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Calpain
PDB 1mdw EBI.jpg
Estructura cristalina del núcleo de peptidasa de Calpain II.
Identificadores
SímboloCalpain
PfamPF00648
Clan pfamCL0125
InterProIPR001300
INTELIGENTECysPc
PROSITEPDOC50203
MEROPSC2
SCOP21mdw / SCOPe / SUPFAM
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumresumen de estructura
PDB1tl9 A: 55-354; 1kxr B: 55-354; 1tlo A: 55-354; 2ary B: 55-354; 1zcm A: 55-353; 1 mdw B: 45-344; 1u5i A: 45-344; 1kfx L: 45-344; 1kfu L: 45-344; 1ziv A: 42-337
calpaína-1
Identificadores
CE no.3.4.22.52
No CAS.689772-75-6
Bases de datos
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BRENDAEntrada BRENDA
FÁCILNiceZyme vista
KEGGEntrada KEGG
MetaCyccamino metabólico
PRIAMperfil
Estructuras PDBRCSB PDB PDBe PDBsum
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calpain-2
Identificadores
CE no.3.4.22.53
No CAS.702693-80-9
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A la calpaína ( / k æ l p eɪ n / ; [1] CE 3.4.22.52 , EC 3.4.22.53 ) es una proteína perteneciente a la familia de calcio dependiente, no lisosomales cisteína proteasas ( enzimas proteolíticas ), expresada de manera ubicua en mamíferos y muchos otros organismos. Las calpaínas constituyen la familia C2 del clan de proteasas CA en la base de datos MEROPS . El sistema proteolítico de calpaína incluye las proteasas de calpaína, la pequeña subunidad reguladora CAPNS1, también conocido como CAPN4, y el inhibidor específico de calpaína endógeno, calpastatina .

Descubrimiento [ editar ]

La historia del descubrimiento de la calpaína se origina en 1964, cuando se detectaron actividades proteolíticas dependientes del calcio causadas por una "proteasa neutra activada por calcio" (CANP) en el cerebro , el cristalino del ojo y otros tejidos . A finales de la década de 1960, las enzimas se aislaron y caracterizaron de forma independiente tanto en el cerebro de rata como en el músculo esquelético . Estas actividades fueron provocadas por una cisteína proteasa intracelular no asociada con el lisosoma y que tenía una actividad óptima a pH neutro , lo que la distinguía claramente de la familia de proteasas de las catepsinas . La actividad dependiente del calcio, la localización intracelular y la proteólisis específica limitadaen sus sustratos, destacó el papel de la calpaína como una proteasa reguladora, más que digestiva. Cuando se conoció la secuencia de esta enzima, [2] se le dio el nombre de "calpaína", para reconocer sus propiedades comunes con dos proteínas bien conocidas en ese momento, la proteína de señalización regulada por calcio, calmodulina , y la cisteína proteasa de papaya , papaína . Poco después, se descubrió que la actividad era atribuible a dos isoformas principales, denominadas μ ("mu") - calpaína y m-calpaína (o calpaína I y II), que diferían principalmente en sus requerimientos de calcio in vitro . Sus nombres reflejan el hecho de que son activados por concentraciones micro y casi milimolares de Ca 2+.dentro de la celda, respectivamente. [3]

Hasta la fecha, estas dos isoformas siguen siendo los miembros mejor caracterizados de la familia de la calpaína. Estructuralmente, estas dos isoformas heterodiméricas comparten una subunidad pequeña idéntica (28 kDa) ( CAPNS1 (antes CAPN4)), pero tienen subunidades grandes distintas (80 kDa), conocidas como calpaína 1 y calpaína 2 (cada una codificada por los genes CAPN1 y CAPN2 , respectivamente).

Especificidad de escote [ editar ]

Las calpaínas no reconocen de forma única ninguna secuencia de aminoácidos específica . Entre los sustratos de proteínas, los elementos de la estructura terciaria en lugar de las secuencias de aminoácidos primarias son probablemente responsables de dirigir la escisión hacia un sustrato específico. Entre los sustratos de péptidos y moléculas pequeñas, la especificidad informada de manera más consistente es para aminoácidos hidrófobos pequeños (p. Ej. , Leucina , valina e isoleucina ) en la posición P2, y aminoácidos hidrófobos grandes (p. Ej., Fenilalanina y tirosina ) en la posición P1. [4] Podría decirse que es el mejor disponible actualmenteEl sustrato de calpaína fluorogénica es ( EDANS ) -Glu-Pro-Leu-Phe = Ala-Glu-Arg-Lys- ( DABCYL ), y la escisión se produce en el enlace Phe = Ala.

