Las benzodiazepinas ( BZD , BDZ , BZ ), a veces llamadas " benzos ", son una clase de drogas psicoactivas cuya estructura química central es la fusión de un anillo de benceno y un anillo de diazepina . El primer fármaco de este tipo, clordiazepóxido (Librium), fue descubierto accidentalmente por Leo Sternbach en 1955 y puesto a disposición en 1960 por Hoffmann-La Roche , que, desde 1963, también comercializa la benzodiazepina diazepam (Valium). [1] En 1977, las benzodiazepinas eran los medicamentos más recetados a nivel mundial. [2]Pertenecen a la familia de las drogas comúnmente conocidas como tranquilizantes menores . [3]
Benzodiazepinas | |
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Clase de droga | |
Identificadores de clase | |
Usar | Ansiedad , convulsiones , espasmos musculares. |
Código ATC | N05BA |
Modo de acción | Receptor GABA A |
En Wikidata |
Las benzodiazepinas son depresores que mejoran el efecto del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el receptor GABA A , lo que produce propiedades sedantes , hipnóticas ( inductoras del sueño ), ansiolíticas ( ansiolíticas ), anticonvulsivas y relajantes musculares . Las dosis altas de muchas benzodiazepinas de acción más corta también pueden causar amnesia anterógrada y disociación . [4] Estas propiedades hacen que las benzodiazepinas sean útiles para tratar la ansiedad , el insomnio , la agitación , las convulsiones , los espasmos musculares , la abstinencia de alcohol y como premedicación para procedimientos médicos o dentales. [5] Las benzodiazepinas se clasifican como de acción corta, intermedia o prolongada. Se prefieren las benzodiazepinas de acción corta e intermedia para el tratamiento del insomnio; Las benzodiazepinas de acción prolongada se recomiendan para el tratamiento de la ansiedad. [6]
Las benzodiazepinas generalmente se consideran seguras y efectivas para el uso a corto plazo, que se considera de dos a cuatro semanas, [7] aunque ocasionalmente se producen deterioro cognitivo y efectos paradójicos como la agresión o la desinhibición del comportamiento . Una minoría de personas puede tener reacciones paradójicas como empeoramiento de la agitación o pánico cuando dejan de tomar benzodiazepinas. [8] Las benzodiazepinas también se asocian con un mayor riesgo de suicidio porque todos los depresores alteran la percepción y cuando el depresor se detiene, los pacientes experimentan un colapso (una bajada) y esto crea un miedo extremo. [9] El uso a largo plazo es controvertido debido a las preocupaciones sobre la disminución de la eficacia , la dependencia física , el síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas y un mayor riesgo de demencia y cáncer . [10] [11] [12] [13] A largo plazo, suspender las benzodiazepinas a menudo conduce a una mejor salud física y mental. [14] [15] Los ancianos tienen un mayor riesgo de sufrir efectos adversos tanto a corto como a largo plazo , [14] [16] y, como resultado, todas las benzodiazepinas figuran en la Lista de Beers de medicamentos inapropiados para adultos mayores. [17] Existe controversia sobre la seguridad de las benzodiazepinas durante el embarazo. Si bien no son teratógenos importantes , persiste la incertidumbre sobre si causan paladar hendido en un pequeño número de bebés y si los efectos neuroconductuales ocurren como resultado de la exposición prenatal; [18] se sabe que causan síntomas de abstinencia en el recién nacido .
Las benzodiazepinas se pueden tomar en sobredosis y pueden causar una peligrosa inconsciencia profunda . Sin embargo, son menos tóxicos que sus predecesores, los barbitúricos , y rara vez se produce la muerte cuando el único fármaco que se toma es una benzodiazepina. Cuando se combina con otro sistema nervioso central (CNS) depresores tales como las bebidas alcohólicas y los opiáceos , el potencial de toxicidad y aumenta sobredosis fatal. [19] [20] Por lo general, las benzodiazepinas se abusan y se toman en combinación con otras sustancias adictivas. [21] [22] [23]
Usos médicos
Las benzodiazepinas poseen acciones psicolépticas , sedantes , hipnóticas , ansiolíticas , anticonvulsivas, relajantes musculares y amnésicas , [4] [5] que son útiles en una variedad de indicaciones tales como dependencia del alcohol , convulsiones , trastornos de ansiedad , pánico , agitación e insomnio. La mayoría se administra por vía oral; sin embargo, también se pueden administrar por vía intravenosa , intramuscular o rectal . [24] : 189 En general, las benzodiazepinas se toleran bien y son medicamentos seguros y eficaces a corto plazo para una amplia gama de afecciones. [25] [26] Se puede desarrollar tolerancia a sus efectos y también existe el riesgo de dependencia , y al suspender el tratamiento puede ocurrir un síndrome de abstinencia. Estos factores, combinados con otros posibles efectos secundarios después de un uso prolongado, como alteraciones psicomotoras, cognitivas o de la memoria, limitan su aplicabilidad a largo plazo. [27] [28] Los efectos del uso prolongado o del mal uso incluyen la tendencia a causar o empeorar los déficits cognitivos , la depresión y la ansiedad. [14] [16] El Colegio de Médicos y Cirujanos de la Columbia Británica recomienda suspender el uso de benzodiazepinas en quienes toman opioides y en quienes los han usado a largo plazo. [29] Las benzodiazepinas pueden tener resultados de salud adversos graves, y estos hallazgos respaldan los esfuerzos clínicos y regulatorios para reducir el uso, especialmente en combinación con agonistas de los receptores no benzodiazepínicos. [30]
Trastorno de pánico
Debido a su eficacia, tolerabilidad y rápida aparición de la acción ansiolítica , las benzodiazepinas se utilizan con frecuencia para el tratamiento de la ansiedad asociada con el trastorno de pánico. [31] Sin embargo, existe un desacuerdo entre los órganos de expertos con respecto al uso a largo plazo de las benzodiazepinas para el trastorno de pánico. Las opiniones van desde aquellos que tienen benzodiazepinas que no son efectivas a largo plazo [32] y deben reservarse para casos resistentes al tratamiento [33] hasta aquellos que sostienen que son tan efectivos a largo plazo como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). [34]
Las directrices de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría (APA) [34] señalan que, en general, las benzodiazepinas se toleran bien y su uso para el tratamiento inicial del trastorno de pánico está fuertemente respaldado por numerosos ensayos controlados. La APA afirma que no hay pruebas suficientes para recomendar alguno de los tratamientos establecidos para el trastorno de pánico sobre otro. La elección del tratamiento entre benzodiazepinas, ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN), antidepresivos tricíclicos y psicoterapia debe basarse en la historia, las preferencias y otras características individuales del paciente. Es probable que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina sean la mejor opción de tratamiento farmacológico para muchos pacientes con trastorno de pánico, pero las benzodiazepinas también se usan con frecuencia, y algunos estudios sugieren que estos medicamentos todavía se usan con mayor frecuencia que los ISRS. Una ventaja de las benzodiazepinas es que alivian los síntomas de ansiedad mucho más rápido que los antidepresivos y, por lo tanto, pueden ser preferidas en pacientes para quienes el control rápido de los síntomas es fundamental. Sin embargo, esta ventaja se ve compensada por la posibilidad de desarrollar dependencia a las benzodiazepinas . La APA no recomienda las benzodiazepinas para personas con síntomas depresivos o antecedentes recientes de trastorno por uso de sustancias . Las pautas de la APA establecen que, en general, la farmacoterapia del trastorno de pánico debe continuarse durante al menos un año y que la experiencia clínica respalda la continuación del tratamiento con benzodiazepinas para prevenir la recurrencia. Aunque se han planteado importantes preocupaciones sobre la tolerancia y la abstinencia de las benzodiazepinas, no hay evidencia de un aumento significativo de la dosis en pacientes que usan benzodiazepinas a largo plazo. Para muchos de estos pacientes, las dosis estables de benzodiazepinas conservan su eficacia durante varios años. [34]
