La bradicinina (en griego brady-, lento; -kinin, kīn (eîn) moverse) es un péptido que promueve la inflamación . Hace que las arteriolas se dilaten (agranden) a través de la liberación de prostaciclina , óxido nítrico y factor hiperpolarizante derivado del endotelio y hace que las venas se contraigan, a través de la prostaglandina F2 , lo que conduce a una fuga hacia los lechos capilares debido al aumento de la presión en los capilares. La bradicinina es un péptido fisiológica y farmacológicamente activo del grupo de proteínas cininas , que consta de nueve aminoácidos .
Nombres | |
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Nombre IUPAC Bradicinina | |
Nombre IUPAC preferido (2 S ) -2 - {(1 2 S , 3 2 S , 9 S , 12 S , 14 2 S , 17 S ) -1 1 - [(2 S ) -2-Amino-5- (carbamimidoilamino) pentanoilo ] -9-bencil-12- (hidroximetil) -2,4,7,10,13,15-hexaoxo-5,8,11,16-tetraaza-1 (2), 3,14 (1,2) - ácido tripyrrolidina-19-benzenanonadecaphane-17-carboxamido} -5- (carbamimidoilamino) pentanoico | |
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.000.362 |
Malla | Bradicinina |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 50 H 73 N 15 O 11 | |
Masa molar | 1 060 0,228 g · mol -1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
quininógeno 1 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | KNG1 | |||||
Alt. simbolos | KNG, BDK | |||||
Gen NCBI | 3827 | |||||
HGNC | 6383 | |||||
OMIM | 612358 | |||||
RefSeq | NM_001102416 | |||||
UniProt | P01042 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 3 q21-qter | |||||
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Bradicinina | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Bradicinina | |||||||
Pfam | PF06753 | |||||||
InterPro | IPR009608 | |||||||
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Una clase de medicamentos llamados inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina ( inhibidores de la ECA) aumentan los niveles de bradicinina al inhibir su degradación, lo que aumenta su efecto reductor de la presión arterial. Los inhibidores de la ECA están aprobados por la FDA para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca .
Estructura
La bradiquinina es una cadena de péptidos de 9 aminoácidos . La secuencia de aminoácidos de la bradicinina es: Arg - Pro - Pro - Gly - Phe - Ser - Pro - Phe - Arg (RPPGFSPFR). Por tanto, su fórmula empírica es C
50H
73norte
15O
11.
Metabolismo
El sistema quinina-calicreína produce bradicinina mediante la escisión proteolítica de su precursor de cininógeno , el cininógeno de alto peso molecular (HMWK o HK), por la enzima calicreína . Además, existe evidencia convincente de que la plasmina , una enzima fibrinolítica, es capaz de generar bradicinina después de la escisión de HMWK. [1]
En los seres humanos, la bradicinina es degradada por tres quininasas : enzima convertidora de angiotensina (ACE), aminopeptidasa P (APP) y carboxipeptidasa N (CPN), que escinden las posiciones 7-8, 1-2 y 8-9, respectivamente. . [2] [3]
Función
Efectos
La bradicinina es un potente vasodilatador dependiente del endotelio y un diurético suave , que puede provocar una disminución de la presión arterial. También provoca la contracción del músculo liso no vascular en los bronquios y el intestino, aumenta la permeabilidad vascular y también participa en el mecanismo del dolor . [4]
Durante la inflamación, se libera localmente de los mastocitos y basófilos durante el daño tisular. [5] Específicamente en relación con el dolor, se ha demostrado que la bradicinina sensibiliza los receptores TRPV1 , lo que reduce el umbral de temperatura en el que se activan, lo que presumiblemente contribuye a la alodinia . [6]
La secreción inicial de bradicinina posnatal causa constricción y eventual atrofia del conducto arterioso , formando el ligamento arterioso entre el tronco pulmonar y el arco aórtico. También juega un papel en la constricción y eventual oclusión de varios otros vasos fetales, incluidas las arterias y venas umbilicales. La vasoconstricción diferencial de estos vasos fetales en comparación con la respuesta vasodilatadora de otros vasos sugiere que las paredes de estos vasos fetales son diferentes a las de otros vasos. [7]
Receptores
- El receptor B 1 (también llamado receptor B1 de bradicinina ) se expresa solo como resultado de una lesión tisular y se presume que desempeña un papel en el dolor crónico. También se ha descrito que este receptor juega un papel en la inflamación . [8] Se demostró que el receptor de cinina B 1 recluta neutrófilos a través de la producción de quimiocina CXCL5 . Por otra parte, endoteliales células se han descrito como una fuente potencial para este B 1 vía del receptor-CXCL5. [9]
- El receptor B 2 se expresa de forma constitutiva y participa en el papel vasodilatador de la bradicinina.