Familia extendida [ editar ]

El Proyecto Genoma Humano ha revelado que existen más de una docena de otras isoformas de calpaína , algunas con múltiples variantes de empalme . [5] [6] [7] Como la primera calpaína cuya estructura tridimensional se determinó, la m-calpaína es el tipo de proteasa para la familia C2 (calpaína) en la base de datos MEROPS .

GeneProteínaAliasExpresión de tejidoVinculación de enfermedades
CAPN1Calpaína 1Subunidad grande de calpaína-1, tipo mu de calpaínaubicuo
CAPN2Calpaína 2Subunidad grande de Calpain-2, tipo m de Calpainubicuo
CAPN3Calpaína 3retina del músculo esquelético y lente específicoDistrofia muscular de cinturas 2A
CAPN5Calpaína 5ubicuo (alto en colon, intestino delgado y testículos)podría estar relacionado con la necrosis,
ya que es un ortólogo del gen de necrosis de C. elegans tra-3
CAPN6Calpaína 6CAPNX, Calpamodulina
CAPN7Calpaína 7palBHubicuo
CAPN8Calpaína 8exclusivo para la mucosa del estómago y el tracto gastrointestinalpodría estar relacionado con la formación de pólipos en el colon
CAPN9Calpaína 9exclusivo para la mucosa del estómago y el tracto gastrointestinalpodría estar relacionado con la formación de pólipos en el colon
CAPN10Calpaína 10gen de susceptibilidad para la diabetes tipo II
CAPN11Calpaína 11testículo
CAPN12Calpaína 12ubicuo pero alto en folículo piloso
CAPN13Calpaína 13testículo y pulmón
CAPN14Calpaína 14ubicuo
CAPN17Calpaína 17Solo peces y anfibios
SOLHCalpaína 15Sol H (homólogo del gen de drosophila sol)
CAPNS1Calpaína pequeña subunidad 1Calpaína 4
CAPNS2Calpaína pequeña subunidad 2

Función [ editar ]

Aunque el papel fisiológico de las calpaínas aún no se comprende bien, se ha demostrado que son participantes activos en procesos como la movilidad celular y la progresión del ciclo celular , así como funciones específicas del tipo celular como la potenciación a largo plazo en neuronas y la fusión celular en mioblastos . En estas condiciones fisiológicas, una entrada transitoria y localizada de calcio en la célula activa una pequeña población local de calpaínas (por ejemplo, aquellas cercanas a los canales de Ca 2+ ), que luego avanzan en la vía de transducción de señales catalizando la proteólisis controlada de su objetivo. proteínas. [8]Además, se ha descubierto que la fosforilación por la proteína quinasa A y la desfosforilación por la fosfatasa alcalina regulan positivamente la actividad de las μ-calpaínas aumentando las espirales aleatorias y disminuyendo las láminas β en su estructura. La fosforilación mejora la actividad proteolítica y estimula la autoactivación de las μ-calpaínas. Sin embargo, el aumento de la concentración de calcio supera los efectos de la fosforilación y desfosforilación sobre la actividad de la calpaína y, por tanto, la actividad de la calpaína depende en última instancia de la presencia de calcio. [9] Otras funciones reportadas de las calpaínas están en la función celular , ayudando a regular la coagulación y el diámetro de los vasos sanguíneos , y jugando un papel en la memoria.. Las calpaínas se han implicado en la muerte celular apoptótica y parecen ser un componente esencial de la necrosis . El fraccionamiento de detergente reveló la localización citosólica de la calpaína. [8]

La actividad mejorada de la calpaína, regulada por CAPNS1, contribuye significativamente a la hiperreactividad plaquetaria en un ambiente hipóxico. [10]

En el cerebro, mientras que la μ-calpaína se encuentra principalmente en el cuerpo celular y las dendritas de las neuronas y, en menor medida, en los axones y las células gliales , la m-calpaína se encuentra en la glía y una pequeña cantidad en los axones. [11] La calpaína también participa en la degradación de las proteínas del músculo esquelético debido al ejercicio y los estados nutricionales alterados. [12]

Importancia clínica [ editar ]

Patología [ editar ]

