Una mutación de BRCA es una mutación en cualquiera de los genes BRCA1 y BRCA2 , que son genes supresores de tumores. Se han identificado cientos de diferentes tipos de mutaciones en estos genes, algunas de las cuales se han determinado que son dañinas, mientras que otras no tienen un impacto comprobado. Las mutaciones nocivas en estos genes pueden producir un síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario en las personas afectadas. Solo el 5-10% de los casos de cáncer de mama en mujeres se atribuyen a mutaciones BRCA1 y BRCA2 ( siendo las mutaciones BRCA1 un poco más comunes que BRCA2mutaciones), pero el impacto en las mujeres con la mutación genética es más profundo. [1] Las mujeres con mutaciones dañinas en BRCA1 o BRCA2 tienen un riesgo de cáncer de mama que es aproximadamente cinco veces mayor que el riesgo normal y un riesgo de cáncer de ovario que es de diez a treinta veces más normal. [2] El riesgo de cáncer de mama y de ovario es mayor para las mujeres con una mutación de BRCA1 de alto riesgo que con una mutación de BRCA2 . Tener una mutación de alto riesgo no garantiza que la mujer desarrollará ningún tipo de cáncer, ni implica que cualquier cáncer que aparezca fue realmente causado por la mutación, más que por algún otro factor.
Mutación BRCA | |
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Los genes BRCA son genes supresores de tumores que se muestran aquí en sus respectivos cromosomas. BRCA 1 tiene la ubicación citogenética 17q21 o el brazo q del cromosoma 17 en la posición 21. BRCA 2 tiene la ubicación citogenética 13q12.3 o el brazo q del cromosoma 13 en la posición 12.3. Ambos genes producen proteínas que ayudan a reparar el ADN dañado, manteniendo estable el material genético de la célula. Un gen BRCA dañado en cualquier ubicación puede aumentar el riesgo de cáncer, en particular de mama o de ovario en las mujeres. | |
Especialidad | Genética Médica |
Las mutaciones de alto riesgo, que desactivan un importante proceso de reparación del ADN sin errores ( reparación dirigida por homología ), aumentan significativamente el riesgo de que la persona desarrolle cáncer de mama , cáncer de ovario y ciertos otros cánceres. ¿Por qué los genes BRCA1 y BRCA2 mutaciones conducen preferentemente a los cánceres de mama y de ovario no se conoce, pero la falta de BRCA1 función parece conducir a la no-funcional inactivación del cromosoma X . No todas las mutaciones son de alto riesgo; algunas parecen ser variaciones inofensivas. El riesgo de cáncer asociado con cualquier mutación determinada varía significativamente y depende del tipo exacto y la ubicación de la mutación y posiblemente de otros factores individuales.
Las mutaciones se pueden heredar de cualquiera de los padres y se pueden transmitir tanto a los hijos como a las hijas. Cada hijo de un portador genético , independientemente del sexo, tiene un 50% de posibilidades de heredar el gen mutado del padre que porta la mutación. Como resultado, la mitad de las personas con mutaciones del gen BRCA son hombres, quienes luego pasarían la mutación al 50% de su descendencia, masculina o femenina. El riesgo de cánceres de mama relacionados con el BRCA para los hombres con la mutación es más alto que para otros hombres, pero sigue siendo bajo. [3] Sin embargo, las mutaciones de BRCA pueden aumentar el riesgo de otros cánceres, como cáncer de colon , cáncer de páncreas y cáncer de próstata .
Los métodos para diagnosticar la probabilidad de que un paciente con mutaciones en BRCA1 y BRCA2 contraiga cáncer estaban cubiertos por patentes propiedad o controladas por Myriad Genetics . [4] [5] El modelo comercial de Myriad de ofrecer exclusivamente la prueba de diagnóstico llevó a Myriad a crecer de ser una startup en 1994 a ser una empresa que cotiza en bolsa con 1200 empleados y alrededor de $ 500 millones en ingresos anuales en 2012; [6] también generó controversias sobre los altos precios y la imposibilidad de obtener segundas opiniones de otros laboratorios de diagnóstico, lo que a su vez llevó a la histórica demanda de la Asociación de Patología Molecular v. Myriad Genetics . [7]
Efectos en la salud
Las mujeres con mutaciones deletéreas en los genes BRCA1 o BRCA2 tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama y / o de ovario . Debido a que diferentes estudios analizan poblaciones diferentes y debido a que los diferentes tipos de mutaciones tienen riesgos algo diferentes, el riesgo se expresa mejor como un rango, en lugar de un solo número. [8] : 89-111
Aproximadamente del 50% al 65% de las mujeres que nacen con una mutación deletérea en BRCA1 desarrollarán cáncer de mama a los 70 años, y del 35% al 46% desarrollarán cáncer de ovario a los 70 años. Aproximadamente del 40% al 57% de las mujeres con una mutación deletérea en BRCA2 desarrollará cáncer de mama a los 70 años, y del 13% al 23% desarrollará cáncer de ovario a los 70 años. [8] : 89-111 [9]
Las mujeres con un cáncer de mama asociado con una mutación de BRCA tienen hasta un 40% de probabilidad de desarrollar un nuevo cáncer de mama primario dentro de los 10 años posteriores al diagnóstico inicial si no recibieron tratamiento con tamoxifeno o se sometieron a una ooforectomía . [3] El riesgo de cáncer de ovario a diez años de la mujer también aumenta en un 6-12% en estas condiciones. [3]
Las estadísticas del cáncer de ovario relacionado con BRCA generalmente abarcan no solo el cáncer de los ovarios en sí, sino también el cáncer peritoneal y el muy raro, pero algo más fácil de detectar, el cáncer de las trompas de Falopio . Las mujeres con una mutación BRCA tienen más de 100 veces la tasa normal de cáncer de las trompas de Falopio. [8] : 275–302 Estos tres tipos de estos cánceres pueden ser difíciles de distinguir en sus etapas avanzadas.