Los receptores de quinina B 1 y B 2 pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G ( GPCR ).
Trastornos
También se cree que la bradicinina es la causa de la tos seca en algunos pacientes que reciben fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) ampliamente recetados . Se cree que la bradicinina se convierte en metabolitos inactivos por la ECA, por lo tanto, la inhibición de esta enzima conduce a un aumento de los niveles de bradicinina; el aumento de la bradicinina sensibiliza las fibras somatosensoriales y, por tanto, provoca hiperalgesia. La bradicinina puede mediar esto a través de péptidos proinflamatorios (p. Ej., Sustancia P, neuropéptido Y) y una liberación local de histamina. [10] [11]
En casos graves, la elevación de la bradicinina puede provocar angioedema , una emergencia médica. [12] Las personas de ascendencia africana tienen un riesgo hasta cinco veces mayor de angioedema inducido por inhibidores de la ECA debido a factores de riesgo hereditarios predisponentes como el angioedema hereditario . [13] Esta tos refractaria es una causa común de interrupción del tratamiento con inhibidores de la ECA .
Se cree que la sobreactivación de la bradicinina juega un papel en una enfermedad rara llamada angioedema hereditario . [14]
Las bradicininas se han implicado en varios procesos de progresión del cáncer. [15] El aumento de los niveles de bradicininas como resultado del uso de inhibidores de la ECA se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de pulmón. [16] Las bradicininas se han implicado en la proliferación y migración celular en cánceres gástricos, [17] y los antagonistas de bradicinina se han investigado como agentes anticancerígenos. [18]
La bradicinina se ha propuesto como una explicación de muchos síntomas asociados con COVID-19 , que incluyen tos seca, mialgia, fatiga, náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, dolores de cabeza, disminución de la función cognitiva, arritmia y muerte súbita cardíaca. [19]
Implicaciones terapéuticas
En el veneno de Bothrops jararaca se descubrió un factor potenciador de bradicinina (BPF) que aumenta tanto la duración como la magnitud de los efectos de la bradicinina sobre la vasodilatación y la consiguiente caída de la presión arterial . [20] Sobre la base de este hallazgo, se desarrolló un análogo no proteico de BPF que fue eficaz por vía oral: el primer inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina captopril . [ cita requerida ] Fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la hipertensión en 1981. {cita requerida abril de 2019}
Actualmente, se están desarrollando inhibidores ( antagonistas ) de la bradicinina como posibles terapias para el angioedema hereditario . El icatibant es uno de esos inhibidores. Existen inhibidores de bradicinina adicionales. Se sabe desde hace mucho tiempo en estudios con animales que la bromelina , una sustancia obtenida de los tallos y hojas de la planta de la piña, suprime la hinchazón inducida por traumatismos causada por la liberación de bradicinina en el torrente sanguíneo y los tejidos. [21] Otras sustancias que actúan como inhibidores de la bradicinina incluyen el aloe [22] [23] y los polifenoles , sustancias que se encuentran en el vino tinto y el té verde. [24]
Historia
La bradicinina fue descubierta en 1948 por tres fisiólogos y farmacólogos brasileños que trabajaban en el Instituto Biológico , en São Paulo , Brasil , dirigido por el Dr. Maurício Rocha e Silva . [25] Junto con sus colegas Wilson Teixeira Beraldo y Gastão Rosenfeld , descubrieron los poderosos efectos hipotensores de la bradicinina en preparaciones animales . La bradicinina se detectó en el plasma sanguíneo de los animales tras la adición de veneno extraído de la Bothrops jararaca ( serpiente cabeza de lanza brasileña ), traída por Rosenfeld del Instituto Butantan . El descubrimiento fue parte de un estudio continuo sobre el choque circulatorio y las enzimas proteolíticas relacionadas con la toxicología de las mordeduras de serpientes, iniciado por Rocha e Silva ya en 1939. La bradicinina iba a probar un nuevo principio autofarmacológico , es decir, una sustancia que se libera en el cuerpo mediante una modificación metabólica de precursores, que son farmacológicamente activos. Según BJ Hagwood, biógrafo de Rocha e Silva, "el descubrimiento de la bradicinina ha llevado a una nueva comprensión de muchos fenómenos fisiológicos y patológicos, incluido el choque circulatorio inducido por venenos y toxinas". En 1957, el Dr. Mauricio Rocha e Silva se convirtió en profesor titular del Departamento de Farmacología de la Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidade de São Paulo , en Ribeirão Preto , São Paulo , Brasil , en la que dirigió un destacado equipo de farmacólogos.