Las directrices emitidas por el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE), con sede en el Reino Unido , llevaron a cabo una revisión sistemática utilizando una metodología diferente y llegaron a una conclusión diferente. Cuestionaron la precisión de los estudios que no estaban controlados con placebo. Y, según los hallazgos de los estudios controlados con placebo , no recomiendan el uso de benzodiazepinas más allá de dos a cuatro semanas, ya que la tolerancia y la dependencia física se desarrollan rápidamente, y los síntomas de abstinencia, incluida la ansiedad de rebote, ocurren después de seis semanas o más de uso. [32] [35] Sin embargo, las benzodiazepinas todavía se recetan para el tratamiento a largo plazo de los trastornos de ansiedad , aunque se recomiendan antidepresivos específicos y terapias psicológicas como opciones de tratamiento de primera línea con el fármaco anticonvulsivo pregabalina indicado como segunda o tercera línea tratamiento y adecuado para uso a largo plazo. [36] NICE declaró que el uso prolongado de benzodiazepinas para el trastorno de pánico con o sin agorafobia es una indicación sin licencia, no tiene eficacia a largo plazo y, por lo tanto, no está recomendado por las guías clínicas. Las terapias psicológicas como la terapia cognitivo-conductual se recomiendan como terapia de primera línea para el trastorno de pánico; Se ha descubierto que el uso de benzodiazepinas interfiere con los beneficios terapéuticos de estas terapias. [32]
Las benzodiazepinas generalmente se administran por vía oral; sin embargo, muy ocasionalmente se puede administrar lorazepam o diazepam por vía intravenosa para el tratamiento de los ataques de pánico . [24]
Trastorno de ansiedad generalizada
Las benzodiazepinas tienen una eficacia sólida en el tratamiento a corto plazo del trastorno de ansiedad generalizada (TAG), pero no se ha demostrado que sean eficaces para producir una mejoría a largo plazo en general. [37] Según el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE), las benzodiazepinas se pueden utilizar en el tratamiento inmediato del TAG, si es necesario. Sin embargo, por lo general no deben administrarse durante más de 2 a 4 semanas. Los únicos medicamentos que recomienda NICE para el tratamiento a largo plazo del TAG son los antidepresivos. [38]
Asimismo, la Asociación Canadiense de Psiquiatría (CPA) recomienda las benzodiazepinas alprazolam , bromazepam , lorazepam y diazepam solo como opción de segunda línea, si el tratamiento con dos antidepresivos diferentes no tuvo éxito. Aunque son fármacos de segunda línea, las benzodiazepinas se pueden utilizar durante un tiempo limitado para aliviar la ansiedad y la agitación graves. Las pautas de la CPA señalan que después de 4 a 6 semanas el efecto de las benzodiazepinas puede disminuir al nivel del placebo, y que las benzodiazepinas son menos efectivas que los antidepresivos para aliviar la preocupación ruminativa , el síntoma central del TAG. Sin embargo, en algunos casos, puede estar justificado un tratamiento prolongado con benzodiazepinas como complemento de un antidepresivo. [39]
Una revisión de 2015 encontró un efecto mayor con los medicamentos que con la psicoterapia. [40] Los medicamentos con beneficios incluyen inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina , benzodiazepinas e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina . [40]
Insomnio
Las benzodiazepinas pueden ser útiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio. No se recomienda su uso más allá de las 2 a 4 semanas debido al riesgo de dependencia. El informe del Comité de Seguridad de los Medicamentos recomendó que cuando esté indicado el uso prolongado de benzodiazepinas para el insomnio, el tratamiento sea intermitente siempre que sea posible. [41] Se prefiere que las benzodiazepinas se tomen de manera intermitente y en la dosis efectiva más baja. Mejoran los problemas relacionados con el sueño al acortar el tiempo en la cama antes de conciliar el sueño, prolongar el tiempo de sueño y, en general, reducir la vigilia. [42] [43] Sin embargo, empeoran la calidad del sueño al aumentar el sueño ligero y disminuir el sueño profundo. Otros inconvenientes de los hipnóticos, incluidas las benzodiazepinas, son la posible tolerancia a sus efectos, el insomnio de rebote y la reducción del sueño de ondas lentas y un período de abstinencia tipificado por el insomnio de rebote y un período prolongado de ansiedad y agitación. [44] [45]
La lista de benzodiazepinas aprobadas para el tratamiento del insomnio es bastante similar en la mayoría de los países, pero las benzodiazepinas que se designan oficialmente como hipnóticos de primera línea recetados para el tratamiento del insomnio varían de un país a otro. [43] Las benzodiazepinas de acción prolongada, como el nitrazepam y el diazepam, tienen efectos residuales que pueden persistir hasta el día siguiente y, en general, no se recomiendan. [42]
Desde la liberación de no benzodiazepinas en 1992 en respuesta a preocupaciones de seguridad, a las personas con insomnio y otros trastornos del sueño se les ha recetado cada vez más no benzodiazepinas (2,3% en 1993 a 13,7% de los estadounidenses en 2010), con menos frecuencia a las benzodiazepinas (23,5% en 1993 a 10,8% en 2010). [46] [47] No está claro si los nuevos hipnóticos no benzodiazepínicos (fármacos Z) son mejores que las benzodiazepinas de acción corta. La eficacia de estos dos grupos de medicamentos es similar. [42] [45] Según la Agencia de Investigación y Calidad de la Atención Médica de EE. UU. , La comparación indirecta indica que los efectos secundarios de las benzodiazepinas pueden ser aproximadamente dos veces más frecuentes que los de las no benzodiazepinas. [45] Algunos expertos sugieren el uso de no benzodiazepinas preferentemente como tratamiento de primera línea a largo plazo para el insomnio. [43] Sin embargo, el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido no encontró ninguna evidencia convincente a favor de los medicamentos Z. La revisión de NICE señaló que los medicamentos Z de acción corta se compararon de manera inapropiada en ensayos clínicos con benzodiazepinas de acción prolongada. No se han realizado ensayos que comparen medicamentos Z de acción corta con dosis apropiadas de benzodiazepinas de acción corta. Con base en esto, NICE recomendó elegir el hipnótico según el costo y la preferencia del paciente. [42]
Los adultos mayores no deben usar benzodiazepinas para tratar el insomnio a menos que otros tratamientos hayan fallado. [48] Cuando se usan benzodiazepinas, los pacientes, sus cuidadores y su médico deben analizar el aumento del riesgo de daños, incluida la evidencia que muestra el doble de incidencia de colisiones de tránsito entre los pacientes que conducen y las caídas y fracturas de cadera en los pacientes mayores. [48] [49] [50]
Convulsiones
Los ataques epilépticos convulsivos prolongados son una emergencia médica que, por lo general, puede tratarse de manera eficaz mediante la administración de benzodiazepinas de acción rápida, que son potentes anticonvulsivos . En un entorno hospitalario, el clonazepam , el lorazepam y el diazepam intravenosos son opciones de primera línea. En la comunidad, la administración intravenosa no es práctica, por lo que se utilizan diazepam rectal o midazolam bucal , con preferencia por el midazolam, ya que su administración es más fácil y socialmente aceptable. [51] [52]
Cuando se introdujeron las benzodiazepinas por primera vez, se adoptaron con entusiasmo para tratar todas las formas de epilepsia . Sin embargo, la somnolencia y la tolerancia se convierten en problemas con el uso continuo y ninguno se considera ahora una opción de primera línea para el tratamiento de la epilepsia a largo plazo. [53] El clobazam es ampliamente utilizado por clínicas especializadas en epilepsia en todo el mundo y el clonazepam es popular en los Países Bajos, Bélgica y Francia. [53] El clobazam fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en 2011. En el Reino Unido, tanto el clobazam como el clonazepam son opciones de segunda línea para tratar muchas formas de epilepsia. [54] El clobazam también tiene una función útil para la profilaxis de convulsiones a muy corto plazo y en la epilepsia catamenial . [53] La interrupción después del uso prolongado en la epilepsia requiere precaución adicional debido a los riesgos de convulsiones de rebote. Por lo tanto, la dosis se reduce lentamente durante un período de hasta seis meses o más. [52]
