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Este artículo trata sobre el ciclo celular eucariota. Para el ciclo celular procariota, consulte fisión (biología) . Para la separación de cromosomas que ocurre como parte del ciclo celular, vea mitosis . Para la revista académica, consulte Cell Cycle (revista) .
Ver también: división celular

Ciclo de vida de la célula
Células de cebolla ( Allium ) en diferentes fases del ciclo celular. El crecimiento en un " organismo " se controla cuidadosamente regulando el ciclo celular.
Ciclo celular en Deinococcus radiodurans

El ciclo celular , o ciclo de división celular , es la serie de eventos que tienen lugar en una célula y hacen que se divida en dos células hijas. Estos eventos incluyen la duplicación de su ADN ( replicación del ADN ) y algunos de sus orgánulos , y posteriormente la partición de su citoplasma y otros componentes en dos células hijas en un proceso llamado división celular .

En las células con núcleo ( eucariotas ) (es decir, células animales , vegetales , fúngicas y protistas ), el ciclo celular se divide en dos etapas principales: interfase y fase mitótica (M) (incluidas la mitosis y la citocinesis ). Durante la interfase, la célula crece, acumula los nutrientes necesarios para la mitosis y replica su ADN y algunos de sus orgánulos. Durante la fase mitótica, los cromosomas, orgánulos y citoplasma replicados se separan en dos nuevas células hijas. Para garantizar la replicación adecuada de los componentes celulares y la división, existen mecanismos de control conocidos como puntos de control del ciclo celular. después de cada uno de los pasos clave del ciclo que determinan si la celda puede avanzar a la siguiente fase.

En las células sin núcleo ( procariotas ) (es decir, bacterias y arqueas ), el ciclo celular se divide en los períodos B, C y D. El período B se extiende desde el final de la división celular hasta el comienzo de la replicación del ADN. La replicación del ADN ocurre durante el período C. El período D se refiere a la etapa entre el final de la replicación del ADN y la división de la célula bacteriana en dos células hijas. [1]

El ciclo de división celular es un proceso vital mediante el cual un óvulo fecundado unicelular se convierte en un organismo maduro, así como el proceso mediante el cual se renuevan el cabello , la piel , las células sanguíneas y algunos órganos internos . Después de la división celular, cada una de las células hijas comienza la interfase de un nuevo ciclo. Aunque las diversas etapas de la interfase no suelen distinguirse morfológicamente, cada fase del ciclo celular tiene un conjunto distinto de procesos bioquímicos especializados que preparan a la célula para el inicio de la división celular.

Fases [ editar ]

El ciclo celular eucariota consta de cuatro fases distintas: fase G 1 , fase S (síntesis), fase G 2 (conocida colectivamente como interfase ) y fase M (mitosis y citocinesis). La fase M se compone en sí misma de dos procesos estrechamente acoplados: la mitosis, en la que se divide el núcleo de la célula, y la citocinesis , en la que el citoplasma de la célula se divide formando dos células hijas. La activación de cada fase depende de la progresión y finalización adecuadas de la anterior. Se dice que las células que han dejado de dividirse temporal o reversiblemente han entrado en un estado de inactividad llamado G 0fase .

Esquema del ciclo celular. Anillo exterior: I = Interfase , M = Mitosis ; anillo interior: M = Mitosis , G 1 = Gap 1 , G 2 = Gap 2 , S = Síntesis ; no en anillo: G 0 = Espacio 0 / Descanso [2]
ExpresarFaseAbreviaturaDescripción
DescansandoEspacio 0G 0Una fase en la que la célula ha abandonado el ciclo y ha dejado de dividirse.
InterfaseEspacio 1G 1Las células aumentan de tamaño en Gap 1. El mecanismo de control del punto de control G 1 asegura que todo esté listo para la síntesis de ADN .
SíntesisSLa replicación del ADN ocurre durante esta fase.
Espacio 2G 2Durante la brecha entre la síntesis de ADN y la mitosis, la célula seguirá creciendo. El mecanismo de control del punto de control G 2 asegura que todo esté listo para entrar en la fase M (mitosis) y dividirse.
División celularMitosisMETROEl crecimiento celular se detiene en esta etapa y la energía celular se concentra en la división ordenada en dos células hijas. Un punto de control en medio de la mitosis ( punto de control de metafase ) asegura que la célula esté lista para completar la división celular.

Después de la división celular, cada una de las células hijas comienza la interfase de un nuevo ciclo. Aunque las diversas etapas de la interfase no suelen distinguirse morfológicamente, cada fase del ciclo celular tiene un conjunto distinto de procesos bioquímicos especializados que preparan a la célula para el inicio de la división celular.

