señalar que esto ocurre antes de que el antígeno pueda estimular a las células B de la madre para que "recuerden" el antígeno Rh generando células B de memoria. Por lo tanto, su sistema inmunológico humoral no producirá anticuerpos anti-Rh y no atacará los antígenos Rh de los bebés actuales o posteriores. El tratamiento con inmunoglobulina Rho (D) previene la sensibilización que puede conducir aEnfermedad Rh , pero no previene ni trata la enfermedad subyacente en sí. [90]

Aplicaciones de investigación [ editar ]

Imagen de inmunofluorescencia del citoesqueleto eucariota . Los microtúbulos, como se muestra en verde, están marcados por un anticuerpo conjugado con una molécula fluorescente verde, FITC .

Los anticuerpos específicos se producen inyectando un antígeno en un mamífero , como un ratón , rata , conejo , cabra , oveja o caballo para obtener grandes cantidades de anticuerpo. La sangre aislada de estos animales contiene anticuerpos policlonales —múltiples anticuerpos que se unen al mismo antígeno— en el suero , que ahora se puede llamar antisuero . Los antígenos también se inyectan en pollos para la generación de anticuerpos policlonales en la yema de huevo . [91]Para obtener un anticuerpo que sea específico para un solo epítopo de un antígeno, los linfocitos secretores de anticuerpos se aíslan del animal y se inmortalizan fusionándolos con una línea celular cancerosa. Las células fusionadas se denominan hibridomas y continuamente crecerán y secretarán anticuerpos en cultivo. Las células de hibridoma individuales se aíslan mediante clonación por dilución para generar clones de células que producen todos el mismo anticuerpo; estos anticuerpos se denominan anticuerpos monoclonales . [92] Los anticuerpos policlonales y monoclonales a menudo se purifican usando proteína A / G o cromatografía de afinidad de antígeno . [93]

En la investigación, los anticuerpos purificados se utilizan en muchas aplicaciones. Los anticuerpos para aplicaciones de investigación se pueden encontrar directamente de los proveedores de anticuerpos o mediante el uso de un motor de búsqueda especializado. Los anticuerpos de investigación se utilizan con mayor frecuencia para identificar y localizar proteínas intracelulares y extracelulares . Los anticuerpos se utilizan en citometría de flujo para diferenciar los tipos de células por las proteínas que expresan; diferentes tipos de células expresan diferentes combinaciones de grupos de moléculas de diferenciación en su superficie y producen diferentes proteínas intracelulares y secretables. [94] También se utilizan en inmunoprecipitación.para separar proteínas y cualquier cosa ligada a ellas (co-inmunoprecipitación) de otras moléculas en un lisado celular , [95] en análisis de transferencia Western para identificar proteínas separadas por electroforesis , [96] y en inmunohistoquímica o inmunofluorescencia para examinar la expresión de proteínas en secciones de tejido o para localizar proteínas dentro de las células con la ayuda de un microscopio . [94] [97] Las proteínas también se pueden detectar y cuantificar con anticuerpos, utilizando técnicas ELISA y ELISpot . [98] [99]

Los anticuerpos utilizados en la investigación son algunos de los reactivos más poderosos, pero más problemáticos con una gran cantidad de factores que deben controlarse en cualquier experimento, incluida la reactividad cruzada, o el anticuerpo que reconoce múltiples epítopos y afinidad, que pueden variar ampliamente según las condiciones experimentales, tales como como pH, solvente, estado del tejido, etc. Se han realizado múltiples intentos para mejorar tanto la forma en que los investigadores validan los anticuerpos [100] [101] como la forma en que informan sobre los anticuerpos. Los investigadores que utilizan anticuerpos en su trabajo deben registrarlos correctamente para permitir que su investigación sea reproducible (y, por lo tanto, probada y calificada por otros investigadores). Menos de la mitad de los anticuerpos de investigación a los que se hace referencia en artículos académicos se pueden identificar fácilmente. [102]Los artículos publicados en F1000 en 2014 y 2015 proporcionan a los investigadores una guía para informar sobre el uso de anticuerpos de investigación. [103] [104] El artículo RRID, se coeditó en 4 revistas que implementaron el Estándar RRID para la citación de recursos de investigación, que extrae datos de anticuerposregistry.org como fuente de identificadores de anticuerpos [105] (ver también grupo en Force11 [106] ).

