Bacillus Anthracis

Bacillus anthracis es una bacteria grampositiva y con forma de bastón que causa ántrax , una enfermedad mortal para el ganado y, ocasionalmente, para los humanos. Es el único patógeno permanente ( obligado )dentro del género Bacillus . Su infección es un tipo de zoonosis , ya que se transmite de animales a humanos. [1] Fue descubierto por un médico alemán Robert Koch en 1876 y se convirtió en la primera bacteria que se demostró experimentalmente como patógeno. El descubrimiento también fue la primera evidencia científica de la teoría de los gérmenes de las enfermedades . [2]

Bacillus Anthracis
Bacillus anthracis.png
Microfotografía de Bacillus anthracis (tinción de esporas de fucsina-azul de metileno)
clasificación cientifica editar
Dominio: Bacterias
Filo: Firmicutes
Clase: Bacilos
Pedido: Bacillales
Familia: Bacillaceae
Género: Bacilo
Especies:
B. anthracis
Nombre binomial
Bacillus Anthracis
Cohn 1872

B. anthracis mide alrededor de 3 a 5 μm de largo y 1 a 1.2 μm de ancho, y tiene un genoma de 5.227.293 pb en un solo ADN circular. Tiene dos plásmidos de ADN extracromosales , pXO1 y pXO2, que son los responsables de la patogenicidad. Forma una capa protectora llamada endospora mediante la cual puede permanecer inactiva durante muchos años y de repente se vuelve infecciosa en condiciones ambientales adecuadas. Debido a la resistencia de la endospora, la bacteria es una de las armas biológicas más populares . La cápsula de proteína (ácido poli-D-gamma-glutámico) es clave para la evasión de la respuesta inmune. Se alimenta del hemo de la proteína sanguínea hemoglobina utilizando dos proteínas sideróforas secretoras , IsdX1 e IsdX2.

B. anthracis pertenece al grupo de cepas de B. cereus .
Estructura de B. anthracis

La infección por B. anthracis no tratada suele ser mortal. La infección está indicada por una lesión necrótica, negra e inflamatoria ( escara ). Las llagas suelen aparecer en la cara, el cuello, los brazos o las manos. Los síntomas fatales incluyen fiebre parecida a la gripe, malestar en el pecho, diaforesis y dolores corporales. La primera vacuna animal contra el ántrax fue desarrollada por el químico francés Louis Pasteur en 1881. Actualmente se encuentran disponibles diferentes vacunas animales y humanas. La infección se puede tratar con antibióticos comunes como penicilinas , quinolonas y tetraciclinas .

CD14 y Mac-1 trabajan juntos para aumentar la internalización de macrófagos de las esporas de B. anthracis . (a) CD14 y TLR2 funcionan muy cerca para propagar la señal de activación. Mac-1 comienza con una confirmación cerrada que evita que la integrina se una a las esporas, manteniéndolas fuera de la célula. (b) CD14 se une a los residuos de ramnosa en la BclA del exosporium, lo que conduce a la activación de PI3K mediada por TLR2. (c) La activación de PI3K empuja a Mac-1 a su conformación abierta para que la espora pueda unirse e internalizarse (información de Oliva et al. 2009)

B. anthracis son bacterias con forma de bastoncillo , de aproximadamente 3 a 5 μm de largo y 1 a 1,2 μm de ancho. [3] Cuando se cultiva en cultivo , tienden a formar largas cadenas de bacterias. En placas de agar , forman grandes colonias de varios milímetros de diámetro que generalmente son de color blanco o crema. [3] La mayoría de las cepas de B. anthracis producen una cápsula que les da a las colonias una apariencia viscosa parecida a un moco. [3]