Fase G 0 (quiescencia) [ editar ]

Ciclo celular vegetal
Ciclo celular animal

G 0 es una fase de reposo en la que la célula ha abandonado el ciclo y ha dejado de dividirse. El ciclo celular comienza con esta fase. Las células no proliferativas (que no se dividen) en eucariotas multicelulares generalmente entran en el estado quiescente G 0 desde G 1 y pueden permanecer quiescentes durante largos períodos de tiempo, posiblemente indefinidamente (como suele ser el caso de las neuronas ). Esto es muy común para las células que están completamente diferenciadas . Algunas células entran en la fase G 0 de forma semipermanente y se consideran posmitóticas, por ejemplo, algunas células del hígado, riñón y estómago. Muchas células no entran en G 0 y continúan dividiéndose a lo largo de la vida de un organismo, por ejemplo, células epiteliales.

La palabra "posmitótica" se usa a veces para referirse tanto a las células quiescentes como a las senescentes . La senescencia celular ocurre en respuesta al daño del ADN y el estrés externo y generalmente constituye una detención en G 1 . La senescencia celular puede hacer que la progenie de una célula no sea viable; a menudo es una alternativa bioquímica a la autodestrucción de una célula tan dañada por apoptosis .

Interfase [ editar ]

La interfase es una serie de cambios que tienen lugar en una célula recién formada y su núcleo antes de que vuelva a ser capaz de dividirse. También se le llama fase preparatoria o intermitosis. Normalmente, la interfase dura al menos el 91% del tiempo total requerido para el ciclo celular.

La interfase procede en tres etapas, G 1 , S y G 2 , seguidas por el ciclo de mitosis y citocinesis. El contenido de ADN nuclear de la célula se duplica durante la fase S.

Fase G 1 (primera fase de crecimiento o fase de brecha post mitótica) [ editar ]

La primera fase dentro de la interfase, desde el final de la fase M anterior hasta el comienzo de la síntesis de ADN, se llama G 1 (G indica brecha ). También se le llama fase de crecimiento. Durante esta fase, las actividades biosintéticas de la célula, que se ralentizan considerablemente durante la fase M, se reanudan a un ritmo elevado. La duración de G 1 es muy variable, incluso entre diferentes células de la misma especie. [3] En esta fase, la célula aumenta su suministro de proteínas, aumenta la cantidad de orgánulos (como mitocondrias, ribosomas) y aumenta de tamaño. En la fase G 1 , una celda tiene tres opciones.

  • Para continuar el ciclo celular y entrar en la fase S
  • Detenga el ciclo celular y entre en la fase G 0 para experimentar la diferenciación .
  • Se detiene en la fase G 1 , por lo que puede entrar en la fase G 0 o volver a entrar en el ciclo celular.

El punto decisivo se llama punto de control ( punto de restricción ). Este punto de control se denomina punto de restricción o START y está regulado por ciclinas G 1 / S, que provocan la transición de la fase G 1 a la S. El paso a través del punto de control G 1 compromete la célula a la división.

Fase S (replicación del ADN) [ editar ]

La siguiente fase S comienza cuando comienza la síntesis de ADN ; cuando está completo, todos los cromosomas se han replicado, es decir, cada cromosoma consta de dos cromátidas hermanas . Por lo tanto, durante esta fase, la cantidad de ADN en la célula se ha duplicado, aunque la ploidía y el número de cromosomas no cambian. Las tasas de transcripción de ARN y síntesis de proteínas son muy bajas durante esta fase. Una excepción a esto es la producción de histonas , la mayoría de las cuales ocurre durante la fase S. [4] [5] [6]

Fase G 2 (crecimiento) [ editar ]

La fase G 2 ocurre después de la replicación del ADN y es un período de síntesis de proteínas y crecimiento celular rápido para preparar la célula para la mitosis. Durante esta fase, los microtúbulos comienzan a reorganizarse para formar un huso (preprofase). Antes de pasar a la fase mitótica , las células deben revisarse en el punto de control G 2 para detectar cualquier daño en el ADN dentro de los cromosomas. El punto de control G 2 está regulado principalmente por la proteína tumoral p53 . Si el ADN está dañado, p53 reparará el ADN o desencadenará la apoptosis de la célula. Si p53 es disfuncional o está mutado, las células con ADN dañado pueden continuar a lo largo del ciclo celular, lo que lleva al desarrollo de cáncer.

Fase mitótica (separación de cromosomas) [ editar ]

Artículo principal: Mitosis

La fase M relativamente breve consiste en la división nuclear ( karyokinesis ). Es un período relativamente corto del ciclo celular. La fase M es compleja y altamente regulada. La secuencia de eventos se divide en fases, correspondientes a la finalización de un conjunto de actividades y el inicio del siguiente. Estas fases se conocen secuencialmente como:

  • profase
  • prometafase
  • metafase
  • anafase
  • telofase

La mitosis es el proceso por el cual una célula eucariota separa los cromosomas en su núcleo celular en dos conjuntos idénticos en dos núcleos. [7] Durante el proceso de mitosis, los pares de cromosomas se condensan y se adhieren a los microtúbulos que tiran de las cromátidas hermanas hacia los lados opuestos de la célula. [8]