Regulaciones [ editar ]

Producción y pruebas [ editar ]

Tradicionalmente, la mayoría de los anticuerpos son producidos por líneas de células de hibridoma a través de la inmortalización de células productoras de anticuerpos por fusión inducida químicamente con células de mieloma. En algunos casos, las fusiones adicionales con otras líneas han creado "triomas" y "cuadromas". El proceso de fabricación debe describirse y validarse adecuadamente. Los estudios de validación deben incluir al menos:

  • La demostración de que el proceso puede producir con buena calidad (el proceso debe ser validado)
  • La eficacia de la purificación del anticuerpo ( se deben eliminar todas las impurezas y los virus )
  • La caracterización de anticuerpos purificados ( caracterización fisicoquímica , propiedades inmunológicas , actividades biológicas , contaminantes, ...)
  • Determinación de los estudios de depuración de virus

Antes de los ensayos clínicos [ editar ]

  • Pruebas de seguridad del producto: Esterilidad (bacterias y hongos), Pruebas in vitro e in vivo para virus adventicios, Pruebas de retrovirus murinos ... Los datos de seguridad del producto necesarios antes del inicio de las pruebas de viabilidad en condiciones graves o que amenazan la vida de inmediato, sirven para evaluar potencial peligroso del producto.
  • Ensayos de viabilidad: Se trata de estudios piloto cuyos objetivos incluyen, entre otros, la caracterización temprana de la seguridad y la prueba de concepto inicial en una pequeña población específica de pacientes (ensayos in vitro o in vivo).

Estudios preclínicos [ editar ]

  • Prueba de reactividad cruzada de anticuerpos: para resaltar interacciones no deseadas (toxicidad) de anticuerpos con tejidos previamente caracterizados. Este estudio puede realizarse in vitro (la reactividad del anticuerpo o inmunoconjugado debe determinarse con tejidos adultos congelados rápidamente) o in vivo (con modelos animales apropiados).
  • Pruebas preclínicas de farmacología y toxicidad : las pruebas preclínicas de seguridad del anticuerpo están diseñadas para identificar la posible toxicidad en humanos, estimar la probabilidad y gravedad de posibles eventos adversos en humanos e identificar una dosis inicial segura y un aumento gradual de la dosis, cuando sea posible.
  • Estudios de toxicidad en animales: Ensayos de toxicidad aguda, Ensayos de toxicidad a dosis repetidas, Ensayos de toxicidad a largo plazo
  • Pruebas de farmacocinética y farmacodinamia: uso para determinadas dosis clínicas, actividades de anticuerpos, evaluación de los posibles efectos clínicos.

Predicción de estructuras y diseño computacional de anticuerpos [ editar ]

La importancia de los anticuerpos en el cuidado de la salud y la industria biotecnológica exige el conocimiento de sus estructuras en alta resolución . Esta información se usa para la ingeniería de proteínas , modificando la afinidad de unión al antígeno e identificando un epítopo de un anticuerpo dado. La cristalografía de rayos X es un método comúnmente utilizado para determinar las estructuras de anticuerpos. Sin embargo, la cristalización de un anticuerpo suele ser laboriosa y requiere mucho tiempo. Los enfoques computacionales proporcionan una alternativa más barata y rápida a la cristalografía, pero sus resultados son más equívocos, ya que no producen estructuras empíricas. Servidores web en línea como Web Antibody Modeling (WAM) [107] yLa predicción de la estructura de inmunoglobulina (PIGS) [108] permite el modelado computacional de regiones variables de anticuerpos. Rosetta Antibody es un nuevo servidor de predicción de la estructura de la región F V del anticuerpo , que incorpora técnicas sofisticadas para minimizar los bucles de CDR y optimizar la orientación relativa de las cadenas ligeras y pesadas, así como modelos de homología que predicen el acoplamiento exitoso de anticuerpos con su antígeno único. [109]