Ver también
- Reacción hipotensiva a la transfusión
Referencias
- ^ Marcos-Contreras OA, Martinez de Lizarrondo S, Bardou I, Orset C, Pruvost M, Anfray A, et al. (Noviembre de 2016). "La hiperfibrinólisis aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica mediante un mecanismo dependiente de plasmina y bradicinina" . Sangre . 128 (20): 2423–2434. doi : 10.1182 / sangre-2016-03-705384 . PMID 27531677 .
- ^ Dendorfer A, Wolfrum S, Wagemann M, Qadri F, Dominiak P (mayo de 2001). "Vías de degradación de bradicinina en sangre y plasma de ratas normotensas e hipertensas". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología cardíaca y circulatoria . 280 (5): H2182–8. doi : 10.1152 / ajpheart.2001.280.5.H2182 . PMID 11299220 . S2CID 5898184 .
- ^ Kuoppala A, Lindstedt KA, Saarinen J, Kovanen PT, Kokkonen JO (abril de 2000). "Inactivación de bradicinina por enzima convertidora de angiotensina y por carboxipeptidasa N en plasma humano". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología cardíaca y circulatoria . 278 (4): H1069–74. doi : 10.1152 / ajpheart.2000.278.4.H1069 . PMID 10749699 . S2CID 10371501 .
- ^ Mutschler E, Schäfer-Korting M (1997). Arzneimittelwirkungen (en alemán) (7 ed.). Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. ISBN 978-3-8047-1377-2.
- ^ Dray A, Perkins M (marzo de 1993). "Bradicinina y dolor inflamatorio". Tendencias en neurociencias . 16 (3): 99-104. doi : 10.1016 / 0166-2236 (93) 90133-7 . PMID 7681240 . S2CID 4061940 .
- ^ Mathivanan S, Devesa I, Changeux JP, Ferrer-Montiel A (23 de junio de 2016). "La bradicinina induce el reclutamiento exocitótico de TRPV1 en nociceptores peptidérgicos" . Fronteras en farmacología . 7 : 178. doi : 10.3389 / fphar.2016.00178 . PMC 4917537 . PMID 27445816 .
- ^ De pie S, Gray H (2016). "Cap. 52: Desarrollo del tórax. Sección: Cambios en la circulación fetal y oclusión de vasos fetales después del nacimiento". Anatomía de Gray: la base anatómica de la práctica clínica (41a ed.). Elsevier. págs. 905–930. ISBN 9780702052309. OCLC 920806541 .
- ^ McLean PG, Ahluwalia A, Perretti M (agosto de 2000). "Asociación entre la expresión del receptor de la quinina B (1) y el tráfico de leucocitos a través de las vénulas poscapilares mesentéricas de ratón" . La Revista de Medicina Experimental . 192 (3): 367–80. doi : 10.1084 / jem.192.3.367 . PMC 2193221 . PMID 10934225 .
- ^ Duchene J, Lecomte F, Ahmed S, Cayla C, Pesquero J, Bader M, et al. (Octubre de 2007). "Una nueva vía inflamatoria implicada en el reclutamiento de leucocitos: papel del receptor de cinina B1 y la quimiocina CXCL5" . Revista de inmunología . 179 (7): 4849–56. doi : 10.4049 / jimmunol.179.7.4849 . PMC 3696729 . PMID 17878384 .
- ^ Fox AJ, Lalloo UG, Belvisi MG, Bernareggi M, Chung KF, Barnes PJ (julio de 1996). "Sensibilización de los nervios sensoriales de las vías respiratorias provocada por bradicinina: un mecanismo para la tos inhibidora de la ECA". Medicina de la naturaleza . 2 (7): 814–7. doi : 10.1038 / nm0796-814 . PMID 8673930 . S2CID 6040673 .
- ^ Karlberg BE (abril de 1993). "Tos e inhibición del sistema renina-angiotensina". Revista de suplemento de hipertensión . 11 (3): S49-52. PMID 8315520 .