Inicio del cáncer
El cáncer de mama relacionado con BRCA aparece a una edad más temprana que el cáncer de mama esporádico. [8] : 89-111 Se ha afirmado que el cáncer de mama relacionado con BRCA es más agresivo que el cáncer de mama normal, sin embargo, la mayoría de los estudios en poblaciones específicas sugieren poca o ninguna diferencia en las tasas de supervivencia a pesar de factores de pronóstico aparentemente peores. [10] [11] [12]
- El BRCA1 está asociado con el cáncer de mama triple negativo , que no responde a los tratamientos hormonales y no puede tratarse de manera útil con algunos medicamentos, como el trastuzumab . El cáncer de mama suele aparecer unas dos décadas antes de lo normal. [8] : 89-111
- El BRCA2 se asocia principalmente con el cáncer de mama posmenopáusico, aunque el riesgo de cáncer de mama premenopáusico es significativo. Por lo general, responde mucho a los tratamientos hormonales. [8] : 89-111
El cáncer de ovario y de trompas de Falopio relacionado con BRCA es más tratable que el promedio porque es inusualmente susceptible a la quimioterapia basada en platino como el cisplatino . [8] : 275–302 El cáncer de ovario relacionado con BRCA1 aparece a edades más tempranas, pero el riesgo para las mujeres con BRCA2 aumenta notablemente durante la menopausia o poco después. [8] : 275–302
Impacto de supervivencia
72/100 |
46/100 |
11/100 |
Grupo | Porcentaje que sobrevive hasta los 70 años |
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Mutación BRCA1 | 59 |
Mutación BRCA2 | 71 |
Mujer tipica | 84 |
Una mujer de 25 años sin mutación en sus genes BRCA tiene una probabilidad del 84% de alcanzar al menos la edad de 70 años. [13] De las que no sobreviven, el 11% muere de cáncer de mama o de ovario y el 89% de otras causas.
En comparación con eso, una mujer con una mutación BRCA1 de alto riesgo , si se sometiera a una prueba de detección del cáncer de mama pero no a una intervención médica o quirúrgica profiláctica, tendría solo un 59% de posibilidades de llegar a los 70 años, veinticinco puntos porcentuales menos de lo normal. De las mujeres que no sobrevivieron, el 26% moriría de cáncer de mama, el 46% de cáncer de ovario y el 28% de otras causas. [13]
Las mujeres con mutaciones de alto riesgo en BRCA2 , con exámenes de detección pero sin intervención médica o quirúrgica profiláctica, tendrían solo un 71% de posibilidades de llegar a los 70 años, trece puntos porcentuales menos de lo normal. De los que no sobrevivieron, el 21% moriría de cáncer de mama, el 25% de cáncer de ovario y el 54% por otras causas. [13]
La probabilidad de sobrevivir al menos hasta los 70 años puede mejorarse mediante varias intervenciones médicas, en particular la mastectomía profiláctica y la ooforectomía. [13]
Cáncer de mama masculino
Los hombres con una mutación BRCA tienen un riesgo relativo dramáticamente elevado de desarrollar cáncer de mama, pero debido a que la incidencia general de cáncer de mama en los hombres es tan baja, el riesgo absoluto es igual o menor que el riesgo para las mujeres sin una mutación BRCA . [8] : Ch8 Aproximadamente del 1% al 2% de los hombres con una mutación BRCA1 desarrollarán cáncer de mama a los 70 años. Aproximadamente el 6% de los hombres con una mutación BRCA2 desarrollarán cáncer de mama a los 70 años, que es aproximadamente igual al riesgo de mujeres sin una mutación BRCA . Muy pocos hombres, con o sin una mutación predisponente, desarrollan cáncer de mama antes de los 50 años. [8] : Ch8
Aproximadamente la mitad de los hombres que desarrollan cáncer de mama tienen una mutación en un gen BRCA o en uno de los otros genes asociados con los síndromes hereditarios de cáncer de mama y ovario .
El cáncer de mama en los hombres se puede tratar con el mismo éxito que el cáncer de mama en las mujeres, pero los hombres a menudo ignoran los signos y síntomas del cáncer, como un área dolorosa o una hinchazón inusual, que puede no ser más grande que un grano de arroz , hasta que desaparece. llegó a una etapa tardía. [8] : Ch8
A diferencia de otros hombres, los hombres con una mutación de BRCA , especialmente una mutación de BRCA2 , pueden beneficiarse de los autoexámenes profesionales y de los senos . Por lo general, no se recomiendan las imágenes médicas, pero debido a que los hombres portadores de BRCA2 tienen un riesgo de cáncer de mama muy similar al de la población femenina en general, el programa estándar de mamografías anuales se puede adaptar a estos hombres de alto riesgo. [8] : Ch8
Otros cánceres
Las mutaciones se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar cualquier tipo de cáncer invasivo, incluido el cáncer de estómago , el cáncer de páncreas , el cáncer de próstata y el cáncer de colon . [14] Los portadores tienen los riesgos normales de desarrollar cáncer (y otras enfermedades) asociados con el aumento de la edad, el tabaquismo, el consumo de alcohol, la mala alimentación, la falta de ejercicio y otros factores de riesgo conocidos, además del riesgo adicional de las mutaciones genéticas y un aumento susceptibilidad a sufrir daños por radiación ionizante, incluida la radiación natural de fondo . [8] : 39–50
Los hombres con mutaciones BRCA no pueden desarrollar cáncer de ovario, pero pueden tener el doble de probabilidades que los no portadores de desarrollar cáncer de próstata a una edad más temprana. [8] : Ch8 El riesgo es menor y disputado para los portadores BRCA1 ; Se espera que hasta un tercio de los portadores de la mutación BRCA2 desarrollen cáncer de próstata antes de los 65 años. El cáncer de próstata en los portadores de la mutación BRCA tiende a aparecer una década antes de lo normal y tiende a ser más agresivo de lo normal. Como resultado, el examen de próstata anual, incluido un tacto rectal , es apropiado a los 40 años entre los portadores conocidos, en lugar de a los 50 años. [8] : Ch8
El cáncer de páncreas tiende a ser hereditario, incluso entre familias BRCA . [8] : La mutación de Ch8 A BRCA1 duplica o triplica aproximadamente el riesgo de por vida de desarrollar cáncer de páncreas; una mutación BRCA2 se triplica para quintuplicarla. Entre el 4% y el 7% de las personas con cáncer de páncreas tienen una mutación BRCA . [14] Sin embargo, dado que el cáncer de páncreas es relativamente raro, las personas con una mutación BRCA2 probablemente enfrentan un riesgo absoluto de alrededor del 5%. Al igual que el cáncer de ovario, tiende a no producir síntomas en las primeras etapas tratables. Al igual que el cáncer de próstata, el cáncer de páncreas asociado con una mutación de BRCA tiende a aparecer aproximadamente una década antes que los casos no hereditarios. [14] La detección asintomática es invasiva y se puede recomendar solo a los portadores de BRCA2 que también tienen antecedentes familiares de cáncer de páncreas. [8] : Ch8