La capacidad para describir el anticuerpo a través de la afinidad de unión al antígeno se complementa con información sobre la estructura del anticuerpo y las secuencias de aminoácidos para los fines de las reivindicaciones de patente. [110] Se han presentado varios métodos para el diseño computacional de anticuerpos basados ​​en estudios bioinformáticos estructurales de CDR de anticuerpos. [111] [112] [113]

Hay una variedad de métodos usados ​​para secuenciar un anticuerpo, incluida la degradación de Edman , ADNc , etc .; aunque uno de los usos modernos más comunes para la identificación de péptidos / proteínas es la cromatografía líquida junto con la espectrometría de masas en tándem (LC-MS / MS). [114] Los métodos de secuenciación de anticuerpos de gran volumen requieren enfoques computacionales para el análisis de datos, incluida la secuenciación de novo directamente a partir de espectros de masas en tándem [115] y métodos de búsqueda en bases de datos que utilizan bases de datos de secuencias de proteínas existentes . [116] [117]Muchas versiones de secuenciación de proteínas de escopeta pueden aumentar la cobertura utilizando métodos de fragmentación CID / HCD / ETD [118] y otras técnicas, y han logrado un progreso sustancial en el intento de secuenciar completamente proteínas , especialmente anticuerpos. Otros métodos han asumido la existencia de proteínas similares, [119] una secuencia del genoma conocida , [120] o enfoques combinados de arriba hacia abajo y de abajo hacia arriba. [121] Las tecnologías actuales tienen la capacidad de ensamblar secuencias de proteínas con alta precisión mediante la integración de péptidos de secuenciación de novo , la intensidad y las puntuaciones de confianza posicional de la base de datos y la homología.búsquedas. [122]

Anticuerpo mimético [ editar ]

Los miméticos de anticuerpos son compuestos orgánicos, como los anticuerpos, que pueden unirse específicamente a los antígenos. Suelen ser péptidos o proteínas artificiales con una masa molar de aproximadamente 3 a 20 kDa. Los ácidos nucleicos y las moléculas pequeñas a veces se consideran miméticos de anticuerpos, pero no los anticuerpos artificiales, ni los fragmentos de anticuerpos ni las proteínas de fusión se componen de estos. Las ventajas comunes sobre los anticuerpos son una mejor solubilidad, penetración tisular, estabilidad frente al calor y las enzimas, y costos de producción comparativamente bajos. Los miméticos de anticuerpos como Affimer y DARPin se han desarrollado y comercializado como agentes de investigación, diagnóstico y terapéuticos. [123]

Ver también [ editar ]

  • Affimer
  • Mimético de anticuerpos
  • Anticuerpos anti-mitocondriales
  • Anticuerpos antinucleares
  • Aptamer
  • Calostro
  • ELISA
  • Inmunidad humoral
  • Inmunología
  • Fármaco inmunosupresor
  • Inmunoglobulina intravenosa (IgIV)
  • Inmunoensayo magnético
  • Microanticuerpo
  • Anticuerpo monoclonal
  • Anticuerpo neutralizante
  • Anticuerpos secundarios
  • Anticuerpo de dominio único
  • Espectroscopia de pendiente
  • Anticuerpo sintético
  • Normalización de Western blot

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Página de estructura / función de inmunoglobulina de Mike en la Universidad de Cambridge
  • Anticuerpos como la molécula PDB del mes Discusión de la estructura de los anticuerpos en RCSB Protein Data Bank
  • Libro de texto en línea de microbiología e inmunología de la Universidad de Carolina del Sur
  • Cien años de terapia con anticuerpos Historia y aplicaciones de anticuerpos en el tratamiento de enfermedades en la Universidad de Oxford
  • ¡Cómo los linfocitos producen anticuerpos a partir de células vivas!
  • Aplicaciones de anticuerpos Biblioteca de imágenes de anticuerpos fluorescentes, Universidad de Birmingham