Biodisponibilidad

La fracción de la dosis que se absorbe y llega a la circulación sanguínea y escapa a la eliminación de primer paso; 100% para administración intravenosa.

En farmacología , la biodisponibilidad ( BA o F ) es una subcategoría de absorción y es la fracción (%) de un fármaco administrado que llega a la circulación sistémica . ^[1]

Por definición, cuando un medicamento se administra por vía intravenosa , su biodisponibilidad es del 100%. ^{[2] [3]} Sin embargo, cuando un medicamento se administra por vías distintas a la intravenosa, su biodisponibilidad es generalmente ^[TH] más baja que la intravenosa debido a la absorción del endotelio intestinal y al metabolismo de primer paso . Por tanto, matemáticamente, la biodisponibilidad es igual a la relación de comparar el área bajo la curva de concentración de fármaco en plasma frente al tiempo (AUC) para la formulación extravascular con el AUC para la formulación intravascular. ^[4] Se utiliza el AUC porque el AUC es proporcional a la dosis que ha entrado en la circulación sistémica. ^[5]

La biodisponibilidad de un fármaco es un valor medio ; para tener en cuenta la variabilidad de la población , el rango de desviación se muestra como ± . ^[4] Para garantizar que el consumidor que tiene una mala absorción reciba la dosis adecuada, el valor inferior del rango de desviación se emplea para representar la biodisponibilidad real y para calcular la dosis del medicamento necesaria para que el consumidor logre concentraciones sistémicas similares a las de la formulación intravenosa. . ^[4] Para dosificar sin conocer la tasa de absorción de quien toma el fármaco, se utiliza el valor inferior del rango de desviación para garantizar la eficacia deseada, a menos que el fármaco esté asociado con una ventana terapéutica estrecha . ^[4]

Para los suplementos dietéticos , las hierbas y otros nutrientes en los que la vía de administración es casi siempre oral, la biodisponibilidad generalmente designa simplemente la cantidad o fracción de la dosis ingerida que se absorbe. ^{[6] [7] [8]}

Definiciones

En farmacología

En farmacología, la biodisponibilidad es una medida de la velocidad y la medida en que un fármaco llega al sitio de acción. ^[9] Se indica con la letra f (o, si se expresa en porcentaje, con F ).

En ciencia nutricional

En la ciencia de la nutrición , que cubre la ingesta de nutrientes e ingredientes dietéticos no farmacológicos, el concepto de biodisponibilidad carece de los estándares bien definidos asociados con la industria farmacéutica. La definición farmacológica no puede aplicarse a estas sustancias porque la utilización y la absorción son una función del estado nutricional y fisiológico del sujeto, ^[10] resultando en diferencias aún mayores de un individuo a otro (variación interindividual). Por lo tanto, la biodisponibilidad de los suplementos dietéticos se puede definir como la proporción de la sustancia administrada que puede ser absorbida y disponible para su uso o almacenamiento. ^[11]

Tanto en farmacología como en ciencias de la nutrición, la biodisponibilidad se mide calculando el área bajo la curva (AUC) del perfil de tiempo de concentración del fármaco.

En ciencias ambientales o ciencia

La biodisponibilidad es la medida por la cual varias sustancias del medio ambiente pueden entrar en los organismos vivos. Comúnmente es un factor limitante en la producción de cultivos (debido a la limitación de la solubilidad o la absorción de nutrientes de las plantas a los coloides del suelo) y en la eliminación de sustancias tóxicas de la cadena alimentaria por parte de microorganismos (debido a la absorción o división de sustancias que de otro modo serían degradables en fases inaccesibles en el medio ambiente). Un ejemplo digno de mención para la agricultura es la deficiencia de fósforo vegetal inducida por la precipitación con fosfatos de hierro y aluminio a un pH bajo del suelo y la precipitación con fosfatos de calcio a un pH alto del suelo. ^[12]Los materiales tóxicos en el suelo, como el plomo de la pintura, pueden volverse inaccesibles para los animales que ingieren suelo contaminado al suministrar fertilizantes de fósforo en exceso. ^[13] Los contaminantes orgánicos como disolventes o plaguicidas ^[14] pueden volverse inaccesibles para los microorganismos y, por tanto, persistir en el medio ambiente cuando se adsorben en los minerales del suelo ^[15] o se dividen en materia orgánica hidrófoba. ^[dieciséis]

Biodisponibilidad absoluta

La biodisponibilidad absoluta es una proporción de áreas bajo las curvas. IV, intravenoso; PO, vía oral. C es la concentración plasmática (unidades arbitrarias).

