La ataxia-telangiectasia ( AT o A-T ), también conocida como síndrome de ataxia-telangiectasia o síndrome de Louis-Bar , [1] es una enfermedad rara, neurodegenerativa , autosómica recesiva que causa una discapacidad grave. La ataxia se refiere a la mala coordinación y la telangiectasia de los pequeños vasos sanguíneos dilatados, los cuales son características de la enfermedad. [2]
Ataxia-telangiectasia | |
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Otros nombres | Síndrome de Louis-Bar |
Especialidad | Neurología , genética médica |
La A – T afecta muchas partes del cuerpo:
- Daña ciertas áreas del cerebro, incluido el cerebelo , lo que causa dificultad con el movimiento y la coordinación.
- Debilita el sistema inmunológico , provocando una predisposición a las infecciones.
- Previene la reparación del ADN roto, aumentando el riesgo de cáncer.
Los síntomas aparecen con mayor frecuencia en la primera infancia (la etapa del niño pequeño) cuando los niños comienzan a sentarse o caminar. Aunque por lo general comienzan a caminar a una edad normal, se tambalean o se balancean cuando caminan, están parados o sentados. Al final de la edad preescolar y temprana, desarrollan dificultad para mover los ojos de forma natural de un lugar a otro ( apraxia oculomotora ). Desarrollan habla arrastrada o distorsionada y problemas para tragar. Algunos tienen un mayor número de infecciones del tracto respiratorio (infecciones de oído, sinusitis , bronquitis y neumonía ). Debido a que no todos los niños se desarrollan de la misma manera o al mismo ritmo, pueden pasar algunos años antes de que se diagnostique adecuadamente la A – T. La mayoría de los niños con A – T tienen síntomas neurológicos estables durante los primeros 4 a 5 años de vida, pero comienzan a mostrar problemas cada vez mayores en los primeros años escolares.
La A – T es causada por un defecto en el gen ATM , [3] que está involucrado en el reconocimiento y reparación del ADN dañado. [4] Se estima que la prevalencia de A – T es tan alta como 1 en 40,000 hasta tan baja como 1 en 300,000 personas. [5] [6]
Síntomas
Existe una variabilidad sustancial en la gravedad de las características de A – T entre los individuos afectados y en diferentes edades. Los siguientes síntomas o problemas son características comunes o importantes de A – T:
- Ataxia (dificultad con el control del movimiento) que es aparente temprano pero empeora en la escuela hasta la preadolescencia
- Apraxia oculomotora (dificultad para coordinar el movimiento de la cabeza y los ojos al cambiar la mirada de un lugar a otro)
- Movimientos involuntarios
- Telangiectasia (vasos sanguíneos dilatados) sobre el blanco (esclerótica) de los ojos, lo que los hace parecer inyectados en sangre. Estos no son evidentes en la infancia y pueden aparecer por primera vez entre los 5 y los 8 años de edad. La telangiectasia también puede aparecer en áreas de piel expuestas al sol.
- Problemas con infecciones, especialmente de los oídos, los senos nasales y los pulmones.
- Mayor incidencia de cáncer (principalmente, pero no exclusivamente, linfomas y leucemias)
- Inicio tardío o desarrollo puberal incompleto y menopausia muy temprana
- Tasa de crecimiento más lenta (peso y / o altura)
- Babeo especialmente en niños pequeños cuando están cansados o concentrados en actividades.
- Disartria (sonidos del habla arrastrados, lentos o distorsionados)
- Diabetes en la adolescencia o más tarde
- Cambios prematuros en el cabello y la piel.
Muchos niños inicialmente reciben un diagnóstico erróneo de parálisis cerebral. Es posible que el diagnóstico de A – T no se realice hasta los años preescolares, cuando aparecen o empeoran los síntomas neurológicos de alteración de la marcha, la coordinación de las manos, el habla y el movimiento ocular, y aparece por primera vez la telangiectasia. Debido a que la A – T es tan poco común, es posible que los médicos no estén familiarizados con los síntomas o los métodos para hacer un diagnóstico. La aparición tardía de telangiectasias puede ser una barrera para el diagnóstico. [7] También puede pasar algún tiempo antes de que los médicos consideren la A – T como una posibilidad debido a la estabilidad temprana de los síntomas y signos. Hay pacientes a los que se les ha diagnosticado AT solo en la edad adulta debido a una forma atenuada de la enfermedad, y esto se ha correlacionado con el tipo de mutación de su gen. [8] [9] [10] [11]
Ataxia y otros problemas neurológicos
Los primeros indicios de A – T suelen ocurrir durante los primeros años de vida. [12] [13]
Telangiectasia
Los vasos sanguíneos prominentes (telangiectasia) sobre el blanco (esclerótica) de los ojos suelen aparecer a la edad de 5 a 8 años, pero a veces aparecen más tarde o no aparecen en absoluto. [14] La ausencia de telangiectasia no excluye el diagnóstico de A – T. Potencialmente un problema cosmético, las telangiectasias oculares no sangran ni pican, aunque a veces se diagnostican erróneamente como conjuntivitis crónica. Es su naturaleza constante, que no cambia con el tiempo, el clima o las emociones, lo que los distingue de otros vasos sanguíneos visibles. La telangiectasia también puede aparecer en áreas de la piel expuestas al sol, especialmente en la cara y las orejas. Ocurren en la vejiga como una complicación tardía de la quimioterapia con ciclofosfamida, [15] se han visto en el interior del cerebro de personas mayores con A – T, [16] y ocasionalmente surgen en el hígado y los pulmones. [17]
Problemas inmunes
Aproximadamente dos tercios de las personas con A – T tienen anomalías del sistema inmunológico. [18] Las anomalías más comunes son niveles bajos de una o más clases de inmunoglobulinas (subclases IgG, IgA o IgE), que no producen anticuerpos en respuesta a vacunas o infecciones y que tienen un número bajo de linfocitos (especialmente linfocitos T) en el sangre. Algunas personas tienen infecciones frecuentes del tracto respiratorio superior (resfriados, infecciones de los senos nasales y del oído) e inferior (bronquitis y neumonía). Se debe evaluar el sistema inmunológico de todos los niños con A – T para detectar a aquellos con problemas graves que requieren tratamiento para minimizar el número o la gravedad de las infecciones. Algunas personas con A – T necesitan inmunizaciones adicionales (especialmente con vacunas contra la neumonía y la influenza), antibióticos para brindar protección (profilaxis) contra infecciones y / o infusiones de inmunoglobulinas (gammaglobulina). La necesidad de estos tratamientos debe ser determinada por un experto en el campo de las inmunodeficiencias o enfermedades infecciosas. [17]
Cáncer
Las personas con A – T tienen una incidencia muy aumentada (aproximadamente un 25% de riesgo de por vida) de cánceres, particularmente linfomas y leucemia , pero pueden ocurrir otros cánceres. [19]
Las mujeres que son portadoras de A – T (que tienen una copia mutada del gen ATM) tienen aproximadamente un riesgo dos veces mayor de desarrollar cáncer de mama en comparación con la población general. [20] [21] Esto incluye a todas las madres de niños A – T y algunas parientes femeninas. El consenso actual es que las pruebas de detección especiales no son útiles, pero todas las mujeres deben someterse a una vigilancia rutinaria del cáncer.