La mitosis ocurre exclusivamente en células eucariotas , pero ocurre de diferentes formas en diferentes especies. Por ejemplo, las células animales sufren una mitosis "abierta", donde la envoltura nuclear se rompe antes de que los cromosomas se separen, mientras que hongos como Aspergillus nidulans y Saccharomyces cerevisiae ( levadura ) sufren una mitosis "cerrada", donde los cromosomas se dividen dentro de un núcleo celular intacto. . [9]

Fase de citocinesis (separación de todos los componentes celulares) [ editar ]

Artículo principal: Citocinesis

La mitosis es seguida inmediatamente por la citocinesis , que divide el núcleo, el citoplasma , los orgánulos y la membrana celular en dos células que contienen proporciones aproximadamente iguales de estos componentes celulares. La mitosis y la citocinesis juntas definen la división de la célula madre en dos células hijas, genéticamente idénticas entre sí y a su célula madre. Esto representa aproximadamente el 10% del ciclo celular.

Debido a que la citocinesis generalmente ocurre junto con la mitosis, la "mitosis" se usa a menudo de manera intercambiable con la "fase M". Sin embargo, hay muchas células donde la mitosis y la citocinesis ocurren por separado, formando células únicas con múltiples núcleos en un proceso llamado endorreplicación . Esto ocurre más notablemente entre los hongos y los mohos limosos , pero se encuentra en varios grupos. Incluso en animales, la citocinesis y la mitosis pueden ocurrir de forma independiente, por ejemplo, durante ciertas etapas del desarrollo embrionario de la mosca de la fruta . [10] Los errores en la mitosis pueden resultar en la muerte celular por apoptosis o causar mutaciones que pueden conducir al cáncer .

Regulación del ciclo celular eucariota [ editar ]

Los niveles de los tres tipos principales de ciclina oscilan durante el ciclo celular (arriba), proporcionando la base para las oscilaciones en los complejos ciclina-Cdk que impulsan los eventos del ciclo celular (abajo). En general, los niveles de Cdk son constantes y en gran exceso sobre los niveles de ciclina; por tanto, los complejos ciclina-Cdk se forman en paralelo con los niveles de ciclina. Las actividades enzimáticas de los complejos ciclina-Cdk también tienden a subir y bajar en paralelo con los niveles de ciclina, aunque en algunos casos las proteínas inhibidoras de Cdk o la fosforilación introducen un retraso entre la formación y activación de los complejos ciclina-Cdk. La formación de complejos G1 / S – Cdk activos compromete a la célula a un nuevo ciclo de división en el punto de control de inicio en G1 tardío. Luego, G1 / S – Cdks activan los complejos S – Cdk que inician la replicación del ADN al comienzo de la fase S. La activación de M – Cdk ocurre después de la finalización de la fase S,resultando en progresión a través del punto de control G2 / M y ensamblaje del huso mitótico. La activación de APC desencadena la separación de cromátidas hermanas en la transición de metafase a anafase. La actividad de APC también provoca la destrucción de las ciclinas S y M y, por lo tanto, la inactivación de las Cdks, lo que promueve la finalización de la mitosis y la citocinesis. La actividad de APC se mantiene en G1 hasta que la actividad de G1 / S – Cdk aumenta nuevamente y compromete a la célula al siguiente ciclo. Este esquema sirve solo como una guía general y no se aplica a todos los tipos de células.que promueve la finalización de la mitosis y la citocinesis. La actividad de APC se mantiene en G1 hasta que la actividad de G1 / S – Cdk aumenta nuevamente y compromete a la célula al siguiente ciclo. Este esquema sirve solo como una guía general y no se aplica a todos los tipos de células.que promueve la finalización de la mitosis y la citocinesis. La actividad de APC se mantiene en G1 hasta que la actividad de G1 / S – Cdk aumenta nuevamente y compromete a la célula al siguiente ciclo. Este esquema sirve solo como una guía general y no se aplica a todos los tipos de células.

La regulación del ciclo celular implica procesos cruciales para la supervivencia de una célula, incluida la detección y reparación del daño genético, así como la prevención de la división celular descontrolada. Los eventos moleculares que controlan el ciclo celular son ordenados y direccionales; es decir, cada proceso ocurre de manera secuencial y es imposible "revertir" el ciclo.

Papel de las ciclinas y las CDK [ editar ]


Premio Nobel
Paul Nurse
Premio Nobel
Tim Hunt

Dos clases clave de moléculas reguladoras, ciclinas y quinasas dependientes de ciclina (CDK), determinan el progreso de una célula a través del ciclo celular. [11] Leland H. Hartwell , R. Timothy Hunt y Paul M. Nurse ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2001 por su descubrimiento de estas moléculas centrales. [12] Muchos de los genes que codifican ciclinas y CDK se conservan entre todos los eucariotas, pero en general los organismos más complejos tienen sistemas de control del ciclo celular más elaborados que incorporan más componentes individuales. Muchos de los genes relevantes se identificaron por primera vez mediante el estudio de la levadura, especialmente Saccharomyces cerevisiae.; [13] nomenclatura genética en levaduras dobla muchos de estos genes cdc (para "ciclo de división celular") seguido de un número de identificación, por ejemplo, cdc25 o cdc20 .