El melanoma es el cáncer de piel más mortal, aunque se cura fácilmente en las primeras etapas. La probabilidad normal de desarrollar melanoma depende de la raza, la cantidad de lunares que tenga la persona, los antecedentes familiares, la edad, el sexo y el grado de exposición de la persona a la radiación ultravioleta. Los portadores de la mutación BRCA2 tienen aproximadamente el doble o el triple del riesgo que tendrían normalmente, incluido un riesgo superior al promedio de melanoma del ojo . [8] : Ch8 [14]
El cáncer de colon es aproximadamente tan común en hombres y mujeres en el mundo desarrollado como el cáncer de mama entre las mujeres de riesgo promedio, y alrededor del 6% de las personas son diagnosticadas, generalmente mayores de 50 años. [8] : Ch8 Al igual que el cáncer de próstata esporádico, es una enfermedad multifactorial y se ve afectada por la edad, la dieta y factores similares. Los portadores de la mutación BRCA tienen un riesgo más alto que el promedio de este cáncer común, pero el riesgo no es tan alto como en otros cánceres hereditarios . El riesgo puede llegar a ser cuatro veces superior al normal en algunas familias de BRCA1 y duplicar el riesgo normal entre los portadores de BRCA2 . Al igual que el cáncer de páncreas, es posible que solo algunas mutaciones de BRCA o algunas familias de BRCA tengan un riesgo adicional; a diferencia de otros cánceres causados por BRCA , no aparece a una edad más temprana de lo habitual. [8] : Ch8 Por lo general, se recomienda la detección normal del cáncer de colon a los portadores de mutaciones BRCA .
Las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 están fuertemente implicadas en algunas neoplasias hematológicas . Las mutaciones de BRCA1 están asociadas a leucemia mielógena aguda y leucemia mielógena crónica . [15] Las mutaciones de BRCA2 también se encuentran en muchos linfomas de células T y leucemias linfocíticas crónicas . [15]
Parto
El dilema de tener o no hijos puede ser una fuente de estrés para las mujeres que se enteran de sus mutaciones BRCA durante la edad fértil. [dieciséis]
Es probable que la mutación del gen BRCA tenga poco o ningún efecto sobre la fertilidad general , [17] aunque es más probable que las mujeres con una mutación de BRCA tengan insuficiencia ovárica primaria . [18] [19] Las portadoras de la mutación BRCA pueden tener más probabilidades de dar a luz a niñas que a niños, [20] sin embargo, esta observación se ha atribuido a un sesgo de verificación . [21] [22]
Si ambos padres son portadores de una mutación BRCA , a veces se utiliza el diagnóstico genético preimplantacional para prevenir el nacimiento de un niño con mutaciones BRCA . [8] : 82–85 La herencia de dos mutaciones BRCA1 (una de cada padre) nunca se ha informado y se cree que es un defecto de nacimiento letal. Ocasionalmente se ha informado de la herencia de una mutación BRCA1 y una mutación BRCA2 ; El riesgo del niño de cualquier tipo de cáncer es el mayor riesgo de los dos genes (p. ej., el riesgo de cáncer de ovario por BRCA1 y el riesgo de cáncer de páncreas por BRCA2 ). La herencia de dos mutaciones de BRCA2 produce anemia de Fanconi . [8] : 82–85
Cada embarazo en mujeres genéticamente típicas se asocia con una reducción significativa en el riesgo de la madre de desarrollar cáncer de mama después de los 40 años. [16] Cuanto más joven es la mujer en el momento de su primer parto, más protección contra el cáncer de mama recibe. [8] : 113–142 La lactancia materna durante más de un año protege contra el cáncer de mama. [8] : 113–142 El embarazo también protege contra el cáncer de ovario en mujeres genéticamente típicas. [dieciséis]
Aunque algunos estudios han producido resultados diferentes, generalmente no se espera que las mujeres con mutaciones BRCA reciban estos importantes beneficios protectores. [8] : 113-142 [16] La investigación actual es demasiado limitada e imprecisa para permitir el cálculo de riesgos específicos. [16] Sin embargo, se han identificado las siguientes tendencias generales:
- Para las mujeres con una mutación BRCA1 , la edad de la mujer cuando da a luz por primera vez no tiene relación con su riesgo de cáncer de mama. [16] La maternidad no brinda protección contra el cáncer de mama, a menos que la mujer tenga cinco o más embarazos a término, momento en el cual recibe solo una protección modesta. [16] Al igual que en las mujeres genéticamente típicas, el embarazo protege contra el cáncer de ovario en las mujeres BRCA1 . [16] La lactancia materna durante más de un año protege significativamente contra el cáncer de mama. [16] Este efecto puede llegar al 19% por año de lactancia, que es mucho más alto que el observado entre las mujeres genéticamente típicas. [23] No está claro el efecto, si lo hay, de la lactancia materna a largo plazo sobre el cáncer de ovario. [dieciséis]
- Para las mujeres con una mutación BRCA2 , cada embarazo está asociado paradójicamente con un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de cáncer de mama. [16] A diferencia de las mujeres genéticamente típicas o las mujeres con mutaciones BRCA1 , la lactancia materna no tiene ningún efecto sobre el cáncer en las mujeres con mutaciones BRCA2 . [16] Los datos limitados y contradictorios sugieren que, también a diferencia de otras mujeres, el embarazo no reduce significativamente el riesgo de cáncer de ovario en mujeres con una mutación BRCA2 y podría aumentarlo. [dieciséis]
Genética
Ambos genes BRCA son genes supresores de tumores que producen proteínas que son utilizadas por la célula en una vía enzimática que hace reparaciones muy precisas y perfectamente adaptadas a las moléculas de ADN que tienen roturas de doble hebra. [8] : 39–50 [24] La vía requiere proteínas producidas por varios otros genes, incluidos CHK2 , FANCD2 y ATM . [14] Las mutaciones dañinas en cualquiera de estos genes inhabilitan el gen o la proteína que produce.
