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La "diferenciación celular" vuelve a dirigir aquí. Para la revista, consulte Cell Differentiation (revista) .
No confundir con la división celular .
Diferenciación de células madre en varios tipos de tejidos.
Distribución del recuento de células con diferenciación celular para tres tipos de células (progenitoras , osteoblastos y condrocitos ) expuestas a estímulos pro-osteoblastos. [1]

La diferenciación celular es el proceso por el cual una célula cambia de un tipo celular a otro. [2] [3] Por lo general, la célula cambia a un tipo más especializado. La diferenciación ocurre en numerosas ocasiones durante el desarrollo de un organismo multicelular a medida que cambia de un cigoto simple a un sistema complejo de tejidos y tipos de células. La diferenciación continúa en la edad adulta a medida que las células madre adultas se dividen y crean células hijas completamente diferenciadas durante la reparación del tejido y durante el recambio celular normal. Se produce alguna diferenciación en respuesta al antígeno.exposición. La diferenciación cambia drásticamente el tamaño, la forma, el potencial de membrana , la actividad metabólica y la capacidad de respuesta a las señales de una célula . Estos cambios se deben en gran parte a modificaciones altamente controladas en la expresión génica y son el estudio de la epigenética . Con algunas excepciones, la diferenciación celular casi nunca implica un cambio en la secuencia de ADN en sí. Aunque la composición metabólica se altera de forma bastante drástica [4], donde las células madre se caracterizan por abundantes metabolitos con estructuras altamente insaturadas cuyos niveles disminuyen con la diferenciación. Así, diferentes células pueden tener características físicas muy diferentes a pesar de tener el mismo genoma..

Un tipo especializado de diferenciación, conocido como "diferenciación terminal", es de importancia en algunos tejidos, por ejemplo, el sistema nervioso de los vertebrados, el músculo estriado, la epidermis y el intestino. Durante la diferenciación terminal, una célula precursora que anteriormente era capaz de división celular, abandona permanentemente el ciclo celular, desmantela la maquinaria del ciclo celular y, a menudo, expresa una serie de genes característicos de la función final de la célula (p. Ej., Miosina y actina para una célula muscular). La diferenciación puede continuar ocurriendo después de la diferenciación terminal si la capacidad y las funciones de la célula sufren más cambios.

Entre las células en división, existen múltiples niveles de potencia celular , la capacidad de la célula para diferenciarse en otros tipos de células. Una mayor potencia indica un mayor número de tipos de células que se pueden derivar. Una célula que puede diferenciarse en todos los tipos de células, incluido el tejido placentario, se conoce como totipotente . En los mamíferos, solo el cigoto y los blastómeros subsiguientes son totipotentes, mientras que en las plantas, muchas células diferenciadas pueden volverse totipotentes con técnicas simples de laboratorio. Una célula que puede diferenciarse en todos los tipos de células del organismo adulto se conoce como pluripotente . Estas células se denominan células meristemáticas en plantas superiores y células madre embrionarias.en animales, aunque algunos grupos informan de la presencia de células pluripotentes adultas. La expresión inducida por virus de cuatro factores de transcripción Oct4 , Sox2 , c-Myc y Klf4 ( factores de Yamanaka ) es suficiente para crear células pluripotentes (iPS) a partir de fibroblastos adultos . [5] Una célula multipotente es aquella que puede diferenciarse en múltiples tipos de células diferentes, pero estrechamente relacionadas. [6] Las células oligopotentes son más restringidas que las multipotentes, pero aún pueden diferenciarse en unos pocos tipos de células estrechamente relacionadas. [6] Finalmente, unipotentelas células pueden diferenciarse en un solo tipo de célula, pero son capaces de autorrenovarse. [6] En citopatología , el nivel de diferenciación celular se usa como una medida de la progresión del cáncer . El " grado " es un marcador de cuán diferenciada está una célula en un tumor. [7]

Tipos de células de mamíferos [ editar ]

Ver también: Lista de distintos tipos de células en el cuerpo humano adulto

Tres categorías básicas de células componen el cuerpo de los mamíferos: células germinales , células somáticas y células madre . Cada una de las aproximadamente 37,2 billones (3,72 x 10 13 ) de células en un ser humano adulto tiene su propia copia o copias del genoma, excepto ciertos tipos de células, como los glóbulos rojos , que carecen de núcleos en su estado completamente diferenciado. La mayoría de las células son diploides ; tienen dos copias de cada cromosoma . Estas células, llamadas células somáticas, constituyen la mayor parte del cuerpo humano, como las células de la piel y los músculos. Las células se diferencian para especializarse en diferentes funciones. [8]

Las células de la línea germinal son cualquier línea de células que dan lugar a gametos —huevos y espermatozoides— y, por lo tanto, son continuas a través de las generaciones. Las células madre, por otro lado, tienen la capacidad de dividirse por períodos indefinidos y dar lugar a células especializadas. Se describen mejor en el contexto del desarrollo humano normal. [ cita requerida ]