Las ciclinas forman las subunidades reguladoras y las CDK las subunidades catalíticas de un heterodímero activado ; las ciclinas no tienen actividad catalítica y las CDK están inactivas en ausencia de una ciclina asociada. Cuando se activan por una ciclina unida, las CDK realizan una reacción bioquímica común llamada fosforilación que activa o inactiva las proteínas diana para orquestar la entrada coordinada en la siguiente fase del ciclo celular. Diferentes combinaciones de ciclina-CDK determinan las proteínas posteriores a las que se dirige. Las CDK se expresan constitutivamente en las células, mientras que las ciclinas se sintetizan en etapas específicas del ciclo celular, en respuesta a diversas señales moleculares. [14]

Mecanismo general de interacción ciclina-CDK [ editar ]

Tras la recepción de una señal extracelular pro-mitótico, G 1 ciclina-CDK complejos se vuelven activos para preparar la célula para la fase S, la promoción de la expresión de factores de transcripción que a su vez promover la expresión de S ciclinas y de las enzimas requeridas para la replicación del ADN . Los G 1 complejos de ciclina-CDK también promueven la degradación de las moléculas que funcionan como inhibidores de la S de fase por la orientación ellos por ubiquitinación . Una vez que una proteína ha sido ubiquitinada, el proteasoma apunta a la degradación proteolítica.. Sin embargo, los resultados de un estudio reciente de la dinámica transcripcional de E2F a nivel de una sola célula argumentan que el papel de las actividades de la ciclina-CDK G1, en particular la ciclina D-CDK4 / 6, es ajustar el tiempo en lugar del compromiso de la entrada al ciclo celular. . [15]

Los complejos de ciclina S-CDK activos fosforilan proteínas que forman los complejos de pre-replicación ensamblados durante la fase G 1 en los orígenes de replicación del ADN . La fosforilación tiene dos propósitos: activar cada complejo de prerreplicación ya ensamblado y evitar que se formen nuevos complejos. Esto asegura que cada porción del genoma de la célula se replicará una y solo una vez. La razón para prevenir las brechas en la replicación es bastante clara, porque las células hijas a las que les faltan todos o parte de los genes cruciales morirán. Sin embargo, por razones relacionadas con los efectos del número de copias de genes, la posesión de copias adicionales de ciertos genes también es perjudicial para las células hijas.

Los complejos mitóticos ciclina-CDK, que se sintetizan pero se inactivan durante las fases S y G 2 , promueven el inicio de la mitosis al estimular las proteínas posteriores implicadas en la condensación cromosómica y el ensamblaje del huso mitótico . Un complejo crítico activado durante este proceso es una ubiquitina ligasa conocida como complejo promotor de anafase (APC), que promueve la degradación de proteínas estructurales asociadas con el cinetocoro cromosómico . APC también se dirige a las ciclinas mitóticas para la degradación, asegurando que la telofase y la citocinesis puedan continuar. [dieciséis]

Acción específica de los complejos ciclina-CDK [ editar ]

La ciclina D es la primera ciclina producida en las células que entran en el ciclo celular, en respuesta a señales extracelulares (por ejemplo , factores de crecimiento ). Los niveles de ciclina D permanecen bajos en las células en reposo que no están proliferando. Además, CDK4 / 6 y CDK2 también están inactivos porque CDK4 / 6 están unidos por miembros de la familia INK4 (por ejemplo, p16), lo que limita la actividad de la quinasa. Mientras tanto, los complejos CDK2 son inhibidos por las proteínas CIP / KIP como p21 y p27, [17] Cuando llega el momento de que una célula entre en el ciclo celular, que es desencadenado por un estímulo mitogénico, los niveles de ciclina D aumentan. En respuesta a este desencadenante, la ciclina D se une a CDK4 existente/ 6, formando el complejo ciclina D-CDK4 / 6 activa. Los complejos de ciclina D-CDK4 / 6 a su vez monofosforilan la proteína de susceptibilidad al retinoblastoma ( Rb ) a pRb. El supresor de tumores Rb no fosforilado funciona induciendo la salida del ciclo celular y manteniendo la detención de G0 (senescencia). [18]

En las últimas décadas, se ha aceptado ampliamente un modelo en el que las proteínas pRB se inactivan mediante la fosforilación mediada por ciclina D-Cdk4 / 6. Rb tiene más de 14 sitios potenciales de fosforilación. La ciclina D-Cdk 4/6 fosforila progresivamente Rb a un estado hiperfosforilado, lo que desencadena la disociación de los complejos pRB- E2F , induciendo así la expresión génica del ciclo celular G1 / S y la progresión a la fase S. [19]