El riesgo de cáncer causado por las mutaciones BRCA1 y BRCA2 se hereda de manera dominante , aunque generalmente solo se hereda directamente un alelo mutado . [25] Esto se debe a que es probable que las personas con la mutación adquieran una segunda mutación, lo que lleva a la expresión dominante del cáncer. Un gen BRCA mutado puede heredarse de cualquiera de los padres. Debido a que se heredan de los padres, se clasifican como mutaciones hereditarias o de línea germinal en lugar de mutaciones adquiridas o somáticas . El cáncer causado por un gen mutado heredado de los padres de un individuo es un cáncer hereditario en lugar de un cáncer esporádico .
Debido a que los seres humanos tienen un genoma diploide , cada célula tiene dos copias del gen (una de cada padre biológico). Por lo general, solo una copia contiene una mutación heredada incapacitante, por lo que la persona afectada es heterocigota para la mutación. Sin embargo, si se daña la copia funcional, la célula se ve obligada a utilizar mecanismos alternativos de reparación del ADN, que son más propensos a errores. La pérdida de la copia funcional se denomina pérdida de heterocigosidad (LOH). [26] Cualquier error resultante en la reparación del ADN puede resultar en la muerte celular o una transformación cancerosa de la célula. [8] : 39–50
Existen muchas variaciones en los genes BRCA y no todos los cambios conllevan los mismos riesgos. [8] : 39–50 Algunas variantes son inofensivas; se sabe que otros son muy dañinos. Algunos polimorfismos de un solo nucleótido pueden conferir solo un pequeño riesgo o solo pueden conferir riesgo en presencia de otras mutaciones o bajo ciertas circunstancias. En otros casos, se desconoce si la variante es dañina. Las variantes se clasifican de la siguiente manera: [8] : 39–50 : 109
- Mutación deletérea : se ha demostrado que el cambio causa riesgos importantes. A menudo, se trata de mutaciones de cambio de marco que impiden que la célula produzca más de la primera parte de la proteína necesaria.
- Se sospecha que es perjudicial : aunque no se ha probado nada, actualmente se cree que la variación es perjudicial.
- Variante de significado incierto (VUS): es incierto si el cambio tiene algún efecto. Este es un resultado de prueba común y la mayoría de las variaciones comenzaron en esta categoría. A medida que se adquiere más evidencia, estos se vuelven a clasificar.
- Variante, polimorfismo a favor : aunque no se ha probado nada, actualmente se cree que la variación es inofensiva.
- Polimorfismo benigno : el cambio se clasifica como inofensivo. Estos pueden notificarse como "sin mutación".
Las mutaciones deletéreas tienen una penetrancia genética alta, pero no completa, lo que significa que las personas con la mutación tienen un alto riesgo de desarrollar la enfermedad como resultado, pero que algunas personas no desarrollarán cáncer a pesar de tener una mutación dañina.
Diagnóstico
Se recomienda la asesoría genética en mujeres cuyo historial de salud personal o familiar sugiere una probabilidad mayor que la media de una mutación. [27] El propósito de la asesoría genética es educar a la persona sobre la probabilidad de un resultado positivo, los riesgos y beneficios de hacerse la prueba, las limitaciones de las pruebas, el significado práctico de los resultados y las acciones para reducir el riesgo que podrían tomarse si los resultados son positivos. También están capacitados para apoyar a las personas a través de cualquier reacción emocional y para ser una persona neutral que ayuda al cliente a tomar su propia decisión en un modelo de consentimiento informado , sin presionar al cliente para que haga lo que podría hacer el consejero. Debido a que el conocimiento de una mutación puede producir una ansiedad considerable, algunas personas optan por no hacerse la prueba o posponer la prueba hasta una fecha posterior. [8] : 51–74
Las indicaciones relativas para la prueba de una mutación en BRCA1 o BRCA2 para miembros de la familia o recién diagnosticados incluyen antecedentes familiares entre parientes de primer grado (FDR), segundo (SDR) o tercer grado (TDR), generalmente del mismo lado de la familia, pero no limitado : [28]
- Una mutación conocida (BRCA1 o BRCA2) en un gen de susceptibilidad al cáncer dentro de la familia
- Mujeres afectadas por cualquier cáncer de mama diagnosticado antes de los 30 años [29]
- Mujeres afectadas con cáncer de mama triple negativo (TNBC) ( receptor de estrógeno negativo, receptor de progesterona negativo y HER2 / neu negativo) menores de 50 años
- Dos familiares (FDR / SDR) diagnosticados menores de 45 años
- Tres familiares (FDR / SDR) diagnosticados con una edad promedio de 50 años o menos
- Cuatro parientes de cualquier edad
- Cáncer de ovario con un familiar adicional diagnosticado o un familiar con cáncer de mama masculino
- Un solo miembro de la familia con cáncer de mama y de ovario
- Cáncer de mama masculino
- Cáncer de páncreas con cáncer de mama o de ovario en la misma persona o en el mismo lado de la familia
- Asquenazí de ascendencia judía o polaca con un miembro de la familia FDR afectado por cáncer de mama o de ovario a cualquier edad [30]
Hacer pruebas a los niños pequeños se considera médicamente poco ético porque los resultados de la prueba no cambiarían la forma en que se cuida la salud del niño. [8] : 82–85
Procedimiento de prueba
Hay dos tipos de pruebas disponibles. [8] : 51–74 Ambos usan comúnmente una muestra de sangre , aunque las pruebas se pueden realizar en la saliva. La prueba más rápida, simple y de menor costo utiliza resultados positivos de la prueba de un pariente sanguíneo y verifica solo la mutación única que se sabe que está presente en la familia. Si ningún familiar ha revelado previamente resultados positivos de la prueba, entonces se puede realizar una prueba completa que verifica la secuencia completa de BRCA1 y BRCA2 . En algunos casos, debido al efecto fundador , la etnia judía se puede utilizar para limitar las pruebas y verificar rápidamente las tres mutaciones más comunes observadas entre los judíos asquenazíes . [8] : 51–74
Las pruebas generalmente están cubiertas por el seguro médico y los programas de atención médica pública para personas con alto riesgo de tener una mutación, y no están cubiertas para personas con bajo riesgo. [8] : 51–74 El propósito de limitar la prueba a personas de alto riesgo es aumentar la probabilidad de que la persona reciba un resultado significativo y procesable de la prueba, en lugar de identificar una variante de significado desconocido (VUS). En Canadá, las personas que demuestran su estado de alto riesgo al cumplir con las pautas específicas son remitidas inicialmente a un programa especializado para cánceres hereditarios y, si eligen hacerse la prueba, el costo de la prueba está completamente cubierto. En los EE. UU. En 2010, las pruebas en un solo sitio tenían un costo de venta al público de entre 400 y 500 dólares, y el análisis completo costaba alrededor de 3.000 dólares por gen, y los costos generalmente los cubría un seguro médico privado para las personas consideradas de alto riesgo.