Abstinencia de alcohol
El clordiazepóxido es la benzodiazepina más comúnmente utilizada para la desintoxicación del alcohol , [55] pero el diazepam puede usarse como alternativa. Ambos se utilizan en la desintoxicación de personas que están motivadas para dejar de beber y se recetan durante un período corto de tiempo para reducir los riesgos de desarrollar tolerancia y dependencia al medicamento de benzodiazepina en sí. [24] : 275 Las benzodiazepinas con una vida media más larga hacen que la desintoxicación sea más tolerable y es menos probable que se produzcan efectos peligrosos (y potencialmente letales) de abstinencia del alcohol. Por otro lado, las benzodiazepinas de acción corta pueden provocar convulsiones intercurrentes y, por lo tanto, no se recomiendan para la desintoxicación en un entorno ambulatorio. El oxazepam y el lorazepam se utilizan a menudo en pacientes con riesgo de acumulación de fármacos, en particular, los ancianos y los que padecen cirrosis , porque se metabolizan de manera diferente a otras benzodiazepinas, a través de la conjugación . [56] [57]
Las benzodiazepinas son la opción preferida en el tratamiento del síndrome de abstinencia de alcohol , en particular, para la prevención y el tratamiento de la peligrosa complicación de las convulsiones y para controlar el delirio severo . [58] El lorazepam es la única benzodiazepina con absorción intramuscular predecible y es la más eficaz para prevenir y controlar las convulsiones agudas. [59]
Ansiedad
Las benzodiazepinas se utilizan a veces en el tratamiento de la ansiedad aguda, ya que producen un alivio rápido y marcado de los síntomas en la mayoría de las personas; [32] sin embargo, no se recomiendan más allá de las 2 a 4 semanas de uso debido a los riesgos de tolerancia y dependencia y la falta de efectividad a largo plazo. En cuanto al insomnio, también se pueden usar de forma irregular / "según sea necesario", como en los casos en que dicha ansiedad es peor. En comparación con otros tratamientos farmacológicos, las benzodiazepinas tienen el doble de probabilidades de provocar una recaída de la afección subyacente tras la interrupción. Se recomiendan terapias psicológicas y otras terapias farmacológicas para el tratamiento a largo plazo del trastorno de ansiedad generalizada. Los antidepresivos tienen tasas de remisión más altas y, en general, son seguros y efectivos a corto y largo plazo. [32]
Otras indicaciones
Las benzodiazepinas a menudo se recetan para una amplia gama de afecciones:
- Pueden sedar a los pacientes que reciben ventilación mecánica o aquellos que se encuentran en un estado de extrema angustia. Se tiene precaución en esta situación debido al riesgo de depresión respiratoria y se recomienda disponer de instalaciones para el tratamiento de sobredosis de benzodiazepinas . [60] También se ha descubierto que aumentan la probabilidad de un TEPT posterior después de que las personas hayan sido retiradas de los ventiladores. [61]
- Las benzodiazepinas están indicadas en el tratamiento de la disnea (disnea) en enfermedades avanzadas, en particular cuando otros tratamientos no han logrado controlar adecuadamente los síntomas. [62]
- Las benzodiazepinas son eficaces como medicación administrada un par de horas antes de la cirugía para aliviar la ansiedad. También producen amnesia , que puede ser útil, ya que es posible que los pacientes no recuerden las molestias del procedimiento. [63] También se utilizan en pacientes con fobia dental , así como en algunos procedimientos oftálmicos como la cirugía refractiva; aunque dicho uso es controvertido y solo se recomienda para quienes están muy ansiosos. [64] El midazolam es el que se receta con más frecuencia para este uso debido a sus fuertes acciones sedantes y su rápido tiempo de recuperación, así como a su solubilidad en agua, que reduce el dolor tras la inyección. A veces se utilizan diazepam y lorazepam. El lorazepam tiene propiedades amnésicas particularmente marcadas que pueden hacerlo más efectivo cuando la amnesia es el efecto deseado. [24] : 693
- Las benzodiazepinas son bien conocidas por sus fuertes propiedades relajantes musculares y pueden ser útiles en el tratamiento de espasmos musculares, [24] : 577-578, aunque a menudo se desarrolla tolerancia a sus efectos relajantes musculares. [14] El baclofeno [65] o la tizanidina a veces se utilizan como alternativa a las benzodiazepinas. Se ha encontrado que la tizanidina tiene una tolerabilidad superior en comparación con el diazepam y el baclofeno. [66]
- Las benzodiazepinas también se usan para tratar el pánico agudo causado por la intoxicación por alucinógenos . [67] Las benzodiazepinas también se utilizan para calmar al individuo con agitación aguda y, si es necesario, se pueden administrar mediante una inyección intramuscular. [68] A veces pueden ser eficaces en el tratamiento a corto plazo de emergencias psiquiátricas como psicosis aguda como esquizofrenia o manía , provocando una rápida tranquilización y sedación hasta que los efectos del litio o los neurolépticos (antipsicóticos) surten efecto. El lorazepam es el más utilizado, pero el clonazepam a veces se prescribe para la psicosis aguda o la manía; [69] no se recomienda su uso a largo plazo debido a los riesgos de dependencia. [24] : 204 Se necesitan más investigaciones que investiguen el uso de benzodiazepinas solas y en combinación con medicamentos antipsicóticos para tratar la psicosis aguda. [70]
- El clonazepam , una benzodiazepina, se usa para tratar muchas formas de parasomnia . [71] El trastorno del comportamiento de los movimientos oculares rápidos responde bien a dosis bajas de clonazepam. [72] [73] El síndrome de piernas inquietas se puede tratar con clonazepam como una opción de tratamiento de tercera línea, ya que el uso de clonazepam todavía está en fase de investigación. [74] [75]
- Las benzodiazepinas a veces se usan para el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), aunque generalmente se cree que no son efectivas para esta indicación. Sin embargo, se encontró eficacia en un pequeño estudio. [76] Las benzodiazepinas se pueden considerar como una opción de tratamiento en casos resistentes al tratamiento. [77]
- Los antipsicóticos son generalmente un tratamiento de primera línea para el delirio; sin embargo, cuando el delirio es causado por la abstinencia del alcohol o de un hipnótico sedante , las benzodiazepinas son un tratamiento de primera línea. [78]
- Existe alguna evidencia de que las dosis bajas de benzodiazepinas reducen los efectos adversos de la terapia electroconvulsiva . [79]
Contraindicaciones
Debido a su acción relajante muscular, las benzodiazepinas pueden causar depresión respiratoria en personas susceptibles. Por esa razón, están contraindicados en personas con miastenia gravis , apnea del sueño , bronquitis y EPOC . [80] [81] Se requiere precaución cuando se usan benzodiazepinas en personas con trastornos de la personalidad o discapacidad intelectual debido a reacciones paradójicas frecuentes . [80] [81] En la depresión mayor , pueden precipitar tendencias suicidas [82] y, a veces, se utilizan para sobredosis suicidas. [81] Las personas con antecedentes de consumo excesivo de alcohol o uso no médico de opioides o barbitúricos deben evitar las benzodiazepinas, ya que existe el riesgo de interacciones potencialmente mortales con estos fármacos. [83]
El embarazo
En los Estados Unidos, la Administración de Drogas y Alimentos ha categorizado las benzodiazepinas en la categoría D o X, lo que significa que se ha demostrado un potencial de daño en el feto. [84]
La exposición a las benzodiazepinas durante el embarazo se ha asociado con un riesgo ligeramente mayor (de 0,06 a 0,07%) de paladar hendido en los recién nacidos, una conclusión controvertida ya que algunos estudios no encuentran asociación entre las benzodiazepinas y el paladar hendido. Su uso por parte de las mujeres embarazadas poco antes del parto puede resultar en un síndrome del bebé flácido , y los recién nacidos sufren de hipotonía , hipotermia , letargo y dificultades para respirar y alimentarse. [18] [85] Se describieron casos de síndrome de abstinencia neonatal en lactantes expuestos crónicamente a las benzodiazepinas en el útero . Este síndrome puede ser difícil de reconocer, ya que comienza varios días después del parto, por ejemplo, hasta 21 días para el clordiazepóxido. Los síntomas incluyen temblores , hipertonía , hiperreflexia , hiperactividad y vómitos y pueden durar hasta tres a seis meses. [18] [86] Reducir la dosis durante el embarazo puede disminuir su gravedad. Si se usan durante el embarazo, las benzodiazepinas con un historial de seguridad mejor y más prolongado, como el diazepam o el clordiazepóxido , se recomiendan sobre las benzodiazepinas potencialmente más dañinas, como el temazepam [87] o el triazolam . Usar la dosis efectiva más baja durante el período de tiempo más corto minimiza los riesgos para el feto. [88]