Es una de las pocas bacterias conocidas por sintetizar una cápsula de proteína débilmente inmunogénica y antifagocítica (ácido poli-D-gamma-glutámico) que disfraza la bacteria vegetativa del sistema inmunológico del huésped. [4] La mayoría de las bacterias están rodeadas por una cápsula de polisacárido en lugar de ácido poli-gD-glutámico, lo que proporciona una ventaja evolutiva a B. anthracis . Los polisacáridos están asociados con la adhesión de defensinas secretadas por neutrófilos que inactivan y degradan las bacterias. Al no contener esta macromolécula en la cápsula, B. anthracis puede evadir un ataque neutrofílico y continuar propagando la infección. La diferencia en la composición de la cápsula también es significativa porque se ha planteado la hipótesis de que el ácido poli-gD-glutámico crea una carga negativa que protege la fase vegetativa de las bacterias de la fagocitosis por macrófagos . [5] La cápsula se degrada a una masa molecular más baja y se libera de la superficie de la célula bacteriana para actuar como un señuelo para proteger a las bacterias del complemento . [6]

Como Bordetella pertussis , forma una exotoxina adenilato ciclasa dependiente de calmodulina conocida como factor de edema de ántrax , junto con el factor letal de ántrax . Tiene una gran semejanza genotípica y fenotípica con Bacillus cereus y Bacillus thuringiensis . Las tres especies comparten morfología y dimensiones celulares . Todos forman esporas ovaladas ubicadas en el centro de un esporangio no hinchado . Las endosporas de B. anthracis , en particular, son muy resistentes, sobreviven a temperaturas extremas, entornos con pocos nutrientes y un tratamiento químico severo durante décadas o siglos.

La endospora es una célula deshidratada con paredes gruesas y capas adicionales que se forman dentro de la membrana celular. Puede permanecer inactivo durante muchos años, pero si entra en un entorno favorable, comienza a crecer de nuevo. Inicialmente se desarrolla dentro de la forma en forma de varilla. Características como la ubicación dentro de la varilla, el tamaño y la forma de la endospora y si hace que la pared de la varilla sobresalga son características de especies particulares de Bacillus . Dependiendo de la especie, las endosporas son redondas, ovaladas u ocasionalmente cilíndricas. Son muy refráctiles y contienen ácido dipicolínico . Las secciones de micrografías electrónicas muestran que tienen una capa externa delgada de endosporas, una corteza de esporas gruesa y una membrana de esporas interna que rodea el contenido de las endosporas. Las endosporas resisten el calor, el secado y muchos desinfectantes (incluido el etanol al 95%). [7] Debido a estos atributos, las endosporas de B. anthracis son extraordinariamente adecuadas para su uso (en forma de polvo y aerosol) como armas biológicas . Este armamentismo ha sido logrado en el pasado por al menos cinco programas estatales de armas biológicas —los del Reino Unido , Japón , Estados Unidos , Rusia e Irak— y varios otros lo han intentado. [8]

B. anthracis tiene un solo cromosoma que es una molécula de ADN circular de 5.227.293 pb. [9] También tiene dos plásmidos de ADN de doble hebra, extracromosómicos y circulares, pXO1 y pXO2. Los plásmidos pXO1 y pXO2 son necesarios para una virulencia completa y representan dos familias de plásmidos distintas. [10]

CaracterísticaCromosomapXO1pXO2
Tamaño (bp)5.227.293181,67794,829
Numero de genes5.508217113
Codificación del replicón (%)84,377,176,2
Longitud media de genes (nt)800645639
Contenido de G + C (%)35,432,533,0
operones de ARNr1100
ARNt9500
ARNs320
Genes de fagos6200
Genes de transposones18156
Marco de lectura interrumpido3757
Genes con función asignada2,762sesenta y cinco38
Genes hipotéticos conservados1.2122219
Genes de función desconocida65785
Genes hipotéticos87712251

plásmido pXO1

El plásmido pXO1 (182 kb) contiene los genes que codifican los componentes de la toxina del ántrax : pag (antígeno protector, PA), lef (factor letal, LF) y cya (factor de edema, EF). Estos factores están contenidos en una isla de patogenicidad (PAI) de 44,8 kb . La toxina letal es una combinación de PA con LF y la toxina del edema es una combinación de PA con EF. El PAI también contiene genes que codifican un activador transcripcional AtxA y el represor PagR, los cuales regulan la expresión de los genes de la toxina del ántrax. [10]