Sin embargo, las observaciones científicas de un estudio reciente muestran que Rb está presente en tres tipos de isoformas: (1) Rb no fosforilado en el estado G0; (2) Rb monofosforilado, también denominado Rb "hipofosforilado" o "parcialmente" fosforilado en el estado G1 temprano, y (3) Rb hiperfosforilado inactivo en el estado G1 tardío. [20] [21] [22 ] En las primeras células G1, Rb monofosforilado sale como 14 isoformas diferentes, una de cada una tiene una afinidad de unión E2F distinta . [22] Se ha encontrado que Rb se asocia con cientos de proteínas diferentes [23] y la idea de que diferentes monofosforiladas Las isoformas Rb tienen diferentes proteínas asociadas fue muy atractivo. [24]Un informe reciente confirmó que la monofosforilación controla la asociación de Rb con otras proteínas y genera formas funcionales distintas de Rb. [25] Todas las diferentes isoformas de Rb monofosforiladas inhiben el programa transcripcional de E2F y son capaces de detener las células en la fase G1. Es importante destacar que las diferentes formas monofosforiladas de RB tienen salidas transcripcionales distintas que se extienden más allá de la regulación E2F. [25]

En general, la unión de la pRb a E2F inhibe la expresión del gen diana E2F de determinadas G1 S y S genes / transición incluyendo ciclinas de tipo E . La fosforilación parcial de RB des-reprime la supresión mediada por Rb de la expresión del gen diana E2F, comienza la expresión de ciclina E. Actualmente se desconoce el mecanismo molecular que hace que la célula cambie a la activación de ciclina E, pero a medida que aumentan los niveles de ciclina E, se forma el complejo de ciclina E-CDK2 activa, lo que hace que Rb sea inactivado por hiperfosforilación. [22]El Rb hiperfosforilado está completamente disociado de E2F, lo que permite una mayor expresión de una amplia gama de genes diana de E2F que se requieren para que las células conduzcan a la fase S [1]. Recientemente, se ha identificado que la ciclina D-Cdk4 / 6 se une a una región de hélice alfa C-terminal de Rb que sólo es distinguible a ciclina D en lugar de otras ciclinas, ciclina E , A y B . [26]Esta observación basada en el análisis estructural de la fosforilación de Rb apoya que Rb se fosforila en un nivel diferente a través de múltiples complejos Cyclin-Cdk. Esto también hace factible el modelo actual de una inactivación simultánea similar a un interruptor de todas las isoformas de Rb monofosforiladas a través de un tipo de mecanismo de hiperfosforilación de Rb. Además, el análisis mutacional de la hélice C-terminal de Rb específica de ciclina D-Cdk 4/6 muestra que las interrupciones de la unión de ciclina D-Cdk 4/6 a Rb previene la fosforilación de Rb, detiene las células en G1 y refuerza las funciones de Rb en ​​el supresor de tumores. . [26] Este mecanismo de transición del ciclo celular impulsado por ciclina-Cdk gobierna una célula comprometida con el ciclo celular que permite la proliferación celular. Un crecimiento de células cancerosas a menudo se acompaña de la desregulación de la actividad de Ciclina D-Cdk 4/6.

El Rb hiperfosforilado se disocia del complejo E2F / DP1 / Rb (que estaba unido a los genes que responden a E2F , "bloqueándolos" de manera efectiva de la transcripción), activando E2F. La activación de los resultados de E2F en la transcripción de diversos genes como ciclina E , ciclina A , ADN polimerasa , timidina quinasa , etc. ciclina E producidos de este modo se une a CDK2 , formando la ciclina E-CDK2 complejo, que empuja a la célula de G 1 a la fase S (G 1 / S, que inicia la transición G 2 / M). [27] La activación del complejo ciclina B -cdk1 provoca la ruptura de la envoltura nucleare iniciación de la profase y, posteriormente, su desactivación hace que la célula salga de la mitosis. [14] Un estudio cuantitativo de la dinámica transcripcional E2F a nivel de una sola célula mediante el uso de células informadoras fluorescentes diseñadas proporcionó un marco cuantitativo para comprender la lógica de control de la entrada del ciclo celular, desafiando el modelo canónico de los libros de texto. Los genes que regulan la amplitud de la acumulación de E2F, como Myc, determinan el compromiso en el ciclo celular y la entrada de la fase S. Las actividades de la ciclina-CDK G1 no son el motor de la entrada al ciclo celular. En cambio, principalmente sintonizan el momento del aumento de E2F, modulando así el ritmo de progresión del ciclo celular. [15]

Inhibidores [ editar ]

Endógeno [ editar ]

Descripción general de las vías de transducción de señales involucradas en la apoptosis , también conocida como "muerte celular programada"

Dos familias de genes, el cip / kip ( CDK interacción proteína inhibidora de proteína / quinasa ) de la familia y la INK4a / ARF ( En hibitor de K INASE 4 / A LTERNATIVA R eading F rame) de la familia, a prevenir la progresión del ciclo celular. Debido a que estos genes son fundamentales en la prevención de la formación de tumores , se les conoce como supresores de tumores .

La familia cip / kip incluye los genes p21 , p27 y p57 . Detienen el ciclo celular en la fase G 1 al unirse e inactivar los complejos ciclina-CDK. p21 es activado por p53 (que, a su vez, es provocado por daño del ADN, por ejemplo, debido a la radiación). La p27 es activada por el factor de crecimiento transformante β ( TGF β ), un inhibidor del crecimiento.