La biodisponibilidad absoluta compara la biodisponibilidad del fármaco activo en la circulación sistémica tras la administración no intravenosa (es decir, tras la administración oral , bucal, ocular, nasal, rectal, transdérmica , subcutánea o sublingual ) con la biodisponibilidad del mismo fármaco tras la administración intravenosa. . Es la fracción del fármaco absorbida por administración no intravenosa en comparación con la correspondiente administración intravenosa del mismo fármaco. La comparación debe estar normalizada en función de la dosis (p. Ej., Tener en cuenta las diferentes dosis o los diferentes pesos de los sujetos); en consecuencia, la cantidad absorbida se corrige dividiendo la correspondiente dosis administrada.

En farmacología, para determinar la biodisponibilidad absoluta de un fármaco, se debe realizar un estudio farmacocinético para obtener una gráfica de concentración plasmática del fármaco frente al tiempo del fármaco después de la administración tanto intravenosa (iv) como extravascular (no intravenosa, es decir, oral). La biodisponibilidad absoluta es el área bajo la curva ( AUC ) no intravenosa corregida por dosis dividida por el AUC intravenoso. La fórmula para calcular la biodisponibilidad absoluta, F , de un fármaco administrado por vía oral (po) se da a continuación (donde D es la dosis administrada).

${\displaystyle F_{\mathrm {abs} }=100\cdot {\frac {AUC_{\mathrm {po} }\cdot D_{\mathrm {iv} }}{AUC_{\mathrm {iv} }\cdot D_{\mathrm {po} }}}}$

Por tanto, un fármaco administrado por vía intravenosa tendrá una biodisponibilidad absoluta del 100% ( f = 1), mientras que los fármacos administrados por otras vías suelen tener una biodisponibilidad absoluta de menos de uno. Si comparamos las dos formas de dosificación diferentes que tienen los mismos ingredientes activos y comparamos los dos fármacos, la biodisponibilidad se denomina biodisponibilidad comparativa. ^{[ cita requerida ]}

Aunque conocer el verdadero alcance de la absorción sistémica (lo que se conoce como biodisponibilidad absoluta) es claramente útil, en la práctica no se determina con tanta frecuencia como podría pensarse. El motivo de esto es que su valoración requiere una referencia intravenosa ; es decir, una vía de administración que garantice que todo el fármaco administrado llegue a la circulación sistémica. Dichos estudios tienen un costo considerable, entre los que se destaca la necesidad de realizar pruebas de toxicidad preclínicas para garantizar una seguridad adecuada, así como problemas potenciales debido a limitaciones de solubilidad. Sin embargo, estas limitaciones pueden superarse mediante la administración de una dosis muy baja (normalmente unos pocos microgramos) de un fármaco marcado isotópicamente.concomitantemente con una dosis oral terapéutica no marcada isotópicamente (la dosis intravenosa marcada isotópicamente es lo suficientemente baja como para no perturbar las concentraciones sistémicas de fármaco alcanzadas a partir de la dosis oral no marcada). A continuación, las concentraciones intravenosa y oral se pueden desconvolucionar en virtud de su diferente constitución isotópica y, por lo tanto, se pueden usar para determinar la farmacocinética oral e intravenosa a partir de la administración de la misma dosis. Esta técnica elimina los problemas farmacocinéticos con un aclaramiento no equivalente y permite administrar la dosis intravenosa con un mínimo de toxicología y formulación. La técnica se aplicó por primera vez utilizando isótopos estables como ¹³ C y espectrometría de masas para distinguir los isótopos por diferencia de masa. Más recientemente, ¹⁴Los fármacos marcados con C se administran por vía intravenosa y la espectrometría de masas con acelerador (AMS) se utiliza para medir el fármaco marcado isotópicamente junto con la espectrometría de masas para el fármaco no marcado. ^[17]