plásmido pXO2

pXO2 codifica un operón de cinco genes ( capBCADE ) que sintetiza una cápsula de ácido poli-γ-D-glutámico (poliglutamato). Esta cápsula permite a B. anthracis evadir el sistema inmunológico del huésped protegiéndose de la fagocitosis . La expresión del operón de la cápsula es activada por los reguladores transcripcionales AcpA y AcpB, ubicados en la isla de patogenicidad pXO2 (35 kb). La expresión de AcpA y AcpB está bajo el control de AtxA de pXO1. [10]

Las 89 cepas conocidas de B. anthracis incluyen:

  • Cepa Sterne (34F2; también conocida como "cepa Weybridge"), utilizada por Max Sterne en sus vacunas de la década de 1930
  • Cepa Vollum , anteriormente armada por Estados Unidos, Reino Unido e Irak; aislado de una vaca en Oxfordshire , Reino Unido, en 1935
    • Vollum M-36, cepa de investigación británica virulenta; pasó por macacos 36 veces
    • Vollum 1B, armado por los EE. UU. Y el Reino Unido en las décadas de 1940 y 1960
    • Vollum-14578, utilizado en ensayos de armas biológicas en el Reino Unido que contaminaron gravemente la isla de Gruinard en 1942
    • V770-NP1-R, la cepa avirulenta no encapsulada utilizada en la vacuna BioThrax
  • Ántrax 836, cepa altamente virulenta armada por la URSS; descubierto en Kirov en 1953
  • Cepa Ames , aislada de una vaca en Texas en 1981; utilizado en los ataques de letras de AMERITHRAX (2001)
    • Ancestro de Ames
    • Ames Florida
  • H9401, aislado de un paciente humano en Corea; utilizado en vacunas de ántrax en investigación [11]

La secuenciación del genoma completo ha hecho que la reconstrucción de la filogenia de B. anthracis sea extremadamente precisa. Un factor que contribuye a la reconstrucción es que B. anthracis es monomórfico, lo que significa que tiene una baja diversidad genética, incluida la ausencia de cualquier transferencia lateral de ADN medible desde su derivación como especie. La falta de diversidad se debe a una breve historia evolutiva que ha impedido la saturación mutacional en polimorfismos de un solo nucleótido . [12]

Un tiempo evolutivo corto no significa necesariamente un tiempo cronológico corto. Cuando el ADN se replica, ocurren errores que se convierten en mutaciones genéticas. La acumulación de estas mutaciones a lo largo del tiempo conduce a la evolución de una especie. Durante el ciclo de vida de B. anthracis , pasa una cantidad significativa de tiempo en la etapa de reservorio de esporas del suelo, en la que no se produce la replicación del ADN. Estos períodos prolongados de latencia han reducido en gran medida la tasa de evolución del organismo. [12]

Cepas relacionadas

B. anthracis pertenece al grupo de B. cereus que consiste en las cepas: B. cereus , B. anthracis , B. thuringiensis , B. weihenstephanensis , B. mycoides y B. pseudomycoides . Las tres primeras cepas son patógenas u oportunistas para insectos o mamíferos, mientras que las tres últimas no se consideran patógenas. Las cepas de este grupo son genéticamente y fenotípicamente heterogéneas en general, pero algunas de las cepas están más estrechamente relacionadas y filogenéticamente entremezcladas a nivel cromosómico. El grupo de B. cereus generalmente exhibe genomas complejos y la mayoría lleva un número variable de plásmidos. [10]

B. cereus es una bacteria del suelo que puede colonizar el intestino de los invertebrados como simbionte [13] y es una causa frecuente de intoxicación alimentaria [14]. Produce una toxina emética, enterotoxinas y otros factores de virulencia. [15] Las enterotoxinas y los factores de virulencia están codificados en el cromosoma, mientras que la toxina emética está codificada en un plásmido de 270 kb, pCER270. [10]