La familia INK4a / ARF incluye p16 INK4a , que se une a CDK4 y detiene el ciclo celular en la fase G 1 , y p14 ARF que evita la degradación de p53.

Sintético [ editar ]

Los inhibidores sintéticos de Cdc25 también podrían ser útiles para detener el ciclo celular y, por tanto, ser útiles como agentes antineoplásicos y anticancerígenos. [28]

Muchos cánceres humanos poseen las actividades Cdk 4/6 hiperactivadas. [29] Dadas las observaciones de las funciones de ciclina D-Cdk 4/6, la inhibición de Cdk 4/6 debería resultar en la prevención de la proliferación de un tumor maligno. En consecuencia, los científicos han intentado inventar el inhibidor sintético de Cdk4 / 6 ya que Cdk4 / 6 se ha caracterizado por ser un objetivo terapéutico para la eficacia antitumoral. Tres inhibidores de Cdk4 / 6, palbociclib , ribociclib y abemaciclib , recibieron actualmente la aprobación de la FDA para uso clínico en el tratamiento del cáncer de mama en estadio avanzado o metastásico , con receptor de hormonas positivo (HR positivo, HR +), HER2 negativo (HER2-) . [30] [31]Por ejemplo, palbociclib es un inhibidor de CDK4 / 6 activo por vía oral que ha demostrado mejores resultados para el cáncer de mama avanzado ER-positivo / HER2-negativo. El principal efecto secundario es la neutropenia, que se puede controlar reduciendo la dosis. [32]

La terapia dirigida Cdk4 / 6 solo tratará los tipos de cáncer en los que se expresa Rb. Las células cancerosas con pérdida de Rb tienen resistencia primaria a los inhibidores de Cdk4 / 6.

Red reguladora transcripcional [ editar ]

La evidencia actual sugiere que una red transcripcional semiautónoma actúa en concierto con la maquinaria CDK-ciclina para regular el ciclo celular. Varios estudios de expresión génica en Saccharomyces cerevisiae han identificado entre 800 y 1200 genes que cambian la expresión a lo largo del ciclo celular. [13] [33] [34] Se transcriben en niveles altos en puntos específicos del ciclo celular y permanecen en niveles más bajos durante el resto del ciclo. Si bien el conjunto de genes identificados difiere entre los estudios debido a los métodos y criterios computacionales utilizados para identificarlos, cada estudio indica que una gran parte de los genes de levadura están regulados temporalmente. [35]

Muchos genes expresados ​​periódicamente son impulsados ​​por factores de transcripción que también se expresan periódicamente. Una pantalla de knockouts de un solo gen identificó 48 factores de transcripción (aproximadamente el 20% de todos los factores de transcripción no esenciales) que muestran defectos en la progresión del ciclo celular. [36] Los estudios de todo el genoma que utilizan tecnologías de alto rendimiento han identificado los factores de transcripción que se unen a los promotores de genes de levadura, y la correlación de estos hallazgos con patrones de expresión temporal han permitido la identificación de factores de transcripción que impulsan la expresión génica de fase específica. [33] [37]Los perfiles de expresión de estos factores de transcripción son impulsados ​​por los factores de transcripción que alcanzan su punto máximo en la fase anterior, y los modelos computacionales han demostrado que una red autónoma de CDK de estos factores de transcripción es suficiente para producir oscilaciones de estado estacionario en la expresión génica). [34] [38]

La evidencia experimental también sugiere que la expresión génica puede oscilar con el período observado en la división de células de tipo salvaje independientemente de la maquinaria CDK. Orlando y col. utilizaron microarrays para medir la expresión de un conjunto de 1271 genes que identificaron como periódicos tanto en células de tipo salvaje como en células que carecen de todas las ciclinas mitóticas y de fase S ( clb1,2,3,4,5,6 ). De los 1271 genes analizados, 882 continuaron expresándose en las células deficientes en ciclina al mismo tiempo que en las células de tipo salvaje, a pesar de que las células deficientes en ciclina se detienen en el límite entre la fase G 1 y S. Sin embargo, 833 de los genes analizados cambiaron el comportamiento entre las células de tipo salvaje y mutantes, lo que indica que estos genes probablemente estén regulados directa o indirectamente por la maquinaria de la ciclina CDK. Algunos genes que continuaron expresándose a tiempo en las células mutantes también se expresaron a diferentes niveles en las células mutantes y de tipo salvaje. Estos hallazgos sugieren que, si bien la red transcripcional puede oscilar independientemente del oscilador CDK-ciclina, están acoplados de una manera que requiere ambos para garantizar la sincronización adecuada de los eventos del ciclo celular. [34] Otro trabajo indica que la fosforilación , una modificación postraduccional, de los factores de transcripción del ciclo celular por Cdk1puede alterar la localización o la actividad de los factores de transcripción con el fin de controlar estrictamente la sincronización de los genes diana. [36] [39] [40]