Piel
La A – T puede causar características de envejecimiento prematuro, como el encanecimiento prematuro del cabello. También puede causar vitiligo (una enfermedad autoinmune que causa la pérdida del pigmento de la piel que resulta en una apariencia manchada de "lejía") y verrugas que pueden ser extensas y recalcitrantes al tratamiento. Un pequeño número de personas desarrolla una enfermedad inflamatoria crónica de la piel (granulomas). [22]
Enfermedad pulmonar
La enfermedad pulmonar crónica se desarrolla en más del 25% de las personas con A – T. [23]
Las pruebas de función pulmonar (espirometría) deben realizarse al menos una vez al año en niños con edad suficiente para realizarlas, las vacunas antigripales y neumocócicas administradas a las personas elegibles y las infecciones sinopulmonares tratadas de manera agresiva para limitar el desarrollo de la enfermedad pulmonar crónica.
Alimentación, deglución y nutrición.
La alimentación y la deglución pueden volverse difíciles para las personas con A – T a medida que envejecen. [24]
Los movimientos involuntarios pueden dificultar o ensuciar la alimentación y prolongar excesivamente la hora de comer. Puede ser más fácil alimentarse con los dedos que usar utensilios (p. Ej., Cuchara o tenedor). En el caso de los líquidos, a menudo es más fácil beber de un recipiente cerrado con una pajita que de un vaso abierto. Es posible que los cuidadores necesiten proporcionar alimentos o líquidos para que la autoalimentación sea posible, o pueden necesitar alimentar a la persona con A – T. En general, las comidas deben completarse en aproximadamente 30 minutos. Las comidas más largas pueden ser estresantes, interferir con otras actividades diarias y limitar la ingesta de líquidos y nutrientes necesarios.
Si ocurren problemas para tragar ( disfagia ), generalmente se presentan durante la segunda década de la vida. La disfagia es común debido a los cambios neurológicos que interfieren con la coordinación de los movimientos de la boca y la faringe (garganta) que son necesarios para una deglución segura y eficiente. Los problemas de coordinación que afectan a la boca pueden dificultar la masticación y aumentar la duración de las comidas. Los problemas que involucran la faringe pueden hacer que se inhalen líquidos, alimentos y saliva hacia las vías respiratorias (aspiración). Las personas con disfagia pueden no toser cuando aspiran (aspiración silenciosa). Los problemas para tragar y especialmente los problemas para tragar con aspiración silenciosa pueden causar problemas pulmonares debido a la incapacidad para toser y eliminar los alimentos y líquidos de las vías respiratorias.
- Señales de advertencia de un problema para tragar
- Asfixia o tos al comer o beber
- Poco aumento de peso (durante las edades de crecimiento esperado) o pérdida de peso a cualquier edad
- Babeo excesivo
- Horas de comida de más de 40 a 45 minutos, de forma regular
- Los alimentos o bebidas que antes se disfrutaban ahora se rechazan o se dificultan
- Problemas para masticar
- Aumento de la frecuencia o duración de la respiración o problemas respiratorios.
- Aumento de infecciones pulmonares.
Ojo y visión
- La mayoría de las personas desarrollan telangiectasia (vasos sanguíneos prominentes) en la membrana que cubre la parte blanca ( esclerótica ) del ojo.
- La visión (capacidad de ver objetos enfocados) es normal. [25]
- El control del movimiento ocular a menudo se ve afectado, lo que afecta las funciones visuales que requieren movimientos oculares rápidos y precisos de un punto a otro (por ejemplo, lectura).
- Las desalineaciones oculares ( estrabismo ) son comunes, pero pueden tratarse.
- Puede haber dificultad para coordinar la posición de los ojos y dar forma a la lente para ver los objetos de cerca.
Ortopedía
Muchas personas con A – T desarrollan deformidades en los pies que agravan la dificultad que tienen para caminar debido a la falta de coordinación. El tratamiento temprano puede retrasar la progresión de esta deformidad. La corrección quirúrgica o de refuerzo a veces mejora la estabilidad en el tobillo lo suficiente como para permitirle a una persona caminar con apoyo o soportar peso durante los traslados asistidos de un asiento a otro. La escoliosis severa es relativamente poco común, pero probablemente ocurre con más frecuencia que en aquellos sin A – T. La fusión espinal solo está indicada en raras ocasiones.