B. thuringiensis es un insecto patógeno y se caracteriza por la producción de cristales paraesporales de toxinas insecticidas Cry y Cyt. [16] Los genes que codifican estas proteínas se encuentran comúnmente en plásmidos que pueden perderse del organismo, haciéndolo indistinguible de B. cereus . [10]

Pseudogén

PlcR es un regulador transcripcional global que controla la mayoría de los factores de virulencia secretados en B. cereus y B. thuringiensis . Está codificado cromosómicamente y es ubicuo en toda la célula. [17] En B. anthracis , sin embargo, el gen plcR contiene un único cambio de base en la posición 640, una mutación sin sentido, que crea una proteína disfuncional. Si bien el 1% del grupo de B. cereus porta un gen plcR inactivado , ninguno de ellos porta la mutación específica que se encuentra solo en B. anthracis . [18]

El gen plcR es parte de un operón de dos genes con papR . [19] [20] El gen papR codifica una pequeña proteína que es secretada por la célula y luego reimportada como un heptapéptido procesado formando un sistema de detección de quórum. [20] [21] La falta de PlcR en B. anthracis es una característica principal que lo diferencia de otros miembros del grupo B. cereus . Mientras que B. cereus y B. thuringiensis dependen del gen plcR para la expresión de sus factores de virulencia, B. anthracis depende de los plásmidos pXO1 y pXO2 para su virulencia. [10] Bacillus cereus biovar anthracis , es decir, B. cereus con los dos plásmidos, también es capaz de causar ántrax.

Patogénesis

B. anthracis posee una cápsula antifagocítica esencial para una virulencia completa. El organismo también produce tres exotoxinas codificadas por plásmidos: el factor de edema, una adenilato ciclasa dependiente de calmodulina que causa elevación del AMPc intracelular y es responsable del edema severo que suele observarse en las infecciones por B. anthracis , toxina letal responsable de la necrosis tisular, y antígeno protector, llamado así por su uso en la producción de vacunas protectoras contra el ántrax, que media la entrada celular del factor de edema y la toxina letal.

Manifestaciones en enfermedades humanas

Los síntomas del ántrax dependen del tipo de infección y pueden tardar entre 1 día y más de 2 meses en aparecer. Todos los tipos de ántrax tienen el potencial, si no se tratan, de extenderse por todo el cuerpo y causar enfermedades graves e incluso la muerte. [22]

Se reconocen cuatro formas de ántrax humano según su portal de entrada .

  • Cutánea, la forma más común (95%), causa una lesión necrótica localizada, inflamatoria, negra ( escara ). Muy a menudo, la llaga aparecerá en la cara, el cuello, los brazos o las manos. El desarrollo puede ocurrir dentro de 1 a 7 días después de la exposición.
  • La inhalación, una forma rara pero muy mortal, se caracteriza por síntomas similares a los de la gripe, malestar en el pecho, diaforesis y dolores corporales. [22] El desarrollo ocurre generalmente una semana después de la exposición, pero puede tardar hasta dos meses.
  • Gastrointestinal, un tipo raro pero también fatal (causa la muerte al 25%), es el resultado de la ingestión de esporas. Los síntomas incluyen: fiebre y escalofríos, hinchazón del cuello, dolor al tragar, ronquera, náuseas y vómitos (especialmente vómitos con sangre), diarrea, enrojecimiento y enrojecimiento de los ojos e hinchazón del abdomen. [22] Los síntomas pueden desarrollarse en 1 a 7 días.
  • Inyección, los síntomas son similares a los del carbunco cutáneo, pero el carbunco inyectable puede diseminarse por todo el cuerpo más rápido y puede ser más difícil de reconocer y tratar en comparación con el carbunco cutáneo. [22] Los síntomas incluyen fiebre, escalofríos, un grupo de pequeñas protuberancias o ampollas que pueden picar, que aparecen donde se inyectó el medicamento. Una llaga indolora con un centro negro que aparece después de las ampollas o protuberancias. Hinchazón alrededor de la llaga. Abscesos profundos debajo de la piel o en el músculo donde se inyectó el fármaco. Este tipo de entrada nunca se ha encontrado en EE. UU.