Si bien la transcripción oscilatoria juega un papel clave en la progresión del ciclo celular de la levadura, la maquinaria CDK-ciclina opera de forma independiente en el ciclo celular embrionario temprano. Antes de la transición de la midblastula , no se produce la transcripción cigótica y todas las proteínas necesarias, como las ciclinas de tipo B, se traducen a partir del ARNm cargado por la madre . [41]

Actividad de replicación del ADN y origen de la replicación del ADN [ editar ]

Los análisis de cultivos sincronizados de Saccharomyces cerevisiae en condiciones que impiden el inicio de la replicación del ADN sin retrasar la progresión del ciclo celular mostraron que la concesión de licencias de origen disminuye la expresión de genes con orígenes cerca de sus extremos 3 ', revelando que los orígenes aguas abajo pueden regular la expresión de genes aguas arriba. [42] Esto confirma las predicciones anteriores del modelado matemático de una coordinación causal global entre la actividad del origen de la replicación del ADN y la expresión del ARNm, [43] [44] [45] y muestra que el modelado matemático de los datos de microarrays de ADN se puede utilizar para predecir correctamente los datos previamente desconocidos modos biológicos de regulación.

Puntos de control [ editar ]

Artículo principal: Punto de control del ciclo celular

Los puntos de control del ciclo celular son utilizados por la célula para monitorear y regular el progreso del ciclo celular. [46] Los puntos de control previenen la progresión del ciclo celular en puntos específicos, lo que permite la verificación de los procesos de fase necesarios y la reparación del daño del ADN . La celda no puede pasar a la siguiente fase hasta que se hayan cumplido los requisitos del punto de control. Los puntos de control generalmente consisten en una red de proteínas reguladoras que monitorean y dictan la progresión de la célula a través de las diferentes etapas del ciclo celular.

Hay varios puntos de control para garantizar que el ADN dañado o incompleto no se transmita a las células hijas. Existen tres puntos de control principales: el punto de control G 1 / S, el punto de control G 2 / M y el punto de control de metafase (mitótico). Otro punto de control es el punto de control de Go, en el que se comprueba la madurez de las celdas. Si las células no pasan este punto de control por no estar listas todavía, se descartarán de la división.

La transición G 1 / S es un paso que limita la velocidad en el ciclo celular y también se conoce como punto de restricción . [14] Aquí es donde la célula comprueba si tiene suficientes materias primas para replicar completamente su ADN (bases de nucleótidos, ADN sintasa, cromatina, etc.). Una célula enferma o desnutrida se atascará en este punto de control.

El punto de control G 2 / M es donde la célula asegura que tiene suficiente citoplasma y fosfolípidos para dos células hijas. Pero a veces, lo que es más importante, comprueba si es el momento adecuado para replicar. Hay algunas situaciones en las que muchas células necesitan replicarse todas simultáneamente (por ejemplo, un embrión en crecimiento debe tener una distribución celular simétrica hasta que alcanza la transición a la mitad de la blástula). Esto se hace controlando el punto de control G 2 / M.

El punto de control de la metafase es un punto de control bastante menor, ya que una vez que una célula está en metafase, se ha comprometido a sufrir mitosis. Sin embargo, eso no quiere decir que no sea importante. En este punto de control, la célula comprueba que se haya formado el huso y que todos los cromosomas estén alineados en el ecuador del huso antes de que comience la anafase. [47]

Si bien estos son los tres puntos de control "principales", no todas las células tienen que pasar por cada uno de estos puntos de control en este orden para replicarse. Muchos tipos de cáncer son causados ​​por mutaciones que permiten a las células atravesar rápidamente los distintos puntos de control o incluso omitirlos por completo. Pasando de la fase S a la M a la S casi consecutivamente. Debido a que estas células han perdido sus puntos de control, cualquier mutación de ADN que pueda haber ocurrido se ignora y se transmite a las células hijas. Esta es una de las razones por las que las células cancerosas tienden a acumular mutaciones de manera exponencial. Aparte de las células cancerosas, muchos tipos de células completamente diferenciadas ya no se replican, por lo que abandonan el ciclo celular y permanecen en G 0hasta su muerte. Eliminando así la necesidad de puestos de control celulares. También se ha propuesto un modelo alternativo de la respuesta del ciclo celular al daño del ADN, conocido como punto de control posreplicación .

La regulación de los puntos de control juega un papel importante en el desarrollo de un organismo. En la reproducción sexual, cuando ocurre la fertilización del óvulo, cuando el espermatozoide se une al óvulo, libera factores de señalización que notifican al óvulo que ha sido fertilizado. Entre otras cosas, esto induce al ovocito ahora fertilizado a regresar de su estado previamente inactivo, G 0 , al ciclo celular y a la replicación y división mitótica.

p53 juega un papel importante en la activación de los mecanismos de control en los puntos de control G 1 / S y G 2 / M. Además de p53, los reguladores de puntos de control se están investigando intensamente por su papel en el crecimiento y la proliferación del cáncer.