El desarrollo comienza cuando un espermatozoide fertiliza un óvulo y crea una sola célula que tiene el potencial de formar un organismo completo. En las primeras horas después de la fertilización, esta célula se divide en células idénticas. En los humanos, aproximadamente cuatro días después de la fertilización y después de varios ciclos de división celular, estas células comienzan a especializarse, formando una esfera hueca de células, llamada blastocisto . [9] El blastocisto tiene una capa externa de células, y dentro de esta esfera hueca, hay un grupo de células llamado masa celular interna.. Las células de la masa celular interna pasan a formar prácticamente todos los tejidos del cuerpo humano. Aunque las células de la masa celular interna pueden formar prácticamente todos los tipos de células que se encuentran en el cuerpo humano, no pueden formar un organismo. Estas células se denominan pluripotentes . [10]

Las células madre pluripotentes se especializan aún más en células progenitoras multipotentes que luego dan lugar a células funcionales. Ejemplos de células madre y progenitoras incluyen: [ cita requerida ]

  • Células gliales radiales (células madre neurales embrionarias) que dan lugar a neuronas excitadoras en el cerebro fetal a través del proceso de neurogénesis . [11] [12] [13]
  • Células madre hematopoyéticas ( células madre adultas) de la médula ósea que dan lugar a glóbulos rojos , glóbulos blancos y plaquetas
  • Células madre mesenquimales ( células madre adultas) de la médula ósea que dan lugar a células estromales, células grasas y tipos de células óseas
  • Células madre epiteliales ( células progenitoras) que dan lugar a los distintos tipos de células cutáneas.
  • Células satélite musculares ( células progenitoras) que contribuyen al tejido muscular diferenciado .

Se crea una vía que está guiada por las moléculas de adhesión celular que constan de cuatro aminoácidos, arginina , glicina , asparagina y serina , a medida que el blastómero celular se diferencia de la blástula de una sola capa a las tres capas primarias de células germinales en los mamíferos, a saber el ectodermo , mesodermo y endodermo (enumerados desde el más distal (exterior) hasta el proximal (interior)). El ectodermo acaba formando la piel y el sistema nervioso, el mesodermo forma los huesos y el tejido muscular y el endodermo forma los tejidos de los órganos internos.

Dediferenciación [ editar ]

Micrografía de un liposarcoma con cierta desdiferenciación, no identificable como liposarcoma, (borde izquierdo de la imagen) y un componente diferenciado (con lipoblastos y aumento de la vascularización (derecha de la imagen)). El tejido adiposo completamente diferenciado (morfológicamente benigno) (centro de la imagen) tiene pocos vasos sanguíneos. Mancha H&E .

La desdiferenciación o integración es un proceso celular que a menudo se observa en formas de vida más basales , como gusanos y anfibios, en el que una célula diferenciada parcial o terminalmente vuelve a una etapa de desarrollo anterior, generalmente como parte de un proceso regenerativo . [14] [15] La desdiferenciación también ocurre en las plantas. [16] Las células en cultivo celular pueden perder propiedades que tenían originalmente, como la expresión de proteínas, o cambiar de forma. Este proceso también se denomina desdiferenciación. [17]

Algunos creen que la desdiferenciación es una aberración del ciclo de desarrollo normal que resulta en cáncer , [18] mientras que otros creen que es una parte natural de la respuesta inmune perdida por los humanos en algún momento como resultado de la evolución.

Se ha descubierto una pequeña molécula denominada reversina , un análogo de la purina , que ha demostrado inducir la desdiferenciación en los miotubos . Estas células desdiferenciadas podrían luego volver a diferenciarse en osteoblastos y adipocitos . [19]

Diagrama que expone varios métodos utilizados para revertir las células somáticas adultas a totipotencia o pluripotencia.

Mecanismos [ editar ]

Ver también: ondas de diferenciación embrionarias
Mecanismos de diferenciación celular.

Cada tipo de célula especializada en un organismo expresa un subconjunto de todos los genes que constituyen el genoma de esa especie . Cada tipo de célula se define por su patrón particular de expresión génica regulada . La diferenciación celular es, por tanto, una transición de una célula de un tipo de célula a otro e implica un cambio de un patrón de expresión genética a otro. La diferenciación celular durante el desarrollo puede entenderse como el resultado de una red reguladora de genes . Un gen regulador y sus módulos reguladores cis son nodos en una red reguladora de genes; reciben entrada y crean salida en otra parte de la red. [20]El enfoque de la biología de sistemas a la biología del desarrollo enfatiza la importancia de investigar cómo interactúan los mecanismos del desarrollo para producir patrones predecibles ( morfogénesis ). Sin embargo, recientemente se ha propuesto una visión alternativa [ ¿cuándo? ] [¿ por quién? ] . Basada en la expresión de genes estocásticos , la diferenciación celular es el resultado de un proceso selectivo darwiniano que ocurre entre las células. En este marco, las redes de proteínas y genes son el resultado de procesos celulares y no su causa. [ cita requerida ]

Una descripción general de las principales vías de transducción de señales.