La prueba la solicita un médico, generalmente un oncólogo , y los resultados siempre se devuelven al médico, en lugar de directamente al paciente. La rapidez con la que se devuelven los resultados depende de la prueba (el análisis de un solo sitio requiere menos tiempo de laboratorio) y de la infraestructura existente. En los EE. UU., Los resultados de las pruebas generalmente se devuelven dentro de una a varias semanas; En Canadá, los pacientes suelen esperar entre ocho y diez meses para obtener los resultados de las pruebas. [8] : 51–74
Interpretación de la prueba
Un resultado positivo de una prueba para una mutación deletérea conocida es prueba de una predisposición, aunque no garantiza que la persona desarrollará ningún tipo de cáncer. Un resultado negativo de la prueba, si se sabe que una mutación específica está presente en la familia, muestra que la persona no tiene una predisposición al cáncer relacionada con BRCA , aunque no garantiza que la persona no desarrollará un caso no hereditario de cáncer. Por sí solo, un resultado negativo de la prueba no significa que la paciente no tenga predisposición hereditaria al cáncer de mama o de ovario. La familia puede tener alguna otra predisposición genética al cáncer, que involucre algún otro gen. [8] : 89-111
Prevención de cáncer
Hay una variedad de opciones e intervenciones de detección disponibles para controlar los riesgos de cáncer relacionados con el BRCA . Los exámenes de detección se ajustan a los factores de riesgo individuales y familiares.
Como estos métodos de detección no previenen el cáncer, sino que simplemente intentan detectarlo temprano, a veces se practican numerosos métodos de prevención, con resultados variables. [8] : 175–207
Poner en pantalla
Por lo general, se recomienda un régimen intensivo de detección del cáncer para las mujeres con mutaciones de BRCA deletéreas o sospechosas de serlo para detectar nuevos cánceres lo antes posible. Una recomendación típica incluye exámenes frecuentes de detección del cáncer de mama, así como pruebas para detectar el cáncer de ovario. [8] : 175–207
Los estudios de imágenes de mama generalmente incluyen una resonancia magnética ( MRI) de mama una vez al año, comenzando entre los 20 y los 30 años, dependiendo de la edad a la que a los familiares se les diagnosticó cáncer de mama. Las mamografías generalmente se usan solo a una edad avanzada, ya que hay razones para creer que las portadoras de BRCA son más susceptibles a la inducción del cáncer de mama por daño de los rayos X que la población en general. [31]
Las alternativas incluyen ecografía de mama , tomografías computarizadas , tomografías por emisión de positrones , gammagrafía , elastografía , termografía , lavado ductal y protocolos de detección experimentales, algunos de los cuales esperan identificar biomarcadores para el cáncer de mama (moléculas que aparecen en la sangre cuando comienza el cáncer de mama). [8] : 175–207
La detección del cáncer de ovario generalmente implica una ecografía de la región pélvica, generalmente dos veces al año. [8] : 175–207 Las mujeres también pueden usar un análisis de sangre para CA-125 y exámenes pélvicos clínicos . El análisis de sangre tiene una sensibilidad y especificidad relativamente bajas para el cáncer de ovario. [8] : 175–207 [32]
En los exámenes de detección de mama y ovario, las áreas de tejido que parecen sospechosas se investigan con más imágenes, posiblemente usando un tipo diferente de imágenes o después de un retraso, o con biopsias de las áreas sospechosas.
Medicamento
Las píldoras anticonceptivas se asocian con un riesgo sustancialmente menor de cáncer de ovario en mujeres con mutaciones BRCA . [33] [34] Un metanálisis de 2013 encontró que el uso de anticonceptivos orales se asoció con una reducción del 42% del riesgo relativo de cáncer de ovario, la asociación fue similar para las mutaciones BRCA1 y BRCA2. El uso de anticonceptivos orales no se asoció significativamente con el riesgo de cáncer de mama, aunque se observó un pequeño aumento del riesgo que no alcanzó significación estadística . [33] [34] Un metanálisis de 2011 encontró que el uso de anticonceptivos orales se asoció con una reducción relativa del 43% en el riesgo de cáncer de ovario en mujeres con mutaciones BRCA , mientras que los datos sobre el riesgo de cáncer de mama en portadoras de la mutación BRCA con el uso de anticonceptivos orales fueron heterogéneos y los resultados fueron inconsistentes. [35]
Se ha descubierto que los moduladores selectivos del receptor de estrógeno , específicamente el tamoxifeno , reducen el riesgo de cáncer de mama en mujeres con mutaciones BRCA a las que no se les extirpa la mama. [8] : 113–142 Es eficaz como prevención primaria (previene el primer caso de cáncer de mama) en mujeres con mutaciones BRCA2 , pero no mutaciones BRCA1 , y para prevención secundaria (prevención de un segundo cáncer de mama independiente) en ambos grupos De mujer. Se ha descubierto que tomar tamoxifeno durante cinco años reduce a la mitad el riesgo de cáncer de mama en mujeres que tienen un alto riesgo de cáncer de mama por cualquier motivo, pero que presentan efectos adversos potencialmente graves como cataratas , coágulos de sangre y cáncer de endometrio , junto con problemas de calidad de vida como Los sofocos provocan que algunas mujeres interrumpan su uso y que algunos médicos limiten su uso a mujeres con crecimientos atípicos en los senos. El tamoxifeno está contraindicado para las mujeres que tienen más probabilidades de verse perjudicadas por las complicaciones comunes. El raloxifeno (Evista), que tiene un riesgo reducido de efectos secundarios, se usa como alternativa, pero no se ha estudiado específicamente en los portadores de la mutación BRCA . El uso de tamoxifeno se puede combinar con la ooforectomía para reducir aún más el riesgo de cáncer de mama, particularmente en mujeres con mutaciones BRCA2 . [8] : 113–142
Los inhibidores de la aromatasa son medicamentos que previenen la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales y el tejido adiposo . Tienen menos efectos secundarios que los moduladores selectivos del receptor de estrógeno como el tamoxifeno, pero no funcionan en mujeres premenopáusicas porque no impiden que los ovarios produzcan estrógeno. [8] : 113–142
