La terapia celular (también llamada terapia celular, trasplante de células o citoterapia ) es una terapia en la que se inyectan, injertan o implantan células viables en un paciente para lograr un efecto medicinal, [1] por ejemplo, mediante el trasplante de células T capaces de combatir las células cancerosas a través de la inmunidad mediada por células en el curso de la inmunoterapia , o injertar células madre para regenerar tejidos enfermos.
La terapia celular se originó en el siglo XIX cuando los científicos experimentaron inyectando material animal en un intento de prevenir y tratar enfermedades. [2] Aunque tales intentos no produjeron ningún beneficio positivo, investigaciones posteriores encontraron a mediados del siglo XX que las células humanas podrían usarse para ayudar a evitar que el cuerpo humano rechace los órganos trasplantados, lo que con el tiempo conduce a un trasplante exitoso de médula ósea que se ha convertido en una práctica común en el tratamiento para pacientes que han comprometido la médula ósea después de una enfermedad, infección, radiación o quimioterapia. [3] En las últimas décadas, sin embargo, el trasplante de células madre y células madre ha ganado un interés significativo por parte de los investigadores como una nueva estrategia terapéutica potencial para una amplia gama de enfermedades, en particular para patologías degenerativas e inmunogénicas.
Fondo
La terapia celular puede definirse como una terapia en la que se inyecta material celular o se trasplanta de otro modo a un paciente. [1] Los orígenes de la terapia celular se remontan quizás al siglo XIX, cuando Charles-Édouard Brown-Séquard (1817-1894) inyectó extractos de testículos de animales en un intento por detener los efectos del envejecimiento. [2] En 1931 Paul Niehans (1882-1971) - quien ha sido llamado el inventor de la terapia celular - intentó curar a un paciente inyectando material de embriones de terneros. [1] Niehans afirmó haber tratado a muchas personas de cáncer con esta técnica, aunque sus afirmaciones nunca han sido validadas por la investigación. [1]
En 1953, los investigadores descubrieron que se podía ayudar a los animales de laboratorio a no rechazar los trasplantes de órganos preinoculándolos con células de animales donantes; en 1968, en Minnesota, tuvo lugar el primer trasplante exitoso de médula ósea humana. [3] En un trabajo más reciente, la encapsulación celular se persigue como un medio para proteger a las células terapéuticas de la respuesta inmune del huésped. El trabajo reciente incluye células microencapsulantes en un núcleo de gel rodeado por una capa sólida pero permeable. [4]
Los trasplantes de médula ósea son las terapias de trasplante de células más comunes y bien establecidas. La primera grabación de un trasplante de médula ósea con éxito, se remonta a 1956 por el dr. E Donnall Thomas , quien trató a un paciente de leucemia con la médula ósea de sus hermanos gemelos . [5] En general, para los pacientes que presentan médula ósea dañada o destruida, por ejemplo, después de quimioterapia y / o radiación para la leucemia mieloide aguda (LMA), se pueden infundir células derivadas de la médula ósea en el torrente sanguíneo del paciente. Aquí, las células inyectadas pueden alojarse en la médula ósea afectada, integrarse, proliferar y recuperar o restablecer su función biológica, por ejemplo, la hematopoyesis . Se estima que anualmente 18.000 pacientes requieren trasplantes de médula ósea que pueden salvar vidas en los EE. UU. [6] Durante mucho tiempo, el trasplante de médula ósea fue el único método de trasplante de células clínicamente aplicable; sin embargo, desde la década de 1990, la terapia celular se ha investigado para una amplia gama de patologías y trastornos. La terapia celular proporcionó un enfoque novedoso para lograr la eficacia terapéutica. Anteriormente, los agentes médicos solo podían ser efectivos dirigiendo e induciendo las propias células del paciente. Sin embargo, en muchas enfermedades y trastornos, las células se ven comprometidas por , por ejemplo , senescencia , suministro de sangre limitado (isquemia) , inflamación o simplemente una reducción en el número de células. La terapia celular ofrece una nueva estrategia que apoya la introducción de células nuevas y activas para restaurar estructuras de órganos y tejidos previamente comprometidas o deterioradas. Como tal, en tiempos recientes, la terapia celular ha sido reconocida como un campo importante en el tratamiento de enfermedades humanas, [7] y se están realizando investigaciones en cartílago articular , [8] tejido cerebral , [9] columna , [10] corazón , [11] cánceres , [12] etc. Como consecuencia, la terapia celular como estrategia ha atraído importantes inversiones por parte de entidades comerciales que sugieren fuertes perspectivas de crecimiento futuro. [13] [14]
Mecanismos de accion
La terapia celular está dirigida a muchas indicaciones clínicas en múltiples órganos y mediante varios modos de administración celular. En consecuencia, los mecanismos de acción específicos implicados en las terapias son muy variados. Sin embargo, existen dos principios fundamentales mediante los cuales las células facilitan la acción terapéutica:
- Injerto de células madre, progenitoras o maduras, diferenciación y reemplazo a largo plazo del tejido dañado. En este paradigma, las células multipotentes o unipotentes se diferencian en un tipo celular específico en el laboratorio o después de llegar al sitio de la lesión (a través de la administración local o sistémica). Estas células luego se integran en el sitio de la lesión, reemplazando el tejido dañado y, por lo tanto, facilitan la función mejorada del órgano o tejido. Un ejemplo de esto es el uso de células para reemplazar cardiomiocitos después de un infarto de miocardio , [15] [16] para facilitar la angiogénesis en la enfermedad isquémica del miembro, [17] o la producción de matriz de cartílago en la degeneración del disco intervertebral . [18] [19]
- Células que tienen la capacidad de liberar factores solubles como citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento que actúan de manera paracrina o endocrina. Estos factores facilitan la autocuración del órgano o la región induciendo células locales (madre) o atrayendo células para que migren hacia el lugar del trasplante. Las células administradas (mediante administración local o sistémica) permanecen viables durante un período relativamente corto (días-semanas) y luego mueren. Esto incluye células que secretan de forma natural los factores terapéuticos relevantes, o que experimentan cambios epigenéticos o ingeniería genética que hace que las células liberen grandes cantidades de una molécula específica. Ejemplos de esto incluyen células que secretan factores que facilitan la angiogénesis, antiinflamatorios y anti-apoptosis. [20] [21] [22] Este modo de acción es propuesto por compañías como Pluristem y Pervasis que utilizan células estromales adherentes o células endoteliales maduras para tratar la enfermedad arterial periférica y las complicaciones del acceso arteriovenoso. [23] [24]
Estrategias de terapia celular
Terapia celular alogénica
En la terapia celular alogénica , el donante es una persona diferente al receptor de las células. [25] En la fabricación de productos farmacéuticos , la metodología alogénica es prometedora porque las terapias alogénicas incomparables pueden constituir la base de productos "listos para usar". [26] Existe interés en la investigación para intentar desarrollar dichos productos para tratar afecciones que incluyen la enfermedad de Crohn [27] y una variedad de afecciones vasculares. [28]
Terapia de células autólogas
En la terapia con células autólogas , se trasplantan células que se derivan de los propios tejidos del paciente. Se están realizando múltiples estudios clínicos que obtienen células del estroma de la médula ósea , el tejido adiposo o la sangre periférica para trasplantarlas en los sitios de lesión o estrés; que se está explorando activamente, por ejemplo, para la reparación de cartílago [29] y músculo [30] . También podría implicar el aislamiento de células maduras de tejidos enfermos, para luego ser reimplantados en el mismo tejido o en tejidos vecinos; una estrategia que se está evaluando en ensayos clínicos para , por ejemplo, la columna en la prevención de la reherniación del disco o la enfermedad del disco adyacente. [31] [32] El beneficio de una estrategia autóloga es que existe una preocupación limitada por las respuestas inmunogénicas o el rechazo del trasplante . Sin embargo, una estrategia autóloga suele ser costosa debido al procesamiento paciente por paciente, lo que impide la opción de crear lotes grandes con control de calidad. Además, las estrategias autólogas generalmente no permiten realizar pruebas de calidad y eficacia del producto antes del trasplante, ya que depende en gran medida del donante (por lo tanto, del paciente). Esta es una preocupación particular, ya que a menudo el paciente que funciona como donante está enfermo, y esto puede afectar la potencia y la calidad de las células.
Terapia celular xenogénica
En las terapias con células xenogénicas, el receptor recibirá células de otra especie. Por ejemplo, el trasplante de células derivadas de cerdo a humanos. Actualmente, las terapias con células xenogénicas implican principalmente el trasplante de células humanas en modelos animales experimentales para evaluar la eficacia y la seguridad, [17] sin embargo, los avances futuros podrían permitir también estrategias xenogénicas para los seres humanos. [33]
Tipos de celdas
Células madre embrionarias humanas
La investigación sobre células madre embrionarias humanas es controvertida y la regulación varía de un país a otro, y algunos países la prohíben por completo. No obstante, estas células se están investigando como base para una serie de aplicaciones terapéuticas, incluidos posibles tratamientos para la diabetes [34] y la enfermedad de Parkinson. [35]
Terapia con células madre neurales
Las células madre neurales (NSC) son objeto de investigación en curso para posibles aplicaciones terapéuticas, por ejemplo, para tratar una serie de trastornos neurológicos como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington . [36]
Terapia con células madre mesenquimales
Las CMM son inmunomoduladoras, multipotentes y de rápida proliferación, y estas capacidades únicas significan que pueden usarse para una amplia gama de tratamientos, incluida la terapia inmunomoduladora, la regeneración ósea y cartilaginosa, la regeneración del miocardio y el tratamiento del síndrome de Hurler , un trastorno esquelético y neurológico. [37]