Genética
La A – T es causada por mutaciones en el gen ATM (ATM serina / treonina quinasa o ataxia-telangiectasia mutado), que se clonó en 1995. [3] La ATM está ubicada en el cromosoma humano 11 (11q22.3) y está formada por 69 exones repartidos en 150 kb de ADN genómico. [26]
El modo de herencia de A – T es autosómico recesivo . Cada padre es un portador, lo que significa que tiene una copia normal del gen A – T (ATM) y una copia que está mutada. La A – T ocurre si un niño hereda el gen A – T mutado de cada padre, por lo que en una familia con dos padres portadores, hay 1 posibilidad entre 4 de que un niño nacido de los padres tenga el trastorno. El diagnóstico prenatal (y la detección de portadores) se puede realizar en familias si se han identificado los errores (mutación) en los dos genes ATM de un niño afectado. El proceso de hacer esto puede ser complicado y, como requiere tiempo, debe organizarse antes de la concepción.
Buscar mutaciones en el gen ATM de una persona no relacionada (por ejemplo, el cónyuge de un portador A – T conocido) presenta desafíos importantes. Los genes suelen tener variantes ortográficas (polimorfismos) que no afectan la función. En un gen tan grande como ATM, es probable que ocurran tales variantes ortográficas y los médicos no siempre pueden predecir si una variante específica causará o no una enfermedad. La asesoría genética puede ayudar a los miembros de la familia de un paciente A – T a comprender qué se puede y qué no se puede probar y cómo se deben interpretar los resultados de la prueba.
Los portadores de A – T, como los padres de una persona con A – T, tienen una copia mutada del gen ATM y una copia normal. Generalmente son saludables, pero existe un mayor riesgo de cáncer de mama en las mujeres. Este hallazgo se ha confirmado de diversas formas y es objeto de investigaciones actuales. Se recomienda la vigilancia estándar (incluidos los autoexámenes de mama mensuales y la mamografía según el programa habitual para la edad), a menos que se indiquen pruebas adicionales porque la persona tiene otros factores de riesgo (p. Ej., Antecedentes familiares de cáncer de mama).
Fisiopatología
¿Cómo crea la pérdida de la proteína ATM un trastorno multisistémico?
La A – T se ha descrito como un síndrome de inestabilidad del genoma, un trastorno de reparación del ADN y un síndrome de respuesta al daño del ADN (DDR). ATM , el gen responsable de este trastorno multisistémico, codifica una proteína del mismo nombre que coordina la respuesta celular a las roturas de la doble hebra del ADN (DSB). [27] La radioterapia, la quimioterapia que actúa como radiación (fármacos radiomiméticos) y ciertos procesos bioquímicos y metabolitos pueden causar DSB. Cuando ocurren estas rupturas, la ATM impide que la célula produzca nuevo ADN (detención del ciclo celular) y recluta y activa otras proteínas para reparar el daño. Por lo tanto, ATM permite que la célula repare su ADN antes de que se complete la división celular. Si el daño del ADN es demasiado severo, ATM mediará el proceso de muerte celular programada (apoptosis) para eliminar la célula y prevenir la inestabilidad genómica. [28]
Cáncer y radiosensibilidad
En ausencia de la proteína ATM, la regulación del punto de control del ciclo celular y la muerte celular programada en respuesta a las DSB son defectuosas. El resultado es una inestabilidad genómica que puede conducir al desarrollo de cánceres. [35]
La irradiación y los compuestos radiomiméticos inducen DSB que no pueden repararse adecuadamente cuando no hay ATM. En consecuencia, estos agentes pueden resultar especialmente citotóxicos para las células A-T y las personas con A-T.
Retraso en el desarrollo puberal (disgenesia gonadal)
La infertilidad se describe a menudo como una característica de A – T. Si bien este es ciertamente el caso del modelo de ratón de A – T, [36] en humanos puede ser más exacto caracterizar la anomalía reproductiva como atrofia gonadal o disgenesia caracterizada por retraso en el desarrollo puberal. Debido a que los DSB programados se generan para iniciar recombinaciones genéticas involucradas en la producción de espermatozoides y óvulos en los órganos reproductores (un proceso conocido como meiosis), los defectos meióticos y la detención pueden ocurrir cuando la ATM no está presente. [36] [37] [38]
A medida que los linfocitos se desarrollan a partir de células madre en la médula ósea hacia linfocitos maduros en la periferia, reorganizan segmentos especiales de su ADN [proceso de recombinación V (D) J]. Este proceso les obliga a hacer DSB, que son difíciles de reparar en ausencia de ATM. [43] [44] [45] [46] Como resultado, la mayoría de las personas con A – T tienen un número reducido de linfocitos y alguna alteración de la función de los linfocitos (como una capacidad alterada para producir anticuerpos en respuesta a vacunas o infecciones). Además, los fragmentos rotos de ADN en los cromosomas implicados en los reordenamientos mencionados anteriormente tienden a recombinarse con otros genes (translocación), lo que hace que las células sean propensas al desarrollo de cáncer (linfoma y leucemia).
Cambios progericos
Las células de personas con A – T demuestran inestabilidad genómica, crecimiento lento y senescencia prematura en cultivo, telómeros acortados y una respuesta de estrés continua de bajo nivel. [4] [47] Estos factores pueden contribuir a los cambios progericos (signos de envejecimiento temprano) de la piel y el cabello que a veces se observan en personas con A – T. Por ejemplo, el daño del ADN y la inestabilidad genómica provocan la diferenciación de las células madre de los melanocitos (MSC) que produce el encanecimiento. Por lo tanto, la ATM puede ser un "punto de control del tallo" que protege contra la diferenciación de MSC y el envejecimiento prematuro del cabello. [48]
Telangiectasia
Aún no se conoce la causa de la telangiectasia o de los vasos sanguíneos dilatados en ausencia de la proteína ATM.
Aumento de los niveles de alfafetoproteína (AFP)
Aproximadamente el 95% de las personas con A – T tienen niveles elevados de AFP en suero después de los dos años, y los niveles medidos de AFP parecen aumentar lentamente con el tiempo. [49] Los niveles de AFP son muy altos en el recién nacido y normalmente descienden a niveles de adultos durante el primer año hasta los 18 meses. Aún no se conoce la razón por la cual los individuos con A – T tienen niveles elevados de AFP.