Anciano
Los beneficios de las benzodiazepinas son mínimos y los riesgos mayores en los ancianos. [89] [90] La Sociedad Estadounidense de Geriatría los enumera como medicamentos potencialmente inapropiados para adultos mayores. [91] Los ancianos tienen un mayor riesgo de dependencia y son más sensibles a los efectos adversos como problemas de memoria, sedación diurna, alteración de la coordinación motora y mayor riesgo de accidentes automovilísticos y caídas, [49] y un mayor riesgo de fracturas de cadera . [92] Los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas y la dependencia de las benzodiazepinas en los ancianos pueden parecerse a los síndromes de demencia , depresión o ansiedad , y empeoran progresivamente con el tiempo. Los efectos adversos sobre la cognición pueden confundirse con los efectos de la vejez. Los beneficios de la abstinencia incluyen una mejor cognición, estado de alerta, movilidad, menor riesgo de incontinencia y menor riesgo de caídas y fracturas. El éxito de las benzodiazepinas de disminución gradual es tan grande en los ancianos como en los más jóvenes. Las benzodiazepinas deben prescribirse a los ancianos solo con precaución y solo por un período corto en dosis bajas. [93] [94] Las benzodiazepinas de acción corta a intermedia se prefieren en los ancianos, como el oxazepam y el temazepam . Las benzodiazepinas de alta potencia alprazolam y triazolam y las benzodiazepinas de acción prolongada no se recomiendan en los ancianos debido al aumento de los efectos adversos. A veces se utilizan no benzodiazepinas como zaleplon y zolpidem y dosis bajas de antidepresivos sedantes como alternativas a las benzodiazepinas. [94] [95]
El uso prolongado de benzodiazepinas se asocia con un mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia, y es probable que la reducción de los niveles de prescripción reduzca el riesgo de demencia. [12] La asociación de una historia pasada de uso de benzodiazepinas y deterioro cognitivo no está clara; algunos estudios informaron un menor riesgo de deterioro cognitivo en usuarios anteriores, algunos no encontraron asociación y otros indicaron un mayor riesgo de deterioro cognitivo. [96]
Las benzodiazepinas a veces se recetan para tratar los síntomas conductuales de la demencia. Sin embargo, al igual que los antidepresivos , tienen poca evidencia de efectividad, aunque los antipsicóticos han mostrado algún beneficio. [97] [98] Los efectos de deterioro cognitivo de las benzodiazepinas que ocurren con frecuencia en los ancianos también pueden empeorar la demencia. [99]
Efectos adversos
Los efectos secundarios más comunes de las benzodiazepinas están relacionados con su acción sedante y relajante muscular. Incluyen somnolencia , mareos y disminución del estado de alerta y la concentración. La falta de coordinación puede provocar caídas y lesiones, en particular, en los ancianos. [80] [101] [102] Otro resultado es el deterioro de las habilidades de conducción y una mayor probabilidad de accidentes de tráfico. [103] [104] La disminución de la libido y los problemas de erección son un efecto secundario común. Puede surgir depresión y desinhibición . Se puede encontrar hipotensión y supresión de la respiración ( hipoventilación ) con el uso intravenoso. [80] [101] Los efectos secundarios menos comunes incluyen náuseas y cambios en el apetito, visión borrosa, confusión, euforia , despersonalización y pesadillas. Se han descrito casos de toxicidad hepática, pero son muy raros. [24] : 183–189 [105]
Los efectos a largo plazo del uso de benzodiazepinas pueden incluir deterioro cognitivo, así como problemas afectivos y conductuales. También pueden ocurrir sentimientos de confusión, dificultad para pensar de manera constructiva, pérdida del deseo sexual, agorafobia y fobia social, aumento de la ansiedad y la depresión, pérdida de interés en las actividades de ocio e intereses, y la incapacidad para experimentar o expresar sentimientos. Sin embargo, no todo el mundo experimenta problemas con el uso prolongado. [15] [106] Además, puede producirse una percepción alterada de uno mismo, el entorno y las relaciones. [107]
En comparación con otros sedantes-hipnóticos, las visitas al hospital con benzodiazepinas tuvieron un 66% más de probabilidades de un resultado adverso grave para la salud. Esto incluyó hospitalización, traslado de pacientes o muerte, y las visitas que incluían una combinación de benzodiazepinas y agonistas de receptores no benzodiapinosos tenían casi cuatro veces más probabilidades de un resultado de salud grave. [30]
En septiembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU . (FDA) requirió que la advertencia en el recuadro se actualizara para todos los medicamentos con benzodiazepinas para describir los riesgos de abuso, uso indebido, adicción, dependencia física y reacciones de abstinencia de manera consistente en todos los medicamentos de la clase. [108]
Efectos cognitivos
El uso a corto plazo de benzodiazepinas afecta negativamente a múltiples áreas de la cognición, la más notable es que interfiere con la formación y consolidación de recuerdos de material nuevo y puede inducir una amnesia anterógrada completa . [80] Sin embargo, los investigadores tienen opiniones contrarias con respecto a los efectos de la administración a largo plazo. Una opinión es que muchos de los efectos a corto plazo continúan a largo plazo e incluso pueden empeorar y no se resuelven después de suspender el uso de benzodiazepinas. Otro punto de vista sostiene que los déficits cognitivos en los consumidores crónicos de benzodiazepinas ocurren solo durante un período corto después de la dosis, o que el trastorno de ansiedad es la causa de estos déficits.
Si bien faltan los estudios definitivos, la primera opinión recibió el apoyo de un metanálisis de 2004 de 13 estudios pequeños. [107] [109] Este metanálisis encontró que el uso prolongado de benzodiazepinas se asoció con efectos adversos de moderados a grandes en todas las áreas de la cognición, siendo la memoria visuoespacial la deficiencia detectada con mayor frecuencia. Algunas de las otras deficiencias informadas fueron la disminución del coeficiente intelectual, la coordinación visiomotora, el procesamiento de la información, el aprendizaje verbal y la concentración. Los autores del metanálisis [109] y un revisor posterior [107] señalaron que la aplicabilidad de este metanálisis es limitada porque los sujetos procedían principalmente de clínicas de abstinencia; no se definieron los trastornos coexistentes de drogas, alcohol y psiquiatría; y varios de los estudios incluidos realizaron las mediciones cognitivas durante el período de abstinencia.
Efectos paradójicos
A veces se producen reacciones paradójicas , como un aumento de las convulsiones en los epilépticos, [110] agresión , violencia, impulsividad , irritabilidad y comportamiento suicida. [9] Estas reacciones se han explicado como consecuencias de la desinhibición y la consiguiente pérdida de control sobre un comportamiento socialmente inaceptable. Las reacciones paradójicas son raras en la población general, con una tasa de incidencia inferior al 1% y similar al placebo. [8] [111] Sin embargo, ocurren con mayor frecuencia en abusadores recreativos, personas con trastorno límite de la personalidad , niños y pacientes con regímenes de dosis altas. [112] [113] En estos grupos, los problemas de control de impulsos son quizás el factor de riesgo más importante para la desinhibición; Las discapacidades del aprendizaje y los trastornos neurológicos también son riesgos importantes. La mayoría de los informes de desinhibición involucran altas dosis de benzodiazepinas de alta potencia. [111] También pueden aparecer efectos paradójicos después del uso crónico de benzodiazepinas. [114]
Empeoramiento a largo plazo de los síntomas psiquiátricos.