No existe un requisito reglamentario para definir la farmacocinética intravenosa o la biodisponibilidad absoluta; sin embargo, las autoridades reguladoras a veces solicitan información de biodisponibilidad absoluta de la vía extravascular en los casos en que la biodisponibilidad es aparentemente baja o variable y existe una relación probada entre la farmacodinámica y la farmacocinética. a dosis terapéuticas. En todos estos casos, para realizar un estudio de biodisponibilidad absoluta es necesario administrar el fármaco por vía intravenosa. ^[18]

La administración intravenosa de un fármaco en desarrollo puede proporcionar información valiosa sobre los parámetros farmacocinéticos fundamentales del volumen de distribución ( V ) y el aclaramiento ( CL ). ^[18]

Biodisponibilidad y bioequivalencia relativas

En farmacología, la biodisponibilidad relativa mide la biodisponibilidad (estimada como el AUC ) de una formulación (A) de un determinado fármaco en comparación con otra formulación (B) del mismo fármaco, normalmente un estándar establecido, o mediante la administración por una vía diferente. Cuando el estándar consiste en un fármaco administrado por vía intravenosa, esto se conoce como biodisponibilidad absoluta (ver arriba ).

${\displaystyle F_{\mathrm {rel} }=100\cdot {\frac {AUC_{\mathrm {A} }\cdot D_{\mathrm {B} }}{AUC_{\mathrm {B} }\cdot D_{\mathrm {A} }}}}$

La biodisponibilidad relativa es una de las medidas que se utilizan para evaluar la bioequivalencia ( BE ) entre dos medicamentos. Para la aprobación de la FDA, un fabricante de genéricos debe demostrar que el intervalo de confianza del 90% para la proporción de las respuestas medias (generalmente de AUC y la concentración máxima, C _max ) de su producto con respecto al "medicamento de marca" ^[OB] es dentro de los límites del 80% al 125%. Donde AUC se refiere a la concentración del fármaco en la sangre a lo largo del tiempo t = 0 at = ∞, C _{max se} refiere a la concentración máxima del fármaco en la sangre. Cuando T_max , se refiere al tiempo que tarda un fármaco en alcanzar C _max .

Si bien los mecanismos por los cuales una formulación afecta la biodisponibilidad y bioequivalencia se han estudiado ampliamente en medicamentos, los factores de formulación que influyen en la biodisponibilidad y bioequivalencia en los suplementos nutricionales son en gran parte desconocidos. ^[19] Como resultado, en las ciencias de la nutrición, la biodisponibilidad relativa o bioequivalencia es la medida más común de biodisponibilidad, comparando la biodisponibilidad de una formulación del mismo ingrediente dietético con otra.

Factores que influyen en la biodisponibilidad

La biodisponibilidad absoluta de un fármaco, cuando se administra por vía extravascular, suele ser inferior a uno (es decir, F <100%). Varios factores fisiológicos reducen la disponibilidad de fármacos antes de su entrada en la circulación sistémica. El hecho de que un fármaco se tome con o sin alimentos también afectará la absorción, otros fármacos que se tomen al mismo tiempo pueden alterar la absorción y el metabolismo de primer paso, la motilidad intestinal altera la disolución del fármaco y puede afectar el grado de degradación química del fármaco por la microflora intestinal. Los estados patológicos que afectan el metabolismo del hígado o la función gastrointestinal también tendrán efecto.

Otros factores pueden incluir, entre otros:

• Propiedades físicas del fármaco ( hidrofobicidad , pKa , solubilidad )
• La formulación del fármaco (liberación inmediata, excipientes utilizados, métodos de fabricación, liberación modificada - liberación retardada, liberación prolongada, liberación sostenida, etc.)
• Si la formulación se administra en una alimentado o en ayunas estado
• Tasa de vaciado gástrico
• Diferencias circadianas
• Interacciones con otros medicamentos / alimentos:
  • Interacciones con otras drogas (p. Ej., Antiácidos , alcohol, nicotina)
  • Interacciones con otros alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo , POMELLO , jugo de arándano , brassica verduras
• Transportadores: sustrato de los transportadores de salida (p. Ej. , Glicoproteína P )
• Salud del tracto gastrointestinal
• Inducción / inhibición de enzimas por otros fármacos / alimentos:
  • Inducción de enzimas (aumento de la tasa de metabolismo), p. Ej., La fenitoína induce CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 y CYP3A4
  • Inhibición de enzimas (disminución de la tasa de metabolismo), p. Ej., El jugo de toronja inhibe CYP3A → concentraciones más altas de nifedipina
• Variación individual en las diferencias metabólicas
  • Edad: en general, los fármacos se metabolizan más lentamente en poblaciones fetales, neonatales y geriátricas.
  • Diferencias fenotípicas , circulación enterohepática , dieta, sexo
• Estado de enfermedad
  • Por ejemplo, insuficiencia hepática , función renal deficiente