Los investigadores han demostrado el uso de MSC para el tratamiento de la osteogénesis imperfecta (OI). Horwitz y col. trasplantaron células de médula ósea (BM) de hermanos idénticos del antígeno leucocitario humano (HLA) a pacientes que padecían OI. Los resultados muestran que las CMM pueden convertirse en osteoblastos normales, lo que conduce a un rápido desarrollo óseo y reduce la frecuencia de fracturas. [38] Un ensayo clínico más reciente mostró que las CMM fetales alogénicas trasplantadas en el útero en pacientes con OI grave pueden injertarse y diferenciarse en hueso en un feto humano. [39]
Además de la regeneración ósea y cartilaginosa, también se ha informado recientemente sobre la regeneración de cardiomiocitos con CMM de BM autólogas. La introducción de CMM de BM después de un infarto de miocardio (IM) dio como resultado una reducción significativa de las regiones dañadas y una mejora en la función cardíaca. Se están realizando ensayos clínicos para el tratamiento del MI agudo con Prochymal de Osiris Therapeutics. Además, un ensayo clínico reveló enormes mejoras en las velocidades de conducción nerviosa en pacientes con síndrome de Hurler infundidos con BM MSC de hermanos HLA idénticos. [40]
Trasplante de células madre hematopoyéticas
Las células madre hematopoyéticas (HSC), derivadas de la médula ósea o la sangre, son células con la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse en todos los tipos de células sanguíneas, especialmente aquellas involucradas en el sistema inmunológico humano. Por lo tanto, pueden usarse para tratar trastornos sanguíneos e inmunológicos. Desde que se publicó por primera vez el injerto de médula ósea humana en 1957, [41] ha habido avances significativos en el tratamiento de las CMH. A continuación, se realizaron con éxito la infusión singénica de médula [42] y el injerto alogénico de médula [43] . La terapia de HSC también puede curar al reconstituir las células productoras de sangre dañadas y restaurar el sistema inmunológico después de la quimioterapia de dosis alta para eliminar la enfermedad. [44]
Hay tres tipos de trasplantes de HSC: trasplantes singénicos, autólogos y alogénicos. [37] Los trasplantes singénicos ocurren entre gemelos idénticos. Los autotrasplantes utilizan las células madre hematopoyéticas obtenidas directamente del paciente y, por tanto, evitan las complicaciones de la incompatibilidad tisular; mientras que los trasplantes alogénicos implican el uso de células madre hematopoyéticas del donante, ya sea genéticamente relacionadas o no relacionadas con el receptor. Para reducir los riesgos del trasplante, que incluyen el rechazo del injerto y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), el TCMH alogénico debe satisfacer la compatibilidad en los loci HLA (es decir, el emparejamiento genético para reducir la inmunogenicidad del trasplante).
Además de las HSC derivadas de la médula ósea, ha aumentado el uso de fuentes alternativas como la sangre del cordón umbilical (UCB) y las células madre de sangre periférica (PBSC). En comparación con los receptores de HSC derivadas de la médula ósea, los receptores de PBSC afectados por neoplasias mieloides informaron un injerto más rápido y una mejor supervivencia general. [45] El uso de UCB requiere una coincidencia de loci HLA menos estricta, aunque el tiempo de injerto es más largo y la tasa de fracaso del injerto es mayor. [46] [47]
Trasplante de células diferenciadas o maduras
Como alternativa a las células madre o progenitoras, las investigaciones están explorando el trasplante de células diferenciadas que solo poseen una capacidad de proliferación baja o nula. Esto tiende a involucrar células especializadas capaces de facilitar una función específica en el cuerpo del paciente (por ejemplo, trasplante de cardiomiocitos [48] para reparar la función cardíaca o trasplante de células de los islotes [49] para establecer la homeostasis de la insulina en pacientes diabéticos ) o apoyar / regenerar la función extracelular producción de matriz de tejidos específicos (por ejemplo, reparación del disco intervertebral mediante el trasplante de condrocitos [10] ).
Medicina alternativa
En medicina alternativa, la terapia celular se define como la inyección de material animal celular no humano en un intento de tratar una enfermedad. [1] Quackwatch etiqueta esto como "insensato", ya que "las células de los órganos de una especie no pueden reemplazar las células de los órganos de otras especies" y porque se han informado varios efectos adversos graves. [50] De esta forma alternativa de terapia celular basada en animales, la Sociedad Estadounidense del Cáncer dice: "La evidencia científica disponible no respalda las afirmaciones de que la terapia celular es eficaz para tratar el cáncer o cualquier otra enfermedad. De hecho, puede ser letal ... . ". [1]
Fabricación
A pesar de ser una de las áreas de rápido crecimiento dentro de las ciencias biológicas , [51] la fabricación de productos de terapia celular se ve obstaculizada en gran medida por lotes a pequeña escala y procesos intensivos en mano de obra. [52]
Varios fabricantes están recurriendo a métodos de producción automatizados, eliminando la participación humana y el riesgo de error humano. Los métodos automatizados de fabricación de terapias celulares han permitido una producción a mayor escala de productos de mayor calidad a menor costo. [53]
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enlaces externos
- Sociedad Internacional de Terapia Celular
- Sociedad Internacional para la Investigación de Células Madre