Prevención y tratamiento

Se han desarrollado varias vacunas contra el ántrax para uso preventivo en ganado y seres humanos. La vacuna contra el ántrax adsorbida (AVA) puede proteger contra el ántrax cutáneo y por inhalación. Sin embargo, esta vacuna solo se usa para adultos en riesgo antes de la exposición al ántrax y no ha sido aprobada para su uso después de la exposición. [23] Las infecciones por B. anthracis se pueden tratar con antibióticos β-lactámicos como la penicilina y otros que son activos contra las bacterias Gram-positivas. [24] B. anthracis resistente a la penicilina se puede tratar con fluoroquinolonas como la ciprofloxacina o antibióticos de tetraciclina como la doxiciclina .

Los componentes del té , como los polifenoles , tienen la capacidad de inhibir considerablemente la actividad de B. anthracis y su toxina; las esporas, sin embargo, no se ven afectadas. La adición de leche al té inhibe completamente su actividad antibacteriana contra el ántrax. [25] La actividad contra B. anthracis en el laboratorio no prueba que beber té afecte el curso de una infección, ya que se desconoce cómo estos polifenoles se absorben y distribuyen dentro del cuerpo. B. anthracis se puede cultivar en agar PLET, un medio selectivo y diferencial diseñado para seleccionar específicamente B. anthracis .

Investigación reciente

Los avances en los métodos de genotipado han conducido a un mejor análisis genético de variación y parentesco. Estos métodos incluyen análisis de repetición en tándem de número variable de múltiples locus ( MLVA ) y sistemas de tipificación que utilizan polimorfismos canónicos de un solo nucleótido . El cromosoma del ancestro Ames fue secuenciado en 2003 [9] y contribuye a la identificación de genes involucrados en la virulencia de B. anthracis . Recientemente, se aisló B. anthracis aislado H9401 de un paciente coreano que padecía ántrax gastrointestinal. El objetivo de la República de Corea es utilizar esta cepa como cepa de desafío para desarrollar una vacuna recombinante contra el ántrax. [11]

La cepa H9401 aislada en la República de Corea se secuenció utilizando la tecnología 454 GS-FLX y se analizó utilizando varias herramientas bioinformáticas para alinear, anotar y comparar H9401 con otras cepas de B. anthracis . El nivel de cobertura de secuenciación sugiere una relación molecular de pXO1: pXO2: cromosoma de 3: 2: 1 que es idéntica a las cepas Ames Florida y Ames Ancestor. H9401 tiene 99,679% de homología de secuencia con Ames antepasado con un amino ácido de homología de secuencia de 99,870%. H9401 tiene un cromosoma circular (5.218.947 pb con 5.480 ORF pronosticados ), el plásmido pXO1 (181.700 pb con 202 ORF pronosticados) y el plásmido pXO2 (94.824 pb con 110 ORF pronosticados). [11] En comparación con el cromosoma Ames Ancestor anterior, el cromosoma H9401 es aproximadamente 8,5 kb más pequeño. Debido a la alta patogenicidad y la similitud de secuencia con el Ames Ancestor, H9401 se utilizará como referencia para probar la eficacia de las vacunas candidatas contra el ántrax en la República de Corea. [11]