Cada uno de estos factores puede variar de un paciente a otro (variación interindividual) y, de hecho, en el mismo paciente a lo largo del tiempo (variación intraindividual). En los ensayos clínicos , la variación interindividual es una medida crítica que se utiliza para evaluar las diferencias de biodisponibilidad de un paciente a otro con el fin de garantizar una dosificación predecible.

Biodisponibilidad de fármacos frente a suplementos dietéticos

En comparación con los medicamentos, existen diferencias significativas en los suplementos dietéticos que afectan la evaluación de su biodisponibilidad. Estas diferencias incluyen lo siguiente: el hecho de que los suplementos nutricionales brindan beneficios que son variables y, a menudo, de naturaleza cualitativa; la medición de la absorción de nutrientes carece de precisión; los complementos nutricionales se consumen para la prevención y el bienestar; los suplementos nutricionales no presentan curvas características de dosis-respuesta ; y los intervalos de dosificación de los suplementos nutricionales, por lo tanto, no son críticos en contraste con la terapia con medicamentos. ^[11]

Además, la falta de una metodología y una normativa definidas en torno al consumo de complementos dietéticos dificulta la aplicación de medidas de biodisponibilidad en comparación con los medicamentos. En los ensayos clínicos con suplementos dietéticos, la biodisponibilidad se centra principalmente en descripciones estadísticas de las diferencias medias o medias del AUC entre los grupos de tratamiento, mientras que a menudo no se comparan ni se discuten sus desviaciones estándar o variaciones interindividuales. Este fracaso deja abierta la cuestión de si es probable que un individuo en un grupo experimente los beneficios descritos por las comparaciones de diferencia de medias. Además, incluso si se discutiera este tema, sería difícil comunicar el significado de estas variaciones entre sujetos a los consumidores y / o sus médicos.

Ciencia nutricional: biodisponibilidad confiable y universal

Una forma de resolver este problema es definir "biodisponibilidad confiable" como resultados positivos de biodisponibilidad (una absorción que cumple un criterio predefinido) que incluye el 84% de los sujetos del ensayo y "biodisponibilidad universal" como aquellos que incluyen al 98% de los sujetos del ensayo. Este marco universal confiable mejoraría las comunicaciones con los médicos y los consumidores de manera que, si se incluyera en las etiquetas de los productos, por ejemplo, tomaría decisiones informadas sobre los beneficios de una formulación para ellos directamente. Además, el marco universal confiable es similar a la construcción de intervalos de confianza, que los estadísticos han ofrecido durante mucho tiempo como una posible solución para tratar con muestras pequeñas, violaciones de supuestos estadísticos o grandes desviaciones estándar. ^[20]

Ver también

• ADME-Tox
• Sistema de clasificación biofarmacéutica
• Caco-2
• Regla de 5 de Lipinski

Notas

^  TH: Una de las pocas excepciones en las que un fármaco muestra unaFsuperior al 100% es lateofilina. Si se administra como una solución oral, laFes del 111%, ya que el fármaco se absorbe por completo y se evita el metabolismo de primer paso en el pulmón después de la administración intravenosa. ^[21]
^  OB: Los productos farmacéuticos que figuran en la lista de referencias (es decir, los innovadores), así como los productos farmacéuticos genéricos que han sido aprobados en base a unaSolicitud abreviada de nuevos medicamentos, se encuentran en el Libro naranja de la FDA.

Referencias

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Fuentes

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Enlaces externos

• Vías de administración de medicamentos
• Biodisponibilidad de fármacos