Si bien las benzodiazepinas pueden tener beneficios a corto plazo para la ansiedad, el sueño y la agitación en algunos pacientes, el uso prolongado (es decir, más de 2 a 4 semanas) puede provocar un empeoramiento de los mismos síntomas que los medicamentos deben tratar. Las posibles explicaciones incluyen exacerbar los problemas cognitivos que ya son comunes en los trastornos de ansiedad, causar o agravar la depresión y el suicidio, [115] [116] alterar la arquitectura del sueño al inhibir el sueño en etapa profunda, [117] síntomas de abstinencia o síntomas de rebote entre dosis que imitan o exacerban ansiedad subyacente o trastornos del sueño, [115] [116] inhibiendo los beneficios de la psicoterapia inhibiendo la consolidación de la memoria y reduciendo la extinción del miedo, [118] [119] [120] y reduciendo el afrontamiento del trauma / estrés y aumentando la vulnerabilidad al estrés futuro. [121] La ansiedad, el insomnio y la irritabilidad pueden exacerbarse temporalmente durante la abstinencia, pero los síntomas psiquiátricos después de la interrupción suelen ser menores que incluso cuando se toman benzodiazepinas. [115] [122] El funcionamiento mejora significativamente dentro de 1 año después de la interrupción. [115] [123]
Dependencia física, abstinencia y síndromes posteriores a la abstinencia
Tolerancia
El principal problema del uso crónico de benzodiazepinas es el desarrollo de tolerancia y dependencia . La tolerancia se manifiesta como un efecto farmacológico disminuido y se desarrolla con relativa rapidez a las acciones sedantes, hipnóticas, anticonvulsivas y relajantes musculares de las benzodiazepinas. La tolerancia a los efectos ansiolíticos se desarrolla más lentamente con poca evidencia de efectividad continua después de cuatro a seis meses de uso continuo. [14] En general, no se produce tolerancia a los efectos amnésicos. [99] Sin embargo, existe controversia en cuanto a la tolerancia a los efectos ansiolíticos con alguna evidencia de que las benzodiazepinas conservan la eficacia [124] y evidencia contraria de una revisión sistemática de la literatura de que la tolerancia ocurre con frecuencia [25] [32] y alguna evidencia de que la ansiedad puede empeoran con el uso prolongado. [14] La cuestión de la tolerancia a los efectos amnésicos de las benzodiazepinas tampoco está clara. [125] Alguna evidencia sugiere que se desarrolla tolerancia parcial, y que "el deterioro de la memoria se limita a una ventana estrecha dentro de los 90 minutos posteriores a cada dosis". [126]
Una de las principales desventajas de las benzodiazepinas es que la tolerancia a los efectos terapéuticos se desarrolla con relativa rapidez mientras persisten muchos efectos adversos. La tolerancia a los efectos hipnóticos y miorrelexores se desarrolla en días o semanas, y a los efectos anticonvulsivos y ansiolíticos en semanas o meses. [115] Por lo tanto, es poco probable que las benzodiazepinas sean tratamientos efectivos a largo plazo para el sueño y la ansiedad. Si bien los efectos terapéuticos de BZD desaparecen con la tolerancia, la depresión y la impulsividad con alto riesgo de suicidio persisten comúnmente. [115] Varios estudios han confirmado que las benzodiazepinas a largo plazo no son significativamente diferentes del placebo para el sueño [127] [128] [129] o la ansiedad. [115] [130] [131] [132] Esto puede explicar por qué los pacientes comúnmente aumentan las dosis con el tiempo y muchos finalmente toman más de un tipo de benzodiazepina después de que la primera pierde efectividad. [117] [133] [134] Además, debido a que la tolerancia a los efectos sedantes de las benzodiazepinas se desarrolla más rápidamente que la tolerancia a los efectos depresores del tronco encefálico, quienes toman más benzodiazepinas para lograr los efectos deseados pueden sufrir depresión respiratoria repentina, hipotensión o muerte. [135] La mayoría de los pacientes con trastornos de ansiedad y TEPT tienen síntomas que persisten durante al menos varios meses, [135] lo que hace que la tolerancia a los efectos terapéuticos sea un problema distinto para ellos y requiere la necesidad de un tratamiento más eficaz a largo plazo (p. Ej., Psicoterapia, terapia serotoninérgica antidepresivos).
Síntomas de abstinencia y manejo
La interrupción de las benzodiazepinas o la reducción abrupta de la dosis, incluso después de un curso de tratamiento relativamente corto (dos a cuatro semanas), puede resultar en dos grupos de síntomas: rebote y abstinencia . Los síntomas de rebote son el regreso de los síntomas por los que se trató al paciente, pero peor que antes. Los síntomas de abstinencia son los nuevos síntomas que ocurren cuando se suspende la benzodiazepina. Son el principal signo de dependencia física . [126]
Los síntomas más frecuentes de abstinencia de benzodiazepinas son insomnio, problemas gástricos, temblores , agitación, miedo y espasmos musculares . [126] Los efectos menos frecuentes son irritabilidad, sudoración, despersonalización , desrealización , hipersensibilidad a los estímulos, depresión, comportamiento suicida , psicosis , convulsiones y delirium tremens . [136] Los síntomas graves generalmente ocurren como resultado de una abstinencia abrupta o demasiado rápida. La abstinencia brusca puede ser peligrosa, por lo que se recomienda un régimen de reducción gradual. [11]
Los síntomas también pueden ocurrir durante una reducción gradual de la dosis, pero por lo general son menos graves y pueden persistir como parte de un síndrome de abstinencia prolongado durante meses después de suspender las benzodiazepinas. [137] Aproximadamente el 10% de los pacientes experimentan un síndrome de abstinencia prolongado notable, que puede persistir durante muchos meses o, en algunos casos, un año o más. Los síntomas prolongados tienden a parecerse a los que se observan durante los primeros meses de abstinencia, pero generalmente son de un nivel de gravedad subagudo. Estos síntomas disminuyen gradualmente con el tiempo y finalmente desaparecen por completo. [138]
Las benzodiazepinas tienen reputación entre los pacientes y los médicos por causar una abstinencia grave y traumática; sin embargo, esto se debe en gran parte a que el proceso de retiro está mal gestionado. La abstinencia demasiado rápida de las benzodiazepinas aumenta la gravedad del síndrome de abstinencia y aumenta la tasa de fracaso. Una abstinencia lenta y gradual personalizada para el individuo y, si está indicado, el apoyo psicológico es la forma más eficaz de manejar la abstinencia. La opinión sobre el tiempo necesario para completar la abstinencia varía entre cuatro semanas y varios años. Se ha sugerido un objetivo de menos de seis meses, [11] pero debido a factores como la dosis y el tipo de benzodiazepina, los motivos de la prescripción, el estilo de vida, la personalidad, el estrés ambiental y la cantidad de apoyo disponible, es posible que se necesite un año o más. retirarse. [14] [24] : 183–184
La abstinencia se maneja mejor transfiriendo al paciente físicamente dependiente a una dosis equivalente de diazepam porque tiene la vida media más larga de todas las benzodiazepinas, se metaboliza en metabolitos activos de acción prolongada y está disponible en comprimidos de baja potencia, que pueden ser en cuartos para dosis más pequeñas. [139] Otro beneficio es que está disponible en forma líquida, lo que permite reducciones aún menores. [11] El clordiazepóxido , que también tiene una vida media prolongada y metabolitos activos de acción prolongada , se puede utilizar como alternativa. [139] [140]
Las no benzodiazepinas están contraindicadas durante la abstinencia de benzodiazepinas, ya que son tolerantes a las benzodiazepinas y pueden inducir dependencia. [14] El alcohol también tiene tolerancia cruzada con las benzodiazepinas y es más tóxico, por lo que se necesita precaución para evitar reemplazar una dependencia por otra. [139] Durante la abstinencia, es mejor evitar los antibióticos a base de fluoroquinolonas si es posible; desplazan a las benzodiazepinas de su sitio de unión y reducen la función de GABA y, por lo tanto, pueden agravar los síntomas de abstinencia. [141] Los antipsicóticos no se recomiendan para la retirada benzodiazepina (u otros estados de abstinencia depresor del SNC), especialmente clozapina , olanzapina o baja potencia fenotiazinas por ejemplo, clorpromazina , ya que disminuyen el umbral de las convulsiones y pueden empeorar los efectos de abstinencia; si se usa se requiere extrema precaución. [142]
La abstinencia de las benzodiazepinas a largo plazo es beneficiosa para la mayoría de las personas. [114] La abstinencia de benzodiazepinas de los consumidores a largo plazo, en general, conduce a una mejor salud física y mental, especialmente en los ancianos; aunque algunos usuarios a largo plazo informan que se benefician continuamente de la ingesta de benzodiazepinas, esto puede ser el resultado de la supresión de los efectos de abstinencia. [14] [15]
Asociaciones controvertidas
Más allá del vínculo bien establecido entre las benzodiazepinas y el deterioro psicomotor que provoca accidentes automovilísticos y caídas que provocan fracturas; La investigación en las décadas de 2000 y 2010 ha planteado la asociación entre las benzodiazepinas (y los medicamentos Z ) y otros efectos adversos, aún no comprobados, que incluyen demencia, cáncer, infecciones, pancreatitis y exacerbaciones de enfermedades respiratorias. [143]
Demencia
Varios estudios han establecido una asociación entre el uso prolongado de benzodiazepinas y la enfermedad neurodegenerativa, en particular la enfermedad de Alzheimer. [144] Se ha determinado que el uso prolongado de benzodiazepinas se asocia con un mayor riesgo de demencia, incluso después de controlar el sesgo protopático . [12]
Infecciones
Algunos estudios observacionales han detectado asociaciones significativas entre las benzodiazepinas y las infecciones respiratorias como la neumonía [145] [146] donde otros no lo han hecho. [147] Un gran metanálisis de ensayos controlados aleatorios previos a la comercialización sobre los medicamentos Z relacionados farmacológicamente también sugiere un pequeño aumento en el riesgo de infección. [148] Se ha postulado un efecto de inmunodeficiencia de la acción de las benzodiazepinas sobre los receptores GABA-A a partir de estudios en animales. [149] [150]
Cáncer
Un metaanálisis de estudios observacionales ha determinado una asociación entre el uso de benzodiazepinas y el cáncer, aunque el riesgo entre diferentes agentes y diferentes cánceres varió significativamente. [151] En términos de evidencia científica básica experimental, un análisis de datos carcinogenéticos y de genotoxicidad para varias benzodiazepinas ha sugerido una pequeña posibilidad de carcinogénesis para una pequeña cantidad de benzodiazepinas. [152]
Pancreatitis
La evidencia que sugiere un vínculo entre las benzodiazepinas (y los medicamentos Z) y la inflamación pancreática es muy escasa y se limita a unos pocos estudios observacionales de Taiwán. [153] [154] Se puede aplicar una crítica de confusión a estos hallazgos al igual que con las otras asociaciones controvertidas anteriores. Se requieren más investigaciones bien diseñadas de otras poblaciones, así como un mecanismo biológicamente plausible para confirmar esta asociación.