Neurodegeneración
La A – T es uno de varios trastornos de reparación del ADN que resultan en anomalías neurológicas o degeneración. Podría decirse que algunos de los síntomas más devastadores de la A – T son el resultado de la degeneración cerebelosa progresiva, caracterizada por la pérdida de células de Purkinje y, en menor medida, de células granulares (ubicadas exclusivamente en el cerebelo). [12] Se desconoce la causa de esta pérdida celular, aunque se han propuesto muchas hipótesis basadas en experimentos realizados tanto en cultivo celular como en el modelo de ratón de A – T. Las hipótesis actuales que explican la neurodegeneración asociada con A – T incluyen las siguientes:
- Respuesta defectuosa al daño del ADN en las neuronas [29] [50] que puede conducir a
- Eliminación fallida de neuronas dañadas genómicamente durante el desarrollo [51] [52]
- Estrés de transcripción y transcripción abortiva, incluidas las lesiones dependientes del complejo de escisión de la topoisomerasa 1 (TOP1cc) [53] [54]
- Aneuploidía [55]
- Respuesta defectuosa al estrés oxidativo caracterizada por ROS elevados y metabolismo celular alterado [32] [56] [57] [58]
- Disfunción mitocondrial [31] [59] [60]
- Defectos en la función neuronal:
- Reentrada inapropiada del ciclo celular de neuronas posmitóticas (maduras) [61]
- Desregulación sináptica / vesicular [62]
- Desregulación de HDAC4 [63] [64]
- Hipermetilación de histonas y epigenética alterada [65] [66]
- Recambio de proteínas alterado [67]
Estas hipótesis pueden no ser mutuamente excluyentes y más de uno de estos mecanismos puede ser la base de la muerte de las células neuronales cuando hay una ausencia o deficiencia de ATM. Además, el daño cerebeloso y la pérdida de Purkinje y de células granulares no explican todas las anomalías neurológicas que se observan en las personas con A – T. Se están investigando activamente los efectos de la deficiencia de ATM en otras áreas del cerebro fuera del cerebelo.
Exposición a la radiación
Las personas con A – T tienen una mayor sensibilidad a la radiación ionizante (rayos X y rayos gamma). Por lo tanto, la exposición a los rayos X debe limitarse a los momentos en que sea médicamente necesario, ya que exponer a un paciente A – T a radiación ionizante puede dañar las células de tal manera que el cuerpo no puede repararlas. Las células pueden hacer frente normalmente a otras formas de radiación, como la luz ultravioleta, por lo que no es necesario tomar precauciones especiales por la exposición a la luz solar.
Diagnóstico
El diagnóstico de A-T generalmente se sospecha por la combinación de características clínicas neurológicas (ataxia, control anormal del movimiento ocular e inestabilidad postural) con telangiectasia y, a veces, aumento de infecciones, y se confirma por anomalías específicas de laboratorio (niveles elevados de alfafetoproteína , aumento rotura cromosómica o muerte celular de los glóbulos blancos después de la exposición a rayos X, ausencia de la proteína ATM en los glóbulos blancos o mutaciones en cada uno de los genes ATM de la persona).
En la mayoría de las personas con A – T se producen diversas anomalías de laboratorio, lo que permite realizar un diagnóstico tentativo en presencia de las características clínicas típicas. No todas las anomalías se observan en todos los pacientes. Estas anomalías incluyen:
- Niveles de alfa-fetoproteína elevados y en aumento lento en suero después de los 2 años de edad
- Inmunodeficiencia con niveles bajos de inmunoglobulinas (especialmente IgA, subclases de IgG e IgE) y bajo número de linfocitos en la sangre
- Inestabilidad cromosómica (fragmentos de cromosomas rotos)
- Mayor sensibilidad de las células a la exposición a los rayos X (las células mueren o desarrollan aún más roturas y otros daños a los cromosomas) [68]
- Atrofia cerebelosa en la resonancia magnética
El diagnóstico se puede confirmar en el laboratorio al encontrar una ausencia o deficiencia de la proteína ATM en células sanguíneas cultivadas, [69] [70] una ausencia o deficiencia de la función de ATM (ensayo de quinasa) o mutaciones en ambas copias de la ATM de la célula. gene. Estas pruebas más especializadas no siempre son necesarias, pero son particularmente útiles si los síntomas de un niño son atípicos.
Diagnóstico diferencial
Hay varios otros trastornos con síntomas o características de laboratorio similares que los médicos pueden considerar al diagnosticar A – T. [71] Los tres trastornos más comunes que a veces se confunden con A – T son:
- Parálisis cerebral
- Ataxia de Friedreich
- Apraxia oculomotora de Cogan
Cada uno de estos se puede distinguir de A – T por el examen neurológico y la historia clínica.
La parálisis cerebral (PC) describe un trastorno no progresivo de la función motora derivado de una malformación o daño temprano al cerebro. La PC puede manifestarse de muchas formas, dada la diferente forma en que se puede dañar el cerebro; en común a todas las formas es la aparición de signos y síntomas de deterioro a medida que el niño se desarrolla. Sin embargo, los hitos que se han logrado y las funciones neurológicas que se han desarrollado no se deterioran en la PC como suele ocurrir en los niños con A – T en los últimos años preescolares. La mayoría de los niños con ataxia causada por parálisis cerebral no comienzan a caminar a una edad normal, mientras que la mayoría de los niños con A – T comienzan a caminar a una edad normal, aunque a menudo se "tambalean" desde el principio. Sin embargo, la ataxia pura es una manifestación rara de daño o malformación cerebral temprana, y se debe considerar y buscar la posibilidad de un trastorno genético oculto del cerebro en aquellos en quienes la ataxia es la manifestación principal de PC. Los niños con parálisis cerebral atáxica no manifestarán las anomalías de laboratorio asociadas con A – T.