Imágenes de fluorescencia del ciclo celular [ editar ]

Las proteínas fluorescentes visualizan la progresión del ciclo celular. La fluorescencia de IFP2.0-hGem (1/110) se muestra en verde y resalta las fases S / G 2 / M. La fluorescencia smURFP -hCdtI (30/120) se muestra en rojo y resalta las fases G 0 / G 1 .

El trabajo pionero de Atsushi Miyawaki y sus compañeros de trabajo desarrolló el indicador del ciclo celular basado en ubiquitinación fluorescente ( FUCCI ), que permite obtener imágenes de fluorescencia del ciclo celular. Originalmente, una proteína verde fluorescente , mAG, se fusionó con hGem (1/110) y una proteína naranja fluorescente (mKO 2 ) se fusionó con hCdt1 (30/120). Tenga en cuenta que estas fusiones son fragmentos que contienen una señal de localización nuclear y sitios de ubiquitinación para la degradación , pero no son proteínas funcionales. La proteína verde fluorescente se produce durante la fase S, G 2 o M y se degrada durante la fase G 0o fase G 1 , mientras que la proteína fluorescente naranja se produce durante la fase G 0 o G 1 y se destruye durante la fase S, G 2 o M. [48] Se desarrolló un FUCCI de rojo lejano e infrarrojo cercano utilizando una proteína fluorescente derivada de cianobacterias ( smURFP ) y una proteína fluorescente derivada de bacteriofitocromo ( película encontrada en este enlace ). [49]

Papel en la formación de tumores [ editar ]

Una falta de regulación de los componentes del ciclo celular puede conducir a la formación de tumores . [50] Como se mencionó anteriormente, cuando algunos genes, como los inhibidores del ciclo celular, RB , p53 , etc., mutan, pueden hacer que la célula se multiplique sin control, formando un tumor. Aunque la duración del ciclo celular en las células tumorales es igual o más larga que la del ciclo celular normal, la proporción de células que están en división celular activa (frente a las células inactivas en la fase G 0 ) en los tumores es mucho mayor que en el tejido normal. . [ cita requerida ] Por lo tanto, hay un aumento neto en el número de células ya que el número de células que mueren por apoptosis o senescencia permanece igual.

Las células que están experimentando activamente el ciclo celular son el objetivo de la terapia del cáncer, ya que el ADN está relativamente expuesto durante la división celular y, por lo tanto, es susceptible de sufrir daños por fármacos o radiación . Este hecho se utiliza en el tratamiento del cáncer; mediante un proceso conocido como citorreducción , se extrae una masa significativa del tumor que empuja a un número significativo de las células tumorales restantes de la fase G 0 a G 1 (debido a una mayor disponibilidad de nutrientes, oxígeno, factores de crecimiento, etc.). La radiación o quimioterapia después del procedimiento de reducción de volumen mata estas células que han ingresado nuevamente al ciclo celular. [14]

Las células de mamífero de ciclo más rápido en cultivo, las células de la cripta en el epitelio intestinal, tienen un ciclo de tiempo tan corto como de 9 a 10 horas. Las células madre en la piel del ratón en reposo pueden tener un ciclo de más de 200 horas. La mayor parte de esta diferencia se debe a la duración variable de G 1 , la fase más variable del ciclo. M y S no varían mucho.

En general, las células son más radiosensibles en las fases M y G 2 tardías y más resistentes en la fase S tardía.

Para las células con un tiempo de ciclo celular más largo y una fase G 1 significativamente larga , hay un segundo pico de resistencia al final de G 1 .

El patrón de resistencia y sensibilidad se correlaciona con el nivel de compuestos de sulfhidrilo en la célula. Los sulfhidrilos son sustancias naturales que protegen a las células del daño por radiación y tienden a estar en sus niveles más altos de S y en sus niveles más bajos cerca de la mitosis.

La recombinación homóloga (HR) es un proceso preciso para reparar roturas de doble hebra del ADN. La FC está casi ausente en la fase G1 , es más activa en la fase S y disminuye en G 2 / M. [51] La unión de extremos no homólogos , un proceso menos preciso y más mutagénico para reparar roturas de doble hebra, está activo durante todo el ciclo celular.

Ver también [ editar ]

  • Modelo celular
  • Replicación del ADN eucariota
  • Complejo de reconocimiento de origen
  • Proteína del retinoblastoma
  • Cultivo sincrónico: sincronización de cultivos celulares
  • Wee1

Referencias [ editar ]

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Lectura adicional [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  •  Este artículo incorpora  material de dominio público del documento NCBI : "Science Primer" .
  • Seminario de David Morgan: Control del ciclo celular
  • El ciclo celular y la muerte celular
  • Programa transcripcional del ciclo celular: sincronización de alta resolución
  • Transcripción regulada por el ciclo celular y el ciclo metabólico en levadura
  • Animación del ciclo celular 1Lec.com
  • Ciclo celular
  • Fucci: uso de GFP para visualizar el ciclo celular
  • Descripción general del ciclo celular de Science Creative Quarterly
  • KEGG - Ciclo celular humano