Sobredosis
Aunque las benzodiazepinas son mucho más seguras en caso de sobredosis que sus predecesores, los barbitúricos , aún pueden causar problemas en caso de sobredosis. [19] Tomados solos, rara vez causan complicaciones graves en caso de sobredosis ; [155] Las estadísticas en Inglaterra mostraron que las benzodiazepinas eran responsables del 3.8% de todas las muertes por intoxicación por una sola droga. [21] Sin embargo, la combinación de estos fármacos con alcohol , opiáceos o antidepresivos tricíclicos aumenta notablemente la toxicidad. [22] [156] [157] Las personas de edad avanzada son más sensibles a los efectos secundarios de las benzodiazepinas e incluso pueden producirse intoxicaciones por su uso prolongado. [158] Las diversas benzodiazepinas difieren en su toxicidad; El temazepam parece más tóxico en caso de sobredosis y cuando se usa con otras drogas. [159] [160] Los síntomas de una sobredosis de benzodiazepinas pueden incluir; somnolencia , dificultad para hablar , nistagmo , hipotensión , ataxia , coma, depresión respiratoria y paro cardiorrespiratorio . [157]
Existe un agente de reversión de las benzodiazepinas, flumazenil (Anexate). Su uso como antídoto no se recomienda de forma rutinaria debido al alto riesgo de resedación y convulsiones. [161] En un ensayo doble ciego controlado por placebo de 326 personas, 4 personas tuvieron eventos adversos graves y el 61% volvió a fecharse después del uso de flumazenil. [162] Existen numerosas contraindicaciones para su uso. Está contraindicado en personas con antecedentes de uso prolongado de benzodiazepinas, aquellas que han ingerido una sustancia que reduce el umbral convulsivo o que puede causar una arritmia , y aquellas con signos vitales anormales. [163] Un estudio encontró que solo el 10% de las personas que presentan una sobredosis de benzodiazepinas son candidatos adecuados para el tratamiento con flumazenil. [164]
Interacciones
Las benzodiazepinas individuales pueden tener diferentes interacciones con ciertos medicamentos. Dependiendo de su vía de metabolismo , las benzodiazepinas se pueden dividir aproximadamente en dos grupos. El grupo más grande está formado por aquellos que son metabolizados por las enzimas del citocromo P450 (CYP450) y poseen un potencial significativo de interacciones con otros fármacos. El otro grupo comprende los que se metabolizan mediante glucuronidación , como lorazepam , oxazepam y temazepam , y, en general, tienen pocas interacciones farmacológicas. [81]
Muchos medicamentos, incluidos los anticonceptivos orales , algunos antibióticos , antidepresivos y agentes antifúngicos , inhiben las enzimas del citocromo en el hígado. Reducen la velocidad de eliminación de las benzodiazepinas que son metabolizadas por CYP450, lo que conduce a una acumulación posiblemente excesiva de fármaco y a un aumento de los efectos secundarios. Por el contrario, los fármacos que inducen las enzimas del citocromo P450, como la hierba de San Juan , el antibiótico rifampicina y los anticonvulsivos carbamazepina y fenitoína , aceleran la eliminación de muchas benzodiazepinas y disminuyen su acción. [83] [166] La ingesta de benzodiazepinas con alcohol, opioides y otros depresores del sistema nervioso central potencia su acción. Esto a menudo da como resultado un aumento de la sedación, deterioro de la coordinación motora, inhibición de la respiración y otros efectos adversos que pueden ser letales. [83] [166] Los antiácidos pueden retardar la absorción de algunas benzodiazepinas; sin embargo, este efecto es marginal e inconsistente. [83]
Farmacología
Farmacodinámica
Las benzodiazepinas actúan aumentando la eficacia del químico endógeno, GABA , para disminuir la excitabilidad de las neuronas . [167] Esto reduce la comunicación entre las neuronas y, por lo tanto, tiene un efecto calmante en muchas de las funciones del cerebro.
GABA controla la excitabilidad de las neuronas mediante la unión a la GABA A receptor . [167] El receptor GABA A es un complejo de proteínas ubicado en las sinapsis entre neuronas. Todos los receptores GABA A contienen un canal iónico que conduce iones cloruro a través de las membranas celulares neuronales y dos sitios de unión para el neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), mientras que un subconjunto de complejos de receptores GABA A también contiene un único sitio de unión para las benzodiazepinas. La unión de las benzodiazepinas a este complejo receptor no altera la unión de GABA. A diferencia de otros moduladores alostéricos positivos que aumentan la unión del ligando, la unión de las benzodiazepinas actúa como un modulador alostérico positivo al aumentar la conducción total de iones cloruro a través de la membrana celular neuronal cuando el GABA ya está unido a su receptor. Este aumento de la afluencia de iones de cloruro hiperpolariza el potencial de membrana de la neurona . Como resultado, la diferencia entre el potencial de reposo y potencial umbral se incrementa y cocción es menos probable. Los diferentes subtipos de receptores GABA A tienen distribuciones variables dentro de diferentes regiones del cerebro y, por lo tanto, controlan distintos circuitos neuronales . Por tanto, la activación de diferentes subtipos de receptores GABA A por las benzodiazepinas puede resultar en distintas acciones farmacológicas. [168] En cuanto al mecanismo de acción de las benzodiazepinas, sus similitudes son demasiado grandes para separarlas en categorías individuales como ansiolíticas o hipnóticas. Por ejemplo, un hipnótico administrado en dosis bajas produce efectos que alivian la ansiedad, mientras que una benzodiazepina comercializada como medicamento contra la ansiedad en dosis más altas induce el sueño. [169]
El subconjunto de receptores GABA A que también se unen a las benzodiazepinas se denominan receptores de benzodiazepinas (BzR). El GABA A receptor es un heterómero compuesto de cinco subunidades, las más comunes son dos α s, dos β s, y una γ (α 2 β 2 γ1). Para cada subunidad, existen muchos subtipos (α 1–6 , β 1–3 y γ 1–3 ). Los receptores GABA A que se componen de diferentes combinaciones de subtipos de subunidades tienen diferentes propiedades, diferentes distribuciones en el cerebro y diferentes actividades relativas a los efectos farmacológicos y clínicos. [170] Las benzodiazepinas se unen en la interfaz de las subunidades α y γ en el receptor GABA A. La unión también requiere que las subunidades alfa contengan un residuo de aminoácido de histidina ( es decir , α 1 , α 2 , α 3 y α 5 que contienen receptores GABA A ). Por esta razón, las benzodiazepinas no muestran afinidad por los receptores GABA A que contienen subunidades α 4 y α 6 con una arginina en lugar de un residuo de histidina. [171] Una vez unido al receptor de benzodiazepina, el ligando de benzodiazepina bloquea el receptor de benzodiazepina en una conformación en la que tiene una mayor afinidad por el neurotransmisor GABA . Esto aumenta la frecuencia de apertura del canal de iones cloruro asociado e hiperpolariza la membrana de la neurona asociada. Se potencia el efecto inhibidor del GABA disponible, lo que produce efectos sedantes y ansiolíticos. Por ejemplo, aquellos ligandos con alta actividad en α 1 están asociados con efectos hipnóticos más fuertes , mientras que aquellos con mayor afinidad por los receptores GABA A que contienen subunidades α 2 y / o α 3 tienen una buena actividad anti-ansiedad. [172]
La clase de fármacos de las benzodiazepinas también interactúa con los receptores periféricos de las benzodiazepinas . Los receptores de benzodiazepinas periféricos están presentes en los tejidos del sistema nervioso periférico , las células gliales y, en menor medida, en el sistema nervioso central. [173] Estos receptores periféricos no están relacionados estructuralmente ni acoplados a los receptores GABA A. Modulan el sistema inmunológico y participan en la respuesta del cuerpo a las lesiones. [174] [175] Las benzodiazepinas también funcionan como inhibidores débiles de la recaptación de adenosina . Se ha sugerido que algunos de sus efectos anticonvulsivos, ansiolíticos y relajantes musculares pueden estar mediados en parte por esta acción. [176] Las benzodiazepinas tienen sitios de unión en la periferia; sin embargo, sus efectos sobre el tono muscular no están mediados por estos receptores periféricos. Los sitios de unión periféricos de las benzodiazepinas están presentes en las células inmunitarias y el tracto gastrointestinal. [8]
Farmacocinética
Benzodiazepina | Vida media ( rango , horas) | Velocidad de inicio |
---|---|---|
Alprazolam | 6 a 15 [177] [178] | Intermedio [177] |
Flunitrazepam | 18 -26 | Rápido |
Clordiazepóxido | 10 -30 [177] | Intermedio [177] |
Clonazepam | 19 –60 [177] | Lento [177] |
Diazepam | 20 –80 [177] | Rápido [177] |
Lorazepam | 10 -20 [177] | Intermedio [177] |
Midazolam | 1,5 -2,5 [179] | Rápido |
Oxazepam | 5 –10 [177] | Lento [177] |
Prazepam | 50 -200 [177] | Lento [177] |
Una benzodiazepina se puede colocar en uno de tres grupos por su vida media de eliminación , o el tiempo que le toma al cuerpo eliminar la mitad de la dosis. [180] Algunas benzodiazepinas tienen metabolitos activos de acción prolongada , como el diazepam y el clordiazepóxido, que se metabolizan en desmetildiazepam . El desmetildiazepam tiene una vida media de 36 a 200 horas y el flurazepam, con el principal metabolito activo del desalquilflurazepam, tiene una vida media de 40 a 250 horas. Estos metabolitos de acción prolongada son agonistas parciales . [6] [139]
- Los compuestos de acción corta tienen una vida media de 1 a 12 horas. Tienen pocos efectos residuales si se toman antes de acostarse, el insomnio de rebote puede ocurrir al suspenderlos y pueden causar síntomas de abstinencia durante el día, como ansiedad de rebote al día siguiente con el uso prolongado. Algunos ejemplos son brotizolam , midazolam y triazolam .