La apraxia occulomotora de Cogan es un trastorno poco frecuente del desarrollo. Los niños afectados tienen dificultad para mover los ojos solo hacia un nuevo objetivo visual, por lo que girarán la cabeza más allá del objetivo para "arrastrar" los ojos al nuevo objeto de interés y luego girarán la cabeza hacia atrás. Esta tendencia se hace evidente al final de la infancia y en los primeros años de la vida, y sobre todo mejora con el tiempo. Esto contrasta con las dificultades oculomotoras evidentes en los niños con A – T, que no son evidentes en la primera infancia pero que surgen con el tiempo. La apraxia oculomotora de Cogan es generalmente un problema aislado o puede estar asociada con un retraso del desarrollo más amplio.
La ataxia de Friedreich (FA) es la causa genética más común de ataxia en los niños. Como A – T, FA es una enfermedad recesiva, que aparece en familias sin antecedentes del trastorno. La FA es causada por una mutación en el gen de la frataxina, más a menudo una expansión de una repetición natural de las tres bases de nucleótidos GAA de las habituales 5-33 repeticiones de esta secuencia de trinucleótidos a más de 65 repeticiones en cada cromosoma. Con mayor frecuencia, la ataxia aparece entre los 10 y los 15 años de edad y se diferencia de la A-T por la ausencia de telangiectasia y apraxia oculomotora, una proteína fetal alfa normal y la presencia frecuente de escoliosis, ausencia de reflejos tendinosos y características anormales en el electrocardiograma. . Los individuos con AF manifiestan dificultad para pararse en un lugar que se ve reforzado por el cierre de los ojos (signo de Romberg) que no es tan evidente en aquellos con A – T, aunque aquellos con A – T pueden tener mayor dificultad para pararse en un lugar con sus ojos se abren.
Hay otros trastornos raros que pueden confundirse con A – T, ya sea por características clínicas similares, una similitud de algunas características de laboratorio o ambas. Éstas incluyen:
- Ataxia-apraxia oculomotora tipo 1 (AOA1)
- Ataxia-apraxia oculomotora tipo 2 (AOA2 también conocida como SCAR1)
- Trastorno similar a ataxia-telangiectasia (ATLD)
- Síndrome de rotura de Nijmegen (NBS)
La ataxia-apraxia oculomotora tipo 1 (AOA1) es un trastorno autosómico recesivo similar a A-T en la manifestación de problemas crecientes con la coordinación y apraxia oculomotora, a menudo a una edad similar a los que tienen A-T. Es causada por una mutación en el gen que codifica la proteína aprataxina. Los individuos afectados se diferencian de aquellos con A – T por la aparición temprana de neuropatía periférica, dificultad manifiesta al inicio de la evolución de la mirada y ausencia de telangiectasia ocular, pero las características de laboratorio son de importancia clave en la diferenciación de las dos. Los individuos con AOA1 tienen AFP normal, medidas normales de función inmunitaria y después de 10 a 15 años tienen niveles séricos bajos de albúmina. Las pruebas genéticas del gen de la aprataxina pueden confirmar el diagnóstico. No existe un mayor riesgo de cáncer.
La ataxia-apraxia oculomotora tipo 2 (AOA2) es un trastorno autosómico recesivo también similar a A-T en la manifestación de problemas crecientes de coordinación y neuropatía periférica, pero la apraxia oculomotora está presente sólo en la mitad de los individuos afectados. No se desarrolla telangiectasia ocular. Las anomalías de laboratorio de AOA2 son como A – T, ya diferencia de AOA1, en tener un nivel elevado de AFP en suero, pero como AOA1 y a diferencia de A – T en tener marcadores normales de función inmunológica. Las pruebas genéticas del gen de la senataxina (SETX) pueden confirmar el diagnóstico. No existe un mayor riesgo de cáncer.
El trastorno similar a ataxia-telangiectasia (ATLD) es una condición extremadamente rara, causada por una mutación en el gen hMre11 , que podría considerarse en el diagnóstico diferencial de A – T. Los pacientes con ATLD son muy similares a aquellos con A – T en mostrar una ataxia cerebelosa progresiva, hipersensibilidad a las radiaciones ionizantes e inestabilidad genómica. Aquellos raros individuos con ATLD que están bien descritos difieren de aquellos con A – T por la ausencia de telangiectasia, niveles normales de inmunoglobulina, un inicio tardío y una progresión más lenta de los síntomas. Debido a su rareza, aún no se sabe si el ATLD conlleva un mayor riesgo de desarrollar cáncer. Debido a que las mutaciones de Mre11 que deterioran gravemente la proteína MRE11 son incompatibles con la vida, todos los individuos con ATLD tienen alguna función parcial de la proteína Mre11 y, por lo tanto, es probable que todos tengan sus propios niveles de gravedad de la enfermedad.
El síndrome de rotura de Nijmegen (NBS) es un trastorno genético poco común que tiene una inestabilidad cromosómica similar a la que se observa en las personas con A – T, pero los problemas experimentados son bastante diferentes. Los niños con NBS tienen microcefalia significativa, una apariencia facial distinta, baja estatura y deterioro cognitivo moderado, pero no experimentan ningún deterioro neurológico con el tiempo. Como aquellos con A – T, los niños con NBS tienen mayor sensibilidad a la radiación, predisposición al linfoma y leucemia, y algunas medidas de laboratorio de función inmune deteriorada, pero no tienen telangiectasia ocular ni un nivel elevado de AFP .
Las proteínas expresadas por los genes hMre11 (defectuoso en ATLD) y Nbs1 (defectuoso en NBS) existen en la célula como un complejo, junto con una tercera proteína expresada por el gen hRad50 . Este complejo, conocido como complejo MRN , desempeña un papel importante en la reparación y señalización de daños en el ADN y es necesario para reclutar ATM en los sitios de roturas de doble hebra del ADN. Mre11 y Nbs1 también son objetivos para la fosforilación por la ATM quinasa. Por tanto, la similitud de las tres enfermedades puede explicarse en parte por el hecho de que los productos proteicos de los tres genes mutados en estos trastornos interactúan en vías comunes en la célula.