Cirugía
Se sabe que varios tipos de cirugías preventivas reducen sustancialmente el riesgo de cáncer en mujeres con mutaciones de BRCA de alto riesgo . [36] Las cirugías pueden usarse solas, en combinación entre sí o en combinación con intervenciones no quirúrgicas para reducir el riesgo de cáncer de mama y de ovario. Tenga en cuenta que las cirugías como la mastectomía y la ooforectomía no eliminan por completo la posibilidad de cáncer de mama; Según informes, han surgido casos a pesar de estos procedimientos. [37]
- La ligadura de trompas es la menos invasiva de estas cirugías y parece reducir el riesgo de cáncer de ovario para las portadoras de BRCA1 en más del 60%. La salpingectomía es otra opción que es más invasiva que la ligadura de trompas y puede resultar en una reducción adicional del riesgo. Ambos se pueden realizar en cualquier momento después de que se complete la maternidad. [36] A diferencia de otras cirugías profilácticas, estas dos cirugías no reducen el riesgo de cáncer de mama. [38]
- La mastectomía profiláctica (preventiva) se asocia con pequeños riesgos y una gran disminución del riesgo de cáncer de mama.
- La salpingooforectomía profiláctica (extirpación de los ovarios y las trompas de Falopio) produce una gran reducción del riesgo de cáncer de ovario y una gran reducción del riesgo de cáncer de mama si se realiza antes de la menopausia natural. Sin embargo, también conlleva el riesgo de efectos adversos sustanciales si se realiza a una edad temprana.
- La histerectomía no tiene un efecto directo sobre los cánceres relacionados con BRCA , pero permite a las mujeres usar algunos medicamentos que reducen el riesgo de cáncer de mama (como el tamoxifeno ) con el riesgo de cáncer de útero y usar menos hormonas para controlar los efectos adversos de una ooforectomía profiláctica .
Si y cuándo realizar qué cirugías preventivas es una decisión personal compleja. El conocimiento médico actual ofrece alguna orientación sobre los riesgos y beneficios. Incluso los portadores de la misma mutación o de la misma familia pueden tener riesgos sustancialmente diferentes para el tipo y la gravedad del cáncer que probablemente padezcan, así como la edad a la que pueden contraerlos. Diferentes personas también tienen diferentes valores. Pueden optar por centrarse en la prevención total del cáncer, los beneficios psicológicos, la calidad de vida actual o la supervivencia general. El posible impacto de los desarrollos médicos futuros en el tratamiento o el pronóstico también puede ser de cierta importancia para las mujeres muy jóvenes y la planificación familiar. La decisión es individualizada y generalmente se basa en muchos factores, como la aparición más temprana de cáncer relacionado con BRCA en parientes cercanos.
El efecto protector de la cirugía profiláctica es mayor cuando se realiza a una edad temprana; sin embargo, la ooforectomía también tiene efectos adversos que son mayores cuando se realiza mucho antes de la menopausia natural. Por esta razón, la ooforectomía se recomienda principalmente después de los 35 o 40 años, asumiendo que la maternidad está completa. El riesgo de cáncer de ovario es bajo antes de esta edad y los efectos negativos de la ooforectomía son menos graves a medida que la mujer se acerca a la menopausia natural. [13] [39]
- Para los portadores de mutaciones BRCA1 de alto riesgo , la ooforectomía profiláctica alrededor de los 40 años reduce el riesgo de cáncer de ovario y de mama y proporciona una ventaja sustancial de supervivencia a largo plazo. Someterse a esta cirugía a una edad muy temprana proporciona poca o ninguna ventaja de supervivencia adicional, pero aumenta los efectos adversos de la cirugía. En comparación con ninguna intervención, someterse a esta cirugía alrededor de los 40 años aumenta la probabilidad de que la mujer alcance los 70 en quince puntos porcentuales, del 59% al 74%. La adición de mastectomía profiláctica aumenta la supervivencia esperada en varios puntos porcentuales más.
- Para los portadores de mutaciones de BRCA2 de alto riesgo , la ooforectomía alrededor de los 40 años tiene un efecto menor. La cirugía aumenta la probabilidad de que la mujer alcance los 70 años en solo cinco puntos porcentuales, del 75% al 80%. En cambio, cuando solo se realiza una mastectomía preventiva a los 40 años, la mejora es similar, y la probabilidad esperada aumenta del 75% al 79%. Se espera que realizar ambas cirugías juntas alrededor de los 40 años mejore la probabilidad de que la mujer alcance los 70 años del 75% al 82%.
En comparación, las mujeres de la población general tienen un 84% de posibilidades de vivir hasta los 70 años.
La investigación ha examinado los efectos de la cirugía para reducir el riesgo en el bienestar psicológico y social de las mujeres con una mutación de BRCA. [40] Debido a la evidencia limitada, un metanálisis de 2019 no pudo sacar conclusiones sobre si las intervenciones pueden ayudar con los efectos psicológicos de la cirugía en mujeres portadoras de BRCA. Se necesita más investigación para concluir cuál es la mejor manera de apoyar a las mujeres que eligen la cirugía. [40]
Mastectomía
En una mujer que no ha desarrollado cáncer de mama, la extirpación de las mamas puede reducir su riesgo de que le diagnostiquen cáncer de mama en un 90%, a un nivel que es aproximadamente la mitad del riesgo promedio de una mujer. [8] : 209–244
La mastectomía bilateral es la extirpación de ambos senos por un cirujano de senos . [8] : 209–244 La mastectomía radical modificada solo se usa en mujeres diagnosticadas con cáncer de mama invasivo. Las técnicas para las mastectomías profilácticas incluyen: [8] : 209–244
- La mastectomía simple , que se recomienda para mujeres que no se someten a una reconstrucción mamaria, deja la menor cantidad de tejido mamario en el cuerpo y, por lo tanto, logra la mayor reducción del riesgo. Además del uso profiláctico, también lo utilizan mujeres a las que se les ha diagnosticado un cáncer en etapas más tempranas.