- Los compuestos de acción intermedia tienen una vida media de 12 a 40 horas. Pueden tener algunos efectos residuales en la primera mitad del día si se usan como hipnóticos . Sin embargo, el insomnio de rebote es más común al suspender las benzodiazepinas de acción intermedia que las benzodiazepinas de acción prolongada. Algunos ejemplos son alprazolam , estazolam , flunitrazepam , clonazepam , lormetazepam , lorazepam , nitrazepam y temazepam .
- Los compuestos de acción prolongada tienen una vida media de 40 a 250 horas. Tienen un riesgo de acumulación en los ancianos y en personas con una función hepática gravemente deteriorada, pero tienen una gravedad reducida de los efectos de rebote y abstinencia . Algunos ejemplos son diazepam , clorazepato , clordiazepóxido y flurazepam .
Química
Las benzodiazepinas comparten una estructura química similar y sus efectos en humanos se producen principalmente por la modificación alostérica de un tipo específico de receptor de neurotransmisor , el receptor GABA A , que aumenta la conductancia general de estos canales inhibidores; esto da como resultado los diversos efectos terapéuticos así como los efectos adversos de las benzodiazepinas. [167] También se conocen otros modos de acción menos importantes . [174] [176]
El término benzodiazepina es el nombre químico del sistema de anillo heterocíclico (ver figura a la derecha), que es una fusión entre los sistemas de anillo de benceno y diazepina . [182] Bajo la nomenclatura de Hantzsch-Widman , una diazepina es un heterociclo con dos átomos de nitrógeno , cinco átomos de carbono y el número máximo posible de dobles enlaces acumulativos . El prefijo "benzo" indica el anillo de benceno fusionado con el anillo de diazepina. [182]
Las benzodiazepinas son 1,4-benzodiazepinas sustituidas, aunque el término químico puede referirse a muchos otros compuestos que no tienen propiedades farmacológicas útiles. Los diferentes fármacos benzodiazepínicos tienen diferentes grupos laterales unidos a esta estructura central. Los diferentes grupos laterales afectan la unión de la molécula al receptor GABA A y, por tanto, modulan las propiedades farmacológicas. [167] Muchos de los fármacos benzodiazepínicos "clásicos" farmacológicamente activos contienen la subestructura 5-fenil-1 H -benzo [ e ] [1,4] diazepin-2 (3 H ) -ona (ver figura a la derecha). [183] Se ha descubierto que las benzodiazepinas imitan estructuralmente los giros inversos de las proteínas, lo que les permite con su actividad biológica en muchos casos. [184] [185]
Las no benzodiazepinas también se unen al sitio de unión de las benzodiazepinas en el receptor GABA A y poseen propiedades farmacológicas similares. Si bien las no benzodiazepinas, por definición, no están relacionadas estructuralmente con las benzodiazepinas, ambas clases de fármacos poseen un farmacóforo común (ver figura en la parte inferior derecha), lo que explica su unión a un sitio receptor común. [181]
Tipos
- Compuestos 2-ceto:
- clorazepam , diazepam , flurazepam , halazepam , prazepam y otros [186] [187]
- Compuestos 3-hidroxi:
- lorazepam , lormetazepam , oxazepam , temazepam [186] [187]
- Compuestos 7-nitro:
- clonazepam , flunitrazepam , nimetazepam , nitrazepam [186] [187]
- Compuestos de Triazolo:
- adinazolam , alprazolam , estazolam , triazolam [186] [187]
- Compuestos de imidazo:
- climazolam , loprazolam , midazolam [186] [187]
- 1,5-benzodiazepinas:
- clobazam
Historia
La primera benzodiazepina, clordiazepóxido ( Librium ), fue sintetizada en 1955 por Leo Sternbach mientras trabajaba en Hoffmann-La Roche en el desarrollo de tranquilizantes. Las propiedades farmacológicas de los compuestos preparados inicialmente fueron decepcionantes y Sternbach abandonó el proyecto. Dos años más tarde, en abril de 1957, su compañero de trabajo Earl Reeder notó un compuesto "muy cristalino" que quedaba del proyecto descontinuado mientras realizaba una limpieza de primavera en el laboratorio. Este compuesto, más tarde llamado clordiazepóxido, no se había probado en 1955 debido al enfoque de Sternbach en otros temas. Con la expectativa de que los resultados farmacológicos fueran negativos y con la esperanza de publicar los hallazgos relacionados con la química, los investigadores lo enviaron para una batería estándar de pruebas con animales. El compuesto mostró efectos sedantes , anticonvulsivos y relajantes musculares muy fuertes . Estos impresionantes hallazgos clínicos llevaron a su rápida introducción en todo el mundo en 1960 bajo la marca Librium . [188] [189] Después del clordiazepóxido, el diazepam comercializado por Hoffmann-La Roche con el nombre de marca Valium en 1963, y durante un tiempo, los dos fueron los fármacos de mayor éxito comercial. La introducción de las benzodiazepinas condujo a una disminución en la prescripción de barbitúricos y, en la década de 1970, habían reemplazado en gran medida a los medicamentos más antiguos por usos sedantes e hipnóticos . [1]
El nuevo grupo de medicamentos fue recibido inicialmente con optimismo por la profesión médica, pero gradualmente surgieron preocupaciones; en particular, el riesgo de dependencia se hizo evidente en los años ochenta. Las benzodiazepinas tienen una historia única en el sentido de que fueron responsables de la demanda colectiva más grande contra los fabricantes de medicamentos en el Reino Unido, que involucró a 14,000 pacientes y 1,800 bufetes de abogados que alegaron que los fabricantes sabían del potencial de dependencia, pero ocultaron intencionalmente esta información a los médicos. . Al mismo tiempo, 117 médicos generales y 50 autoridades sanitarias fueron demandados por pacientes para recuperar daños por los efectos nocivos de la dependencia y la abstinencia . Esto llevó a algunos médicos a exigir un formulario de consentimiento firmado a sus pacientes y a recomendar que se advirtiera adecuadamente a todos los pacientes de los riesgos de dependencia y abstinencia antes de iniciar el tratamiento con benzodiazepinas. [190] El caso judicial contra los fabricantes de medicamentos nunca llegó a un veredicto; se había retirado la asistencia letrada y había denuncias de que los psiquiatras consultores, los testigos expertos, tenían un conflicto de intereses. [191] [192] El caso judicial fracasó, a un costo de £ 30 millones, y condujo a una financiación más cautelosa a través de asistencia jurídica para casos futuros. [193] Esto hizo que las futuras demandas colectivas tuvieran menos probabilidades de éxito, debido al alto costo de financiar un número menor de casos y al aumento de los cargos por perder el caso para cada persona involucrada. [192]
Aunque se han introducido antidepresivos con propiedades ansiolíticas y existe una mayor conciencia de los efectos adversos de las benzodiazepinas, las prescripciones para el alivio de la ansiedad a corto plazo no han disminuido significativamente. [10] Para el tratamiento del insomnio, las benzodiazepinas ahora son menos populares que las no benzodiazepinas , que incluyen zolpidem , zaleplon y eszopiclone . [194] Las no benzodiazepinas son molecularmente distintas, pero, no obstante, actúan sobre los mismos receptores de benzodiazepinas y producen efectos sedantes similares. [195]
Se han detectado benzodiazepinas en muestras de plantas y muestras de cerebro de animales no expuestos a fuentes sintéticas, incluido un cerebro humano de la década de 1940. Sin embargo, no está claro si estos compuestos son biosintetizados por microbios o por las propias plantas y animales. Se ha propuesto una vía biosintética microbiana. [196]
sociedad y Cultura
Estatus legal
En los Estados Unidos, las benzodiazepinas son medicamentos de la Lista IV según la Ley Federal de Sustancias Controladas , incluso cuando no están en el mercado (por ejemplo, nitrazepam y bromazepam ). El flunitrazepam está sujeto a regulaciones más estrictas en ciertos estados y las recetas de temazepam requieren almohadillas especialmente codificadas en ciertos estados.