La diferenciación de estos trastornos a menudo es posible con características clínicas y pruebas de laboratorio seleccionadas. En los casos en que la distinción no esté clara, los laboratorios clínicos pueden identificar anomalías genéticas de ATM, aprataxina y senataxina, y los centros especializados pueden identificar anomalías de las proteínas de genes potencialmente responsables, como ATM, MRE11, nibrina, TDP1, aprataxina y senataxina también. como otras proteínas importantes para la función ATM como ATR, DNA-PK y RAD50.
Gestión
Ataxia y otros problemas neurológicos
No se conoce ningún tratamiento que ralentice o detenga la progresión de los problemas neurológicos.
Problemas inmunes
Todas las personas con A – T deben tener al menos una evaluación inmunológica integral que mida la cantidad y el tipo de linfocitos en la sangre (linfocitos T y linfocitos B), los niveles de inmunoglobulinas séricas (IgG, IgA e IgM) y anticuerpos. respuestas a vacunas dependientes de T (p. ej., tétanos, Hemophilus influenzae b) e independientes de T (polisacárido neumocócico 23-valente). En su mayor parte, el patrón de inmunodeficiencia observado en un paciente A – T temprano en la vida (a la edad de cinco años) será el mismo patrón visto a lo largo de la vida de ese individuo. Por lo tanto, no es necesario repetir las pruebas a menos que esa persona desarrolle más problemas de infección. A veces, los problemas de inmunidad pueden superarse mediante la inmunización. Las vacunas contra patógenos respiratorios bacterianos comunes como Hemophilus influenzae, neumococos y virus de la influenza (la "gripe") están disponibles comercialmente y, a menudo, ayudan a estimular las respuestas de anticuerpos, incluso en personas con niveles bajos de inmunoglobulina. Si las vacunas no funcionan y el paciente continúa teniendo problemas de infecciones, la terapia con gammaglobulina (infusiones intravenosas o subcutáneas de anticuerpos recolectados de individuos normales) puede ser beneficiosa. Un pequeño número de personas con A – T desarrollan una anomalía en la que uno o más tipos de inmunoglobulinas aumentan mucho más allá del rango normal. En algunos casos, los niveles de inmunoglobulina pueden aumentar tanto que la sangre se vuelve espesa y no fluye correctamente. La terapia para este problema debe adaptarse a la anomalía específica encontrada y su gravedad.
Si la susceptibilidad de un paciente individual a la infección aumenta, es importante reevaluar la función inmunológica en caso de que se haya producido un deterioro y esté indicada una nueva terapia. Si se producen infecciones en los pulmones, también es importante investigar la posibilidad de una deglución disfuncional con aspiración a los pulmones (consulte las secciones anteriores en Síntomas: Enfermedad pulmonar y Síntomas: alimentación, deglución y nutrición ).
La mayoría de las personas con A – T tienen recuentos bajos de linfocitos en la sangre. Este problema parece ser relativamente estable con la edad, pero un número raro de personas tiene recuentos de linfocitos que disminuyen progresivamente a medida que envejecen. En la población general, los recuentos de linfocitos muy bajos se asocian con un mayor riesgo de infección. Estos individuos desarrollan complicaciones por vacunas virales vivas (sarampión, paperas, rubéola y varicela), infecciones virales crónicas o graves, infecciones por hongos en la piel y la vagina e infecciones oportunistas (como neumonía por Pneumocystis). Aunque los recuentos de linfocitos suelen ser tan bajos en las personas con A – T, rara vez tienen problemas de infecciones oportunistas. (La única excepción a esa regla es que los problemas con verrugas crónicas o recurrentes son comunes). Se debe reevaluar la cantidad y función de los linfocitos T si una persona con A – T recibe tratamiento con corticosteroides como prednisona por más de unas semanas o se trata con quimioterapia para el cáncer. Si los recuentos de linfocitos son bajos en personas que toman ese tipo de medicamentos, se recomienda el uso de antibióticos profilácticos para prevenir infecciones oportunistas.
Si las pruebas muestran anomalías significativas del sistema inmunológico, un especialista en inmunodeficiencia o enfermedades infecciosas podrá discutir varias opciones de tratamiento. La ausencia de inmunoglobulina o respuestas de anticuerpos a la vacuna puede tratarse con infusiones de gammaglobulina de reemplazo o puede tratarse con antibióticos profilácticos y minimizar la exposición a la infección. Si la función de los anticuerpos es normal, se deben administrar todas las vacunas infantiles de rutina, incluidas las vacunas de virus vivos (sarampión, paperas, rubéola y varicela). Además, se deben administrar varias vacunas “especiales” (es decir, autorizadas pero no de rutina para niños y adultos jóvenes por lo demás sanos) para disminuir el riesgo de que un paciente A – T desarrolle infecciones pulmonares. El paciente y todos los miembros del hogar deben recibir la vacuna contra la influenza (gripe) cada otoño. Las personas con A – T que tienen menos de dos años deben recibir tres dosis de una vacuna antineumocócica conjugada (Prevnar) administrada en intervalos de dos meses. Las personas mayores de dos años que no hayan sido inmunizadas previamente con Prevnar deben recibir dos dosis de Prevnar. Al menos 6 meses después de la última administración de Prevnar y después de que el niño tenga al menos dos años, se debe administrar la vacuna antineumocócica de 23 serotipos. La inmunización con la vacuna antineumocócica 23-valente debe repetirse aproximadamente cada cinco años después de la primera dosis.
En personas con A – T que tienen niveles bajos de IgA, se deben realizar más pruebas para determinar si el nivel de IgA es bajo o está completamente ausente. Si está ausente, existe un riesgo ligeramente mayor de reacción a la transfusión. Las pulseras de “Alerta Médica” no son necesarias, pero la familia y el médico de cabecera deben saber que si hay una cirugía electiva que requiera una transfusión de glóbulos rojos, las células deben lavarse para disminuir el riesgo de una reacción alérgica.