- La mastectomía con conservación de piel extrae el tejido del seno, el pezón y la areola, pero deja el "exceso" de piel en su lugar para la reconstrucción. Tiene tejido cicatricial menos visible que una mastectomía simple.
- La mastectomía con conservación del pezón extrae el tejido mamario, pero deja intactos el pezón y la areola para una apariencia más natural.
- La mastectomía subcutánea extrae el tejido mamario, pero deja intactos el pezón y la areola. Las cicatrices quedan ocultas en el pliegue inframamario debajo del pecho.
- La mastectomía con conservación de areola extrae el tejido mamario y el pezón, pero no la areola.
- La mastectomía con conservación de nervios es un esfuerzo por mantener los nervios que proporcionan sensación a la piel sobre los senos. Los senos que se han sometido a alguna de estas cirugías tienen mucha menos sensación táctil que los senos naturales. Las técnicas para preservar los nervios son un esfuerzo por retener algo de sensibilidad en los senos, con un éxito limitado y, a menudo, solo parcial. [8] : 209–244
La técnica que se utilice está determinada por la existencia de cáncer y la salud en general, así como por el deseo de la mujer, si lo hubiera, de someterse a una cirugía de reconstrucción mamaria con fines estéticos. [8] : 209–244 Las mujeres que eligen una apariencia de pecho plano o usan prótesis mamarias externas generalmente eligen la mastectomía simple, con su mayor reducción de riesgo. [8] : 209–244
La reconstrucción mamaria generalmente la realiza un cirujano plástico y puede iniciarse como parte de la misma cirugía de varias horas que extirpa las mamas. Se han utilizado múltiples técnicas de reconstrucción, con diferentes ubicaciones y cantidades de cicatrices. Algunas técnicas utilizan tejido de otra parte del cuerpo, como tejido graso de la parte inferior del abdomen u ocasionalmente músculos de otras partes del torso. Otros usan implantes mamarios , posiblemente precedidos por expansores de tejido, para proporcionar volumen. Algunas técnicas de reconstrucción requieren múltiples cirugías. Posteriormente, a algunas mujeres se les agregan tatuajes para simular las areolas de los senos o les remodelan la piel para formar un pezón. [8] : 209–244
Salpingooforectomía
La ooforectomía (extirpación quirúrgica de los ovarios) y la salpingectomía (extirpación quirúrgica de las trompas de Falopio) se recomiendan encarecidamente a las mujeres con mutaciones BRCA . [8] : 275–302 La salpingooforectomía es el método más eficaz para prevenir el cáncer de ovario y de las trompas de Falopio en mujeres con una mutación BRCA . Sin embargo, persiste un pequeño riesgo de cáncer peritoneal primario , al menos entre las mujeres con mutaciones BRCA1 , ya que el revestimiento peritoneal es del mismo tipo de células que partes del ovario. Se estima que este riesgo produce alrededor de cinco casos de cáncer peritoneal por cada 100 mujeres con mutaciones dañinas del BRCA1 en los 20 años posteriores a la cirugía. [8] : 275–302
El cáncer de ovario relacionado con BRCA2 tiende a presentarse en mujeres perimenopáusicas o menopáusicas, por lo que se recomienda la salpingooforectomía entre las edades de 45 y 50. [8] : 275-302 Si se realiza antes de la menopausia, las mujeres también se benefician de un riesgo reducido de mama cáncer.
La cirugía a menudo se realiza junto con una histerectomía (extirpación quirúrgica del útero) y, a veces, una cervicectomía (extirpación quirúrgica del cuello uterino ), especialmente en mujeres que desean tomar tamoxifeno , que se sabe que causa cáncer de útero, o que tienen cáncer de útero. fibromas . [8] : 275–302 Hay varios estilos de cirugía disponibles, incluida la cirugía laparoscópica (ojo de cerradura). Debido a que aproximadamente el 5% de las mujeres con una mutación de BRCA tienen cáncer de ovario no detectado en el momento de la cirugía planificada, la cirugía debe tratarse como si fuera la extirpación de un cáncer conocido. [8] : 275–302
La salpingooforectomía deja a la mujer estéril (incapaz de tener hijos). Los servicios de infertilidad se pueden utilizar para preservar sus óvulos , si se desea. Sin embargo, como los beneficios de la cirugía son mayores cerca de la menopausia, la mayoría de las mujeres simplemente posponen la cirugía hasta que ya hayan tenido tantos hijos como deseen. [8] : 275–302
La cirugía también induce artificialmente la menopausia, que provoca sofocos , alteraciones del sueño, cambios de humor, sequedad vaginal, dificultades sexuales, dificultad para recordar palabras y otros signos y síntomas médicos . Los efectos secundarios varían de leves a graves; la mayoría puede tratarse al menos parcialmente. Muchas mujeres con BRCA toman terapia de reemplazo hormonal para reducir estos efectos: combinaciones de estrógeno-progesterona para mujeres que tienen útero y estrógeno sin oposición para mujeres a quienes se les extirpó el útero. El estrógeno puede causar cáncer de mama, pero como la cantidad de estrógeno que se ingiere es menor que la cantidad producida por los ovarios que ahora se extirpan, el riesgo neto generalmente se considera aceptable. [8] : 303–317
Algunas fuentes asumen que la ooforectomía antes de los 50 años duplica el riesgo de enfermedad cardiovascular y aumenta el riesgo de fracturas de cadera causadas por osteoporosis en la población relevante. [13]
Opciones no médicas
Dados los altos riesgos y el bajo beneficio de las elecciones de estilo de vida en los portadores de la mutación BRCA , ninguna elección de estilo de vida brinda protección suficiente. [8] : 113–142
Tener su primer hijo a una edad más temprana, tener más hijos que el promedio y amamantar durante más de un año disminuye el riesgo de cáncer de mama para una mujer de riesgo promedio. [8] : 113–142 Los estudios sobre este efecto entre los portadores de la mutación BRCA han producido resultados contradictorios, pero en términos generales, se cree que tener hijos brinda poca o ninguna protección contra el cáncer de mama a las mujeres con mutaciones BRCA1 y, paradójicamente, aumenta el riesgo de cáncer de mama para mujeres con mutaciones BRCA2 . [8] : 113–142 [16]