En Canadá, la posesión de benzodiazepinas es legal para uso personal. Todas las benzodiazepinas están clasificadas como sustancias de la Lista IV en virtud de la Ley de Sustancias y Drogas Controladas . [197] Desde 2000, las benzodiazepinas se han clasificado como sustancias dirigidas , lo que significa que existen regulaciones adicionales que afectan especialmente a los registros de los farmacéuticos. [198] Desde aproximadamente 2014, Health Canada , la Asociación Médica Canadiense y los Colegios de Médicos y Cirujanos provinciales han estado emitiendo pautas progresivamente más estrictas para la prescripción de benzodiazepinas, especialmente para los ancianos (por ejemplo, el Colegio de Médicos y Cirujanos de la Columbia Británica). [199] Muchas de estas directrices no están fácilmente disponibles para el público. [200]
En el Reino Unido, las benzodiazepinas son drogas controladas de Clase C, con la pena máxima de 7 años de prisión, una multa ilimitada o ambas por posesión y una pena máxima de 14 años de prisión, una multa ilimitada o ambas por suministrar benzodiazepinas a otros. [201] [202]
En los Países Bajos, desde octubre de 1993, las benzodiazepinas, incluidas las formulaciones que contienen menos de 20 mg de temazepam, están todas incluidas en la Lista 2 de la Ley del Opio . Se necesita una receta para la posesión de todas las benzodiazepinas. Las formulaciones de temazepam que contienen 20 mg o más del medicamento se incluyen en la Lista 1, por lo que los médicos deben escribir las recetas en el formato de la Lista 1. [203]
En el este de Asia y el sudeste asiático, el temazepam y el nimetazepam suelen estar muy controlados y restringidos. En algunos países, el triazolam , el flunitrazepam , el flutoprazepam y el midazolam también están restringidos o controlados en ciertos grados. En Hong Kong, todas las benzodiazepinas están reguladas por la Lista 1 del Capítulo 134 de la Ordenanza sobre drogas peligrosas de Hong Kong . [204] Anteriormente, solo el brotizolam , el flunitrazepam y el triazolam se clasificaban como drogas peligrosas. [205]
A nivel internacional, las benzodiazepinas se clasifican como drogas controladas de la Lista IV , además del flunitrazepam, que es una droga de la Lista III según la Convención sobre Sustancias Psicotrópicas . [206]
Uso recreacional
Las benzodiazepinas se consideran sustancias adictivas importantes. [23] El uso de benzodiazepinas con fines no médicos se limita principalmente a las personas que consumen otras sustancias, es decir, las personas que consumen varias sustancias. En la escena internacional, las benzodiazepinas están clasificadas como drogas controladas de la Lista IV por la JIFE , además del flunitrazepam , que es una droga de la Lista III en virtud de la Convención sobre Sustancias Psicotrópicas . [207] Existe alguna variación en la clasificación de los medicamentos en los distintos países; por ejemplo, en el Reino Unido, el midazolam y el temazepam son medicamentos controlados de la Lista III . [208]
La ley británica exige que el temazepam (pero no el midazolam) se almacene en un lugar seguro. Los requisitos de custodia segura aseguran que los farmacéuticos y médicos que tienen existencias de temazepam deben almacenarlo en gabinetes de seguridad de acero con doble cerradura firmemente fijados y mantener un registro escrito, que debe estar encuadernado y contener entradas separadas para temazepam y debe estar escrito con tinta sin uso de líquido corrector (aunque no se requiere un registro escrito para temazepam en el Reino Unido). La eliminación de existencias vencidas debe ser presenciada por un inspector designado (ya sea un oficial de policía local de control de drogas o un funcionario de la autoridad sanitaria). [209] [210] El uso de benzodiazepinas varía desde atracones ocasionales con grandes dosis hasta el uso crónico y compulsivo de drogas en dosis altas. [211]
Las benzodiazepinas se utilizan habitualmente de forma recreativa por los usuarios de múltiples drogas. La mortalidad es mayor entre los usuarios de polidrogas que también consumen benzodiacepinas. El consumo excesivo de alcohol también aumenta la mortalidad entre los usuarios de múltiples drogas. [21] La dependencia y la tolerancia, a menudo junto con un aumento de la dosis, a las benzodiazepinas pueden desarrollarse rápidamente entre los consumidores indebidos de drogas; el síndrome de abstinencia puede aparecer después de tan solo tres semanas de uso continuo. El uso prolongado tiene el potencial de causar dependencia física y psicológica y síntomas de abstinencia severos como depresión, ansiedad (a menudo hasta el punto de ataques de pánico ) y agorafobia . [16] Las benzodiazepinas y, en particular, el temazepam a veces se usan por vía intravenosa que, si se hace de manera incorrecta o sin esterilizar, puede provocar complicaciones médicas como abscesos , celulitis , tromboflebitis , punción arterial, trombosis venosa profunda y gangrena . Compartir jeringas y agujas para este propósito también plantea la posibilidad de transmisión de hepatitis , VIH y otras enfermedades. Las benzodiazepinas también se usan de forma incorrecta por vía intranasal , lo que puede tener consecuencias adicionales para la salud. Una vez que se ha establecido la dependencia de las benzodiazepinas, un médico generalmente convierte al paciente a una dosis equivalente de diazepam antes de comenzar un programa de reducción gradual. [212]
Una encuesta de detenidos realizada por la policía australiana de 1999-2005 informó resultados preliminares de que los usuarios de benzodiazepinas declarados por ellos mismos tenían menos probabilidades que los detenidos no consumidores de trabajar a tiempo completo y más probabilidades de recibir beneficios del gobierno, consumir metanfetamina o heroína y ser arrestados o encarcelados . [213] Las benzodiazepinas se utilizan a veces con fines delictivos; sirven para incapacitar a una víctima en casos de violación o robo asistido por drogas . [214]
En general, la evidencia anecdótica sugiere que el temazepam puede ser la benzodiazepina psicológicamente más adictiva . El uso de temazepam con fines no médicos alcanzó proporciones epidémicas en algunas partes del mundo, en particular, en Europa y Australia, y es una sustancia adictiva importante en muchos países del sudeste asiático. Esto llevó a las autoridades de varios países a colocar al temazepam en un estatus legal más restrictivo. Algunos países, como Suecia, prohibieron la droga por completo. [215] Temazepam también tiene ciertas propiedades farmacocinéticas de absorción, distribución, eliminación y aclaramiento que lo hacen más apto para uso no médico en comparación con muchas otras benzodiazepinas. [216] [217]
Uso veterinario
Las benzodiazepinas se utilizan en la práctica veterinaria en el tratamiento de diversos trastornos y afecciones. Al igual que en los seres humanos, se utilizan en el tratamiento de primera línea de las convulsiones , el estado epiléptico y el tétanos , y como terapia de mantenimiento en la epilepsia (en particular, en gatos). [218] [219] [220] Se utilizan ampliamente en animales pequeños y grandes (incluidos caballos, cerdos, ganado y animales exóticos y salvajes) por sus efectos ansiolíticos y sedantes, como premedicación antes de la cirugía, para la inducción de la anestesia y como complementos de la anestesia. [218] [221]
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