- ^ Li HH (22 de mayo de 2018). "Angioedema: fundamentos de la práctica, antecedentes, fisiopatología" . Medscape .
- ^ Guyer AC, Banerji A. "Angioedema inducido por inhibidores de la ECA" . UpToDate . Consultado el 3 de junio de 2018 .
- ^ Bas M, Adams V, Suvorava T, Niehues T, Hoffmann TK, Kojda G (agosto de 2007). "Angioedema no alérgico: papel de la bradicinina" . Alergia . 62 (8): 842–56. doi : 10.1111 / j.1398-9995.2007.01427.x . PMID 17620062 . S2CID 22772933 .
- ^ Stewart JM, Gera L, Chan DC, Bunn PA, York EJ, Simkeviciene V, Helfrich B (abril de 2002). "Compuestos relacionados con la bradiquinina como nuevos fármacos para el cáncer y la inflamación". Revista Canadiense de Fisiología y Farmacología . 80 (4): 275–80. doi : 10.1139 / y02-030 . PMID 12025961 .
- ^ Kmietowicz Z (octubre de 2018). "Los inhibidores de la ECA están relacionados con un mayor riesgo de cáncer de pulmón, encuentra un estudio". BMJ . 363 : k4471. doi : 10.1136 / bmj.k4471 . PMID 30355572 . S2CID 53024740 .
- ^ Wang G, Sun J, Liu G, Fu Y, Zhang X (diciembre de 2017). "La bradicinina promueve la proliferación celular, la migración, la invasión y el crecimiento tumoral del cáncer gástrico a través de la vía de señalización ERK". Revista de bioquímica celular . 118 (12): 4444–4453. doi : 10.1002 / jcb.26100 . PMID 28464378 . S2CID 3954713 .
- ^ Stewart JM (2003). "Antagonistas de bradicinina como agentes anticancerígenos". Diseño Farmacéutico Actual . 9 (25): 2036–42. doi : 10.2174 / 1381612033454171 . PMID 14529414 .
- ^ Garvin MR, Alvarez C, Miller JI, Prates ET, Walker AM, Amos BK, et al. (7 de julio de 2020). "Un modelo mecanicista e intervenciones terapéuticas para COVID-19 que implican una tormenta de bradicinina mediada por RAS" . eLife . 9 . doi : 10.7554 / eLife.59177 . PMC 7410499 . PMID 32633718 .
- ^ Ferreira S (1965). "Un factor de potenciación de bradicinina (BPF) presente en el veneno de Bothrops jararaca" . Revista británica de farmacología y quimioterapia . 24 (1): 163–69. doi : 10.1111 / j.1476-5381.1965.tb02091.x . PMID 14302350 .
- ^ Lotz-Winter H (junio de 1990). "Sobre la farmacología de la bromelina: una actualización con especial atención a los estudios en animales sobre los efectos dependientes de la dosis" . Planta Medica . 56 (3): 249–53. doi : 10.1055 / s-2006-960949 . PMID 2203073 .
- ^ Bautista-Pérez R, Segura-Cobos D, Vázquez-Cruz B (julio de 2004). "Actividad antibradicinina in vitro del gel de Aloe barbadensis". Revista de Etnofarmacología . 93 (1): 89–92. doi : 10.1016 / j.jep.2004.03.030 . PMID 15182910 .
- ^ Yagi A, Harada N, Yamada H, Iwadare S, Nishioka I (octubre de 1982). "Material activo de antibradicinina en Aloe saponaria". Revista de Ciencias Farmacéuticas . 71 (10): 1172–4. doi : 10.1002 / jps.2600711024 . PMID 7143219 .
- ^ Richard T, Delaunay JC, Mérillon JM, Monti JP (diciembre de 2003). "¿Es la región C-terminal de la bradiquinina el sitio de unión de los polifenoles?". Revista de Estructura y Dinámica Biomolecular . 21 (3): 379–85. doi : 10.1080 / 07391102.2003.10506933 . PMID 14616033 . S2CID 24807751 .
- ^ Rocha e Silva M, Beraldo WT, Rosenfeld G (1949). "Bradicinina, un factor estimulante hipotensivo y del músculo liso liberado de la globulina plasmática por los venenos de serpientes y por la tripsina". Revista estadounidense de fisiología . 156 (2): 261–73. doi : 10.1152 / ajplegacy.1949.156.2.261 . PMID 18127230 .