La actividad física y el mantenimiento de un peso corporal saludable previenen el cáncer de mama y otros cánceres en la población general, así como también previenen las enfermedades cardíacas y otras afecciones médicas. Entre las mujeres con una mutación BRCA , la actividad física y el peso corporal saludable en la adolescencia no tiene ningún efecto sobre el cáncer de ovario y retrasa, pero no previene por completo, el cáncer de mama después de la menopausia. [8] : 113-142 [41] En algunos estudios, sólo el ejercicio intenso y significativo produjo algún beneficio. [8] : 113–142 La obesidad y el aumento de peso en la edad adulta están asociados con el diagnóstico de cáncer de mama. [8] : 113–142
Los estudios sobre alimentos, dietas o suplementos dietéticos específicos generalmente han producido información contradictoria o, en el caso de las grasas en la dieta , el consumo de soja y el consumo de té verde , solo se han realizado en mujeres de riesgo promedio. [8] : 113–142 La única intervención dietética generalmente aceptada para prevenir el cáncer de mama en portadoras de la mutación BRCA es minimizar el consumo de bebidas alcohólicas . El consumo de más de una bebida alcohólica al día está fuertemente asociado con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama, y por lo general se alienta a las portadoras a consumir no más de una bebida alcohólica por día, y no más de cuatro en total en una semana. [8] : 113–142
En un estudio realizado con mujeres judías asquenazíes, se observó que las portadoras de mutaciones nacidas antes de 1940 tienen un riesgo mucho menor de ser diagnosticadas con cáncer de mama a los 50 años que las nacidas después de 1940; esto también se observó en la población no portadora. [41] Se desconocen las razones de la diferencia. A diferencia de la población general, la edad de la menarquia y la edad de la menopausia no tienen ningún efecto sobre el riesgo de cáncer de mama para las portadoras de la mutación BRCA . [8] : 113–142
Ventaja evolutiva
Varias hipótesis proponen que las mutaciones de BRCA podrían tener ventajas evolutivas, como una mayor inteligencia. La hipótesis de la inteligencia Ashkenazi fue propuesta por Gregory Cochran y afirma que un defecto en el gen BRCA1 podría desencadenar el crecimiento neuronal. [42]
Los estudios han demostrado que las mutaciones de BRCA1 no son aleatorias, sino bajo selección adaptativa, lo que indica que aunque las mutaciones de BRCA1 están relacionadas con el cáncer de mama, es probable que las mutaciones también tengan un efecto beneficioso. [43]
Patentes
La Universidad de Utah, el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental (NIEHS) y Myriad Genetics presentaron una solicitud de patente para el gen aislado BRCA1 y las mutaciones que promueven el cáncer que se discutieron anteriormente, así como los métodos para diagnosticar la probabilidad de contraer cáncer de mama. en 1994; [4] Durante el año siguiente, Myriad, en colaboración con investigadores de Endo Recherche, Inc., HSC Research & Development Limited Partnership y la Universidad de Pensilvania, aisló y secuenció el gen BRCA2 e identificó mutaciones clave, y la primera patente de BRCA2 fue presentada en los Estados Unidos por Myriad y otras instituciones en 1995. [5] Myriad es el licenciatario exclusivo de estas patentes y las ha hecho cumplir en los Estados Unidos contra los laboratorios de diagnóstico clínico. [7] Este modelo de negocio llevó a que Myriad creciera siendo una startup en 1994 para convertirse en una empresa que cotiza en bolsa con 1200 empleados y alrededor de $ 500 millones en ingresos anuales en 2012; [6] también generó controversias sobre los altos precios y la imposibilidad de obtener segundas opiniones de otros laboratorios de diagnóstico, lo que a su vez llevó a la histórica demanda de la Asociación de Patología Molecular v. Myriad Genetics . [7] [44] Las patentes comienzan a expirar en 2014.
Según un artículo publicado en la revista Genetic Medicine, en 2010, "La historia de las patentes fuera de Estados Unidos es más complicada ... Por ejemplo, se han obtenido patentes pero los sistemas provinciales de salud de Canadá las ignoran. En Australia y el Reino Unido, el licenciatario de Myriad permitió el uso por parte de los sistemas de salud, pero anunció un cambio de planes en agosto de 2008. ... Solo se ha patentado una mutación en la única patente europea de Myriad, aunque algunas patentes permanecen bajo revisión de un procedimiento de oposición. En efecto, Estados Unidos es la única jurisdicción donde la sólida posición de patente de Myriad le ha conferido el estatus de proveedor único ". [45] [46] Peter Meldrum, director ejecutivo de Myriad Genetics, ha reconocido que Myriad tiene "otras ventajas competitivas que pueden hacer innecesaria la aplicación [de patentes]" en Europa. [47]
Las decisiones legales en torno a las patentes BRCA1 y BRCA2 afectarán el campo de las pruebas genéticas en general. [48] En junio de 2013, en Association for Molecular Pathology v. Myriad Genetics (No. 12-398), la Corte Suprema de EE . UU. Dictaminó unánimemente que "un segmento de ADN natural es un producto de la naturaleza y no es elegible para patente simplemente porque ha sido aislado ", invalidando las patentes de Myriad sobre los genes BRCA1 y BRCA2. Sin embargo, la Corte también sostuvo que la manipulación de un gen para crear algo que no se encuentra en la naturaleza aún podría ser elegible para protección por patente. [49]
Ver también
- Genética médica del pueblo judío
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enlaces externos
- BOADICEA , una herramienta de estimación de riesgo para el cáncer de mama y ovario familiar
- BRCA1 y BRCA2 en pruebas de laboratorio en línea
- BRCA Exchange , gran base de datos de variantes BRCA1 y BRCA2 con clasificaciones de patogenicidad.