Las personas con A – T también tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes o inflamatorias crónicas. Este riesgo es probablemente un efecto secundario de su inmunodeficiencia y no un efecto directo de la falta de proteína ATM. Los ejemplos más comunes de estos trastornos en A – T incluyen trombocitopenia inmunitaria (PTI), varias formas de artritis y vitiligo.
Enfermedad pulmonar
Las infecciones recurrentes de los senos nasales y los pulmones pueden conducir al desarrollo de una enfermedad pulmonar crónica. [23] Estas infecciones deben tratarse con los antibióticos adecuados para prevenir y limitar la lesión pulmonar. Se debe considerar la administración de antibióticos cuando los niños y los adultos tienen síntomas respiratorios prolongados (más de 7 días), incluso después de lo que se presume que fue una infección viral. Para ayudar a prevenir enfermedades respiratorias causadas por patógenos respiratorios comunes, se deben administrar las vacunas anuales contra la influenza y las vacunas antineumocócicas cuando sea apropiado. El tratamiento con antibióticos también debe considerarse en niños con tos crónica que produce mucosidad, aquellos que no responden a técnicas agresivas de depuración pulmonar y en niños con secreciones muco-purulentas de los senos paranasales o del tórax. Una tos húmeda también puede asociarse con una aspiración crónica que debe descartarse mediante estudios de diagnóstico adecuados, sin embargo, la aspiración y las infecciones respiratorias no son necesariamente excluyentes entre sí. En niños y adultos con bronquiectasias, se debe considerar la terapia crónica con antibióticos para retardar la progresión de la enfermedad pulmonar crónica.
Es posible que sea necesario realizar un cultivo de los senos paranasales para dirigir la terapia con antibióticos. Esto puede hacerlo un especialista en oído, nariz y garganta (ENT). Además, la broncoscopia de diagnóstico puede ser necesaria en personas que tienen neumonías recurrentes, especialmente aquellas que no responden o responden de manera incompleta a un ciclo de antibióticos.
La eliminación de las secreciones bronquiales es esencial para una buena salud pulmonar y puede ayudar a limitar las lesiones por infecciones pulmonares agudas y crónicas. Los niños y adultos con aumento de las secreciones bronquiales pueden beneficiarse de la terapia torácica de rutina utilizando el método manual, un dispositivo a cappella o un chaleco de fisioterapia torácica. La fisioterapia torácica puede ayudar a sacar la mucosa del árbol bronquial inferior, sin embargo, se necesita una tos adecuada para eliminar las secreciones. En personas que tienen una reserva pulmonar disminuida y una tos débil, el uso de un dispositivo insuflador-exsuflador (asistencia para la tos) puede ser útil como terapia de mantenimiento o durante enfermedades respiratorias agudas para ayudar a eliminar las secreciones bronquiales de las vías respiratorias superiores. Sin embargo, primero se debe realizar una evaluación por parte de un especialista en neumología para evaluar adecuadamente la idoneidad del paciente.
Los niños y adultos con tos seca crónica, aumento del trabajo respiratorio (frecuencia respiratoria rápida, dificultad para respirar en reposo o con actividades) y la ausencia de un proceso infeccioso que explique los síntomas respiratorios deben ser evaluados en busca de enfermedad pulmonar intersticial u otro proceso intrapulmonar. Se debe considerar la evaluación por un neumólogo y una tomografía computarizada del tórax en individuos con síntomas de enfermedad pulmonar intersticial o para descartar otros procesos pulmonares no infecciosos. Las personas diagnosticadas con enfermedad pulmonar intersticial pueden beneficiarse de los esteroides sistémicos.
Alimentación, deglución y nutrición.
La ingesta oral se puede ayudar enseñándoles a las personas con A – T cómo beber, masticar y tragar de manera más segura. La idoneidad de los tratamientos para los problemas de deglución debe determinarse tras la evaluación de un experto en el campo de la patología del habla y el lenguaje. Los dietistas pueden ayudar a tratar los problemas de nutrición recomendando modificaciones dietéticas, incluidos alimentos ricos en calorías o complementos alimenticios.
Se recomienda una sonda de alimentación (gastrostomía) cuando ocurre cualquiera de las siguientes situaciones: [72]
- Un niño no puede comer lo suficiente para crecer o una persona de cualquier edad no puede comer lo suficiente para mantener el peso;
- La aspiración es problemática;
- Las horas de comida son estresantes o demasiado largas e interfieren con otras actividades.
Educación y socialización
La mayoría de los niños con A – T tienen dificultades en la escuela debido a un retraso en el tiempo de respuesta a señales visuales, verbales o de otro tipo, dificultad para hablar y en silencio ( disartria ), anomalías del control ocular (apraxia oculomotora) y deterioro del control motor fino. A pesar de estos problemas, los niños con A – T a menudo disfrutan de la escuela si se pueden hacer las adaptaciones adecuadas a su discapacidad. La decisión sobre la necesidad de clases de educación especial o ayuda adicional en las clases regulares está muy influenciada por los recursos locales disponibles. Las decisiones sobre la ubicación educativa adecuada deben revisarse tan a menudo como las circunstancias lo justifiquen. A pesar de sus muchas deficiencias neurológicas, la mayoría de las personas con A – T son muy conscientes y hábiles socialmente, por lo que se benefician de las relaciones sostenidas con los compañeros que se desarrollan en la escuela. Algunas personas pueden funcionar bastante bien a pesar de sus discapacidades y algunas se han graduado de colegios comunitarios.
