Inhibidor de C1


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El inhibidor de C1 ( inhibidor de esterasa C1-inh , C1 ) es un inhibidor de proteasa que pertenece a la superfamilia de serpinas . [5] Su función principal es la inhibición del sistema del complemento para prevenir la activación espontánea, pero también como principal regulador del sistema de contacto. [6] [7] El inhibidor de C1 es una proteína de fase aguda que circula en la sangre a niveles de alrededor de 0,25 g / L. Los niveles aumentan ~ 2 veces durante la inflamación. El inhibidor de C1 se une irreversiblemente e inactiva las proteasas C1r y C1s en el complejo C1 de la ruta clásica del complemento. Las proteasas MASP-1 y MASP-2 en los complejos MBL de la ruta de la lectina también se inactivan. De esta manera, el inhibidor de C1 evita la escisión proteolítica de los componentes posteriores del complemento C4 y C2 por C1 y MBL. Aunque recibe el nombre de su actividad inhibidora del complemento, el inhibidor de C1 también inhibe las proteasas de las vías fibrinolítica, de coagulación y cinina. Tenga en cuenta que el inhibidor de C1 es el inhibidor fisiológico más importante de la calicreína plasmática , fXIa y fXIIa.

Proteómica

El inhibidor de C1 es el miembro más grande de la superfamilia de proteínas de serpinas . Puede observarse que, a diferencia de la mayoría de los miembros de la familia, el inhibidor de C1 tiene una estructura de 2 dominios . El dominio de serpina C-terminal es similar a otras serpinas, que es la parte del inhibidor de C1 que proporciona la actividad inhibidora. El dominio N-terminal (también denominado en ocasiones cola N-terminal ) no es esencial para que el inhibidor de C1 inhiba las proteasas. Este dominio no tiene similitud con otras proteínas. El inhibidor de C1 está altamente glicosilado y contiene tanto N- como O-glicanos. El dominio N-terminal está especialmente glicosilado en gran medida. [7]

Genética

El gen inhibidor de C1 humano ( SERPING1 ) se encuentra en el undécimo cromosoma (11q11-q13.1). [8] [9]

Papel en la enfermedad

La deficiencia de esta proteína se asocia con angioedema hereditario ("edema angioneurótico hereditario") o hinchazón debido a la fuga de líquido de los vasos sanguíneos al tejido conectivo. [10] La deficiencia del inhibidor de C1 permite la activación de la calicreína plasmática, lo que conduce a la producción del péptido vasoactivo bradiquinina.. Además, la escisión de C4 y C2 no se controla, lo que da como resultado la autoactivación del sistema del complemento. En su forma más común, se presenta como una hinchazón marcada de la cara, la boca y / o las vías respiratorias que ocurre espontáneamente o con desencadenantes mínimos (como un traumatismo leve), pero dicha hinchazón puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo. En el 85% de los casos, los niveles de inhibidor de C1 son bajos, mientras que en el 15% la proteína circula en cantidades normales pero es disfuncional. Además de los episodios de hinchazón facial y / o dolor abdominal, también predispone a enfermedades autoinmunes , sobre todo lupus eritematoso , debido a su efecto consuntivo sobre los factores del complemento 3 y 4. Mutaciones en el gen que codifica el inhibidor de C1, SERPING1, también puede desempeñar un papel en el desarrollo de la degeneración macular relacionada con la edad . [11]

A pesar de la autoactivación incontrolada, es importante tener en cuenta que los niveles de componentes clave del complemento son bajos durante un ataque agudo porque se están consumiendo; de hecho, los niveles bajos de C4 son una prueba de diagnóstico clave para el angioedema hereditario. Esta situación es análoga a los bajos niveles de factores de coagulación encontrados en la coagulación intravascular diseminada (CID).

Uso medico

Angioedema hereditario

El inhibidor de C1 derivado de la sangre es eficaz pero conlleva el riesgo asociado con el uso de cualquier producto sanguíneo humano. Cinryze , un inhibidor de C1 de grado farmacéutico, fue aprobado para el uso de HAE en 2008. [13] Es un producto inhibidor de esterasa C1 derivado del plasma altamente purificado, pasteurizado y nanofiltrado; ha sido aprobado para la profilaxis de rutina contra ataques de angioedema en pacientes adolescentes y adultos con AEH. [14]

Un inhibidor de C1 recombinante obtenido de la leche de conejos transgénicos, conestat alfa (nombre comercial Ruconest), está aprobado para el tratamiento de ataques agudos de AEH en adultos. [15] [16]

Mientras que la terapia C1-inhibidor se ha utilizado de forma aguda durante más de 35 años en Europa en los pacientes con deficiencia de C1-inhibidor, los nuevos métodos de tratamiento de los ataques agudos han surgido: a plasma calicreína inhibidor y el antagonista del receptor de bradiquinina icatibant .

También se han introducido otros productos, incluidos productos derivados del plasma como Berinert y Haegarda. [17] [18] [19] [20]

Para otras condiciones

La activación de la cascada del complemento puede causar daño a las células, por lo que la inhibición de la cascada del complemento puede funcionar como medicamento en determinadas condiciones. [21] Cuando alguien tiene un ataque cardíaco , por ejemplo, la falta de oxígeno en las células cardíacas causa necrosis en las células cardíacas: las células cardíacas moribundas derraman su contenido en el entorno extracelular, lo que desencadena la cascada del complemento. La activación de la cascada del complemento atrae a los fagocitos que filtran peróxido y otros reactivos, lo que puede aumentar el daño de las células cardíacas supervivientes. La inhibición de la cascada del complemento puede disminuir este daño.

Síntesis

El inhibidor de C1 está contenido en la sangre humana; por tanto, puede aislarse de la sangre donada . Los riesgos de transmisión de enfermedades infecciosas (virus, priones, etc.) y el costo relativo del aislamiento impidieron su uso generalizado. También es posible producirlo mediante tecnología recombinante , pero Escherichia coli (el organismo más comúnmente utilizado para este propósito) carece de la capacidad eucariota para glicosilar proteínas; dado que el inhibidor de C1 está particularmente glicosilado en gran medida, esta forma recombinante sialilada tendría una vida circulatoria corta (los carbohidratos no son relevantes para la función del inhibidor). Por lo tanto, el inhibidor de C1 también se ha producido en forma glicosilada utilizando conejos transgénicos. [22]Esta forma de inhibidor de C1 recombinante también ha recibido el estatus de fármaco huérfano para la función retardada del injerto después de un trasplante de órganos y para el síndrome de extravasación capilar. [23]

Referencias

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  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000023224 - Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Otras lecturas

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enlaces externos

  • Ubicación del genoma SERPING1 humano y página de detalles del gen SERPING1 en UCSC Genome Browser .
  • "SERPING1" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: I04.024
  • B02AB03 ( OMS )
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P05155 (inhibidor de la proteasa C1 del plasma) en el PDBe-KB .
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