Desde que se secuenció el genoma de B. anthracis, se están buscando formas alternativas de combatir esta enfermedad. Las bacterias han desarrollado varias estrategias para evadir el reconocimiento del sistema inmunológico. El mecanismo predominante para evitar la detección, empleado por todas las bacterias, es el camuflaje molecular. Ligeras modificaciones en la capa externa que hacen que las bacterias sean prácticamente invisibles para las lisozimas. [26] Se han identificado y caracterizado tres de estas modificaciones. Estos incluyen (1) N-glicosilación de ácido N-acetil-murámico, (2) O-acetilación de ácido N-acetilmurámico y (3) N-desacetilación de N-acetil-glucosamina. La investigación durante los últimos años se ha centrado en inhibir tales modificaciones. [27] Como resultado, se está investigando el mecanismo enzimático de las desacetilasas de polisacáridos, que catalizan la eliminación de un grupo acetilo de la N-acetil-glucosamina y el ácido N-acetil-murámico, componentes de la capa de peptidoglicano.

Como ocurre con la mayoría de las otras bacterias patógenas, B. anthracis debe adquirir hierro para crecer y proliferar en su entorno huésped. Las fuentes de hierro más fácilmente disponibles para las bacterias patógenas son los grupos hemo utilizados por el huésped en el transporte de oxígeno. Para eliminar el hemo de la hemoglobina y la mioglobina del huésped , B. anthracis utiliza dos proteínas sideróforas secretoras , IsdX1 e IsdX2. Estas proteínas pueden separar el hemo de la hemoglobina, permitiendo que las proteínas de superficie de B. anthracis lo transporten al interior de la célula. [28]

B. anthracis debe evadir el sistema inmunológico para establecer una infección exitosa. Las esporas de B. anthracis son fagocitadas inmediatamente por macrófagos y células dendríticas una vez que ingresan al hospedador. Las células dendríticas pueden controlar la infección mediante una eliminación intracelular eficaz, pero los macrófagos pueden transportar las bacterias directamente al interior del huésped al cruzar una capa delgada de células epiteliales o endoteliales para llegar al sistema circulatorio. [29] Normalmente, en el proceso de fagocitosis, el patógeno es digerido por internalización por el macrófago. Sin embargo, en lugar de degradarse, las esporas de ántrax secuestran la función del macrófago para evadir el reconocimiento del sistema inmunológico del huésped. La fagocitosis de las esporas de B. anthracis comienza cuando los receptores transmembrana de la membrana extracelular del fagocito interactúan con una molécula en la superficie de la espora. CD14, una proteína extracelular incrustada en la membrana del huésped, se une a los residuos de ramnosa de BclA, una glicoproteína de B. anthracis exosporium, que promueve la activación de adentro hacia afuera de la integrina Mac-1, mejorando la internalización de las esporas por los macrófagos. Esta cascada da como resultado la activación celular fagocítica y la inducción de una respuesta inflamatoria. [30]

La presencia de B. anthracis se puede determinar mediante muestras tomadas en superficies no porosas.

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    Cómo tomar muestras con esponja de celulosa en superficies no porosas

  • "> Reproducir medios

    Cómo tomar muestras con hisopo de macrofoam en superficies no porosas

    • Estructura cristalina de la proteína CapD de B. anthracis

    El médico francés Casimir Davaine (1812-1882) demostró que los síntomas del ántrax estaban acompañados invariablemente por el microbio B. anthracis . [31] Al médico alemán Aloys Pollender (1799-1879) se le atribuye el descubrimiento. B. anthracis fue la primera bacteria demostrada de manera concluyente como causante de enfermedad, por Robert Koch en 1876. [32] El nombre de la especie anthracis proviene del griego ántrax (ἄνθραξ), que significa "carbón" y se refiere a la forma más común de la enfermedad ántrax cutáneo , en el que se forman grandes lesiones cutáneas negras . A lo largo del siglo XIX, el ántrax fue una infección que involucró varios desarrollos médicos muy importantes. La primera vacuna que contenía organismos vivos fue la vacuna veterinaria contra el ántrax de Louis Pasteur. [33]

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    • Genomas de Bacillus anthracis e información relacionada en PATRIC, un Centro de Recursos de Bioinformática financiado por NIAID
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