Muchos de los problemas encontrados se beneficiarán de una atención especial, ya que los problemas a menudo se relacionan más con cuestiones de "entrada y salida" que con discapacidad intelectual. Los problemas con el control del movimiento de los ojos dificultan la lectura para las personas con A – T, pero comprenden mejor el significado y los matices del texto que se les lee. Los retrasos en el inicio del habla y la falta de expresión facial hacen que parezca que no conocen las respuestas a las preguntas. La reducción del esfuerzo calificado necesario para responder preguntas y el aumento del tiempo disponible para responder a menudo se ven recompensados con logros reales. Es importante reconocer que la discapacidad intelectual no suele ser parte del cuadro clínico de la A – T, aunque el rendimiento escolar puede ser subóptimo debido a las muchas dificultades en lectura, escritura y habla. Los niños con A – T a menudo son muy conscientes de su apariencia y se esfuerzan por parecer normales ante sus compañeros y maestros. La vida dentro del cuerpo atáxico puede ser agotadora. El mayor esfuerzo necesario para mantener la apariencia y el aumento de energía gastada en un tono anormal y movimientos adicionales contribuyen a la fatiga física y mental. Como consecuencia, para algunos, una jornada escolar más corta genera beneficios reales.
Recomendaciones generales
- Todos los niños con A – T necesitan atención especial a las barreras que experimentan en la escuela. En los Estados Unidos, esto toma la forma de un IEP (Programa de Educación Individualizado) formal.
- Los niños con A – T tienden a ser excelentes solucionadores de problemas. [ cita requerida ] Se debe alentar su participación en la mejor manera de realizar las tareas.
- Los patólogos del habla y el lenguaje pueden facilitar las habilidades de comunicación que permiten a las personas con A – T transmitir sus mensajes (usando palabras clave en lugar de oraciones completas) y enseñar estrategias para disminuir la frustración asociada con el aumento del tiempo necesario para responder a las preguntas (p. Ej., Esperar una mano e informar a los demás sobre la necesidad de dar más tiempo para las respuestas). Rara vez son útiles las terapias del habla tradicionales que se centran en la producción de sonidos específicos y el fortalecimiento de los músculos de los labios y la lengua.
- Los auxiliares de clase pueden ser apropiados, especialmente para ayudar con la escritura, el transporte a través de la escuela, las comidas y el baño. El impacto de un asistente en las relaciones con los compañeros debe monitorearse cuidadosamente.
- La fisioterapia es útil para mantener la fuerza y la salud cardiovascular general. La terapia a caballo y los ejercicios en una piscina a menudo son bien tolerados y divertidos para las personas con A – T. Sin embargo, ninguna cantidad de práctica retardará la degeneración cerebelosa o mejorará la función neurológica. Debe evitarse el ejercicio hasta el punto de agotamiento.
- La audición es normal durante toda la vida. Los libros en cinta pueden ser un complemento útil de los materiales escolares tradicionales.
- Se debe fomentar el uso temprano de computadoras (preescolar) con software para completar palabras.
- Practicar la coordinación (por ejemplo, barra de equilibrio o ejercicios de escritura en cursiva) no es útil.
- La terapia ocupacional es útil para manejar las habilidades de la vida diaria.
- Permita tiempo de descanso, días más cortos, horario de clases reducido, tarea reducida, pruebas modificadas según sea necesario.
- Como todos los niños, aquellos con A – T necesitan tener metas para experimentar la satisfacción de progresar.
- Las interacciones sociales con los compañeros son importantes y deben tenerse en cuenta para la colocación en clase. Para todos, las relaciones a largo plazo con los compañeros pueden ser la parte más gratificante de la vida; para aquellos con A – T establecer estas conexiones en los años escolares puede ser útil.
Tratamiento
No se ha aprobado ningún medicamento curativo para el tratamiento de las ataxias cerebelosas hereditarias, incluida la ataxia-telangiectasia. [73]
N-acetil-leucina
La N-acetil-leucina es un aminoácido modificado que se administra por vía oral y que IntraBio Inc (Oxford, Reino Unido) está desarrollando como un tratamiento novedoso para múltiples trastornos neurológicos comunes y raros. [74]
La N-acetil-leucina ha recibido múltiples designaciones de fármaco huérfano de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) [75] y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) [76] para el tratamiento de diversas enfermedades genéticas, incluida la ataxia-telangiectasia. La N-acetil-leucina también ha recibido designaciones de fármaco huérfano en los EE. UU. Y la UE para ataxias cerebelosas hereditarias relacionadas, como las ataxias espinocerebelosas . Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) [77] y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). [78]
Los estudios de series de casos publicados han demostrado el beneficio clínico positivo del tratamiento con N-acetil-leucina para diversas ataxias cerebelosas hereditarias. [79] [80]
En 2019 comenzó un ensayo clínico multinacional que investiga la N-acetil-L-leucina para el tratamiento de la ataxia-telangiectasia. [81]
IntraBio también está llevando a cabo dos ensayos clínicos paralelos con N-Acetil-L-Leucina para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C [82] y Gangliosidosis GM2 ( Enfermedad de Tay-Sachs y Sandhoff ) [83] Oportunidades futuras para desarrollar N-Acetil- La leucina incluye la demencia con cuerpos de Lewy , [84] esclerosis lateral amiotrófica , síndrome de piernas inquietas , esclerosis múltiple y migraña . [85]
Pronóstico
La mediana de supervivencia en dos estudios de cohortes grandes fue de 25 y 19 años, con un rango amplio. [86]
La esperanza de vida no se correlaciona bien con la gravedad del deterioro neurológico. [86]
Epidemiología
Las personas de todas las razas y etnias se ven afectadas por igual. Se estima que la incidencia en todo el mundo está entre 1 de cada 40.000 y 1 de cada 100.000 personas. [4] [6]
Direcciones de investigación
Un ensayo clínico de fase II de etiqueta abierta que estudió el uso de glóbulos rojos (eritrocitos) cargados con fosfato sódico de dexametasona encontró que este tratamiento mejoró los síntomas y pareció ser bien tolerado. [87] Este tratamiento utiliza un sistema exclusivo de administración de medicamentos mediante el uso de los propios glóbulos rojos del paciente como vehículo de administración del fármaco. [88]
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enlaces externos
- Acerca de A – T del NINDS
- Orphanet para A – T
- GeneReviews para ataxia-telangiectasia
- Roturas de doble hebra independientes de la replicación (DSB) Discute la importancia de la quinasa ATM
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Recursos externos |
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