La diversidad estructural y funcional de las calpaínas en la célula se refleja en su participación en la patogénesis de una amplia gama de trastornos. Al menos dos trastornos genéticos bien conocidos y una forma de cáncer se han relacionado con calpaínas específicas de tejido. Cuando está defectuosa, la calpaína 3 de mamíferos (también conocida como p94) es el producto genético responsable de la distrofia muscular de cinturas de extremidades tipo 2A, [13] [14] la calpaína 10 se ha identificado como un gen de susceptibilidad para la diabetes mellitus tipo II y la calpaína 9 se ha identificado como un supresor de tumores para el cáncer gástrico. Por otra parte, la hiperactivación de las calpaínas está implicado en un número de patologías asociadas con el calcio homeostasis alterada tales como la enfermedad de Alzheimer , [15] y de cataratasformación, así como degeneración secundaria resultante del estrés celular agudo después de isquemia miocárdica, isquemia cerebral (neuronal), lesión cerebral traumática y lesión de la médula espinal. Pueden activarse cantidades excesivas de calpaína debido a la entrada de Ca 2+ después de un accidente cerebrovascular (durante la cascada isquémica ) o algunos tipos de lesión cerebral traumática como la lesión axonal difusa . El aumento de la concentración de calcio en la célula da como resultado la activación de la calpaína, lo que conduce a una proteólisis no regulada de las proteínas diana y no diana y el consiguiente daño tisular irreversible. La calpaína excesivamente activa descompone moléculas en el citoesqueleto comoespectrina , microtúbulos subunidades, las proteínas asociadas a los microtúbulos y neurofilamentos . [16] [17] También puede dañar los canales iónicos , otras enzimas, las moléculas de adhesión celular y los receptores de la superficie celular . [11] Esto puede conducir a la degradación del citoesqueleto y la membrana plasmática . La calpaína también puede romper los canales de sodio que se han dañado debido a una lesión por estiramiento axonal, [18] lo que lleva a un influjo de sodio en la célula. Esto, a su vez, conduce a la despolarización de la neurona. y la afluencia de más Ca 2+ . Una consecuencia significativa de la activación de la calpaína es el desarrollo de disfunción contráctil cardíaca que sigue a una lesión isquémica del corazón. Tras la reperfusión del miocardio isquémico, se desarrolla una sobrecarga o exceso de calcio en las células cardíacas (cardiomiocitos). Este aumento de calcio conduce a la activación de la calpaína. [19] [ cita irrelevante ] Recientemente se ha implicado a la calpaína en la promoción de la trombosis venosa inducida por grandes altitudes al mediar la hiperactivación plaquetaria. [10]

Inhibidores terapéuticos [ editar ]

Por tanto, la regulación exógena de la actividad de la calpaína es de interés para el desarrollo de agentes terapéuticos en una amplia gama de estados patológicos. Como algunos de los muchos ejemplos que apoyan el potencial terapéutico de la inhibición de la calpaína en la isquemia, el inhibidor de la calpaína AK275 protegió contra el daño cerebral isquémico focal en ratas cuando se administró después de la isquemia, y MDL28170 redujo significativamente el tamaño del tejido de infarto dañado en un modelo de isquemia focal de rata. Además, se sabe que los inhibidores de la calpaína tienen efectos neuroprotectores: PD150606, [20] SJA6017, [21] ABT-705253, [22] [23] y SNJ-1945. [24]

La calpaína puede liberarse en el cerebro hasta un mes después de una lesión en la cabeza y puede ser responsable de una contracción del cerebro que a veces se encuentra después de tales lesiones. [25] Sin embargo, la calpaína también puede estar involucrada en un proceso de "remodelación" que ayuda a reparar el daño después de una lesión. [25]

Ver también [ editar ]

  • El mapa de proteólisis

Referencias [ editar ]

  1. ^ "la definición de calpaína" . Dictionary.com . Consultado el 23 de abril de 2018 .
  2. ^ Ohno S, Emori Y, Imajoh S, Kawasaki H, Kisaragi M, Suzuki K (1984). "¿Origen evolutivo de una proteasa dependiente de calcio por fusión de genes para una proteasa tiol y una proteína de unión a calcio?". Naturaleza . 312 (5994): 566–70. Código Bibliográfico : 1984Natur.312..566O . doi : 10.1038 / 312566a0 . PMID 6095110 . S2CID 4359635 .  
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Lectura adicional [ editar ]

  • Liu J, Liu MC, Wang KK (2008). "Calpaína en el SNC: de la función sináptica a la neurotoxicidad". Sci Signal . 1 (14): re1. doi : 10.1126 / stke.114re1 . PMID  18398107 . S2CID  21992464 .
  • Suzuki K, Hata S, Kawabata Y, Sorimachi H (febrero de 2004). "Estructura, activación y biología de la calpaína" . Diabetes . 53. Supl. 1: S12–8. doi : 10.2337 / diabetes.53.2007.s12 . PMID  14749260 .
  • Yuen PW, Wang KW (1999). Calpaínas: farmacología y toxicología de una proteasa celular . Boca Ratón: CRC Press. ISBN 978-1-56032-713-4.

Enlaces externos [ editar ]

  • Calpain en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • CaMPDB, base de datos de calpaína para proteólisis moduladora
  • La familia de proteasas de la calpaína. (2001). Universidad de Arizona.
  • Información de Calpain con enlaces en la puerta de enlace de migración celular
  • Alzheimer y calpaína proteasa , PMAP El mapa de proteólisis -animación.