Si bien los procesos moleculares conservados evolutivamente están involucrados en los mecanismos celulares subyacentes a estos cambios, en las especies animales estos son muy diferentes de los mecanismos reguladores de genes bien caracterizados de las bacterias , e incluso de los de los parientes unicelulares más cercanos de los animales . [21] Específicamente, la diferenciación celular en animales depende en gran medida de los condensados ​​biomoleculares de proteínas reguladoras y secuencias de ADN potenciadoras .

La diferenciación celular a menudo se controla mediante la señalización celular . Muchas de las moléculas de señal que transmiten información de una célula a otra durante el control de la diferenciación celular se denominan factores de crecimiento . Aunque los detalles de la transducción de señales específicasLas vías varían, estas vías a menudo comparten los siguientes pasos generales. Un ligando producido por una célula se une a un receptor en la región extracelular de otra célula, induciendo un cambio conformacional en el receptor. La forma del dominio citoplasmático del receptor cambia y el receptor adquiere actividad enzimática. El receptor luego cataliza reacciones que fosforilan otras proteínas, activándolas. Una cascada de reacciones de fosforilación eventualmente activa un factor de transcripción inactivo o proteína citoesquelética, contribuyendo así al proceso de diferenciación en la célula diana. [22] Las células y los tejidos pueden variar en cuanto a competencia, su capacidad para responder a señales externas. [23]

La inducción de señales se refiere a cascadas de eventos de señalización , durante los cuales una célula o tejido envía señales a otra célula o tejido para influir en su destino de desarrollo. [23] Yamamoto y Jeffery [24] investigaron el papel del cristalino en la formación del ojo en peces que habitan en cuevas y superficies, un ejemplo sorprendente de inducción. [23] A través de trasplantes recíprocos, Yamamoto y Jeffery [24] encontraron que la vesícula del cristalino de los peces de la superficie puede inducir el desarrollo de otras partes del ojo en los peces que habitan en cuevas y superficies, mientras que la vesícula del cristalino de los peces que viven en cuevas no puede . [23]

Otros mecanismos importantes caen bajo la categoría de divisiones celulares asimétricas , divisiones que dan lugar a células hijas con destinos de desarrollo distintos. Las divisiones celulares asimétricas pueden ocurrir debido a determinantes citoplasmáticos maternos expresados ​​asimétricamente o debido a la señalización. [23] En el primer mecanismo, se crean células hijas distintas durante la citocinesis debido a una distribución desigual de moléculas reguladoras en la célula madre; el citoplasma distinto que hereda cada célula hija da como resultado un patrón de diferenciación distinto para cada célula hija. Un ejemplo bien estudiado de formación de patrones por divisiones asimétricas es el patrón de ejes corporales en Drosophila . ARNLas moléculas son un tipo importante de señal de control de la diferenciación intracelular. La base molecular y genética de las divisiones celulares asimétricas también se ha estudiado en algas verdes del género Volvox , un sistema modelo para estudiar cómo los organismos unicelulares pueden evolucionar a organismos multicelulares. [23] En Volvox carteri , las 16 células del hemisferio anterior de un embrión de 32 células se dividen asimétricamente, y cada una produce una célula hija grande y una pequeña. El tamaño de la célula al final de todas las divisiones celulares determina si se convierte en un germen especializado o en una célula somática. [23] [25]

Control epigenético [ editar ]

Artículo principal: Epigenética en la diferenciación de células madre

Dado que cada célula, independientemente del tipo de célula, posee el mismo genoma , la determinación del tipo de célula debe ocurrir al nivel de la expresión génica . Si bien la regulación de la expresión génica puede ocurrir a través de elementos reguladores cis y trans que incluyen un promotor y potenciadores de un gen , surge el problema de cómo se mantiene este patrón de expresión durante numerosas generaciones de división celular . Resulta que los procesos epigenéticos juegan un papel crucial en la regulación de la decisión de adoptar un destino de células madre, progenitoras o maduras. Esta sección se centrará principalmente en las células madre de mamíferos..

En biología de sistemas y modelado matemático de redes reguladoras de genes, se predice que la determinación del destino celular exhibe ciertas dinámicas, como la convergencia del atractor (el atractor puede ser un punto de equilibrio, un ciclo límite o un atractor extraño ) u oscilatorio. [26]

Importancia del control epigenético [ editar ]

La primera pregunta que se puede plantear es el alcance y la complejidad del papel de los procesos epigenéticos en la determinación del destino celular. Se puede ver una respuesta clara a esta pregunta en el artículo de 2011 de Lister R, et al. [27] sobre programación epigenómica aberrante en células madre pluripotentes inducidas por humanos . Como se cree que las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) imitan a las células madre embrionarias en sus propiedades pluripotentes, deberían existir pocas diferencias epigenéticas entre ellas. Para probar esta predicción, los autores realizaron un perfil de genoma completo de los patrones de metilación del ADN en varias líneas de células madre embrionarias humanas (ESC), iPSC y células progenitoras.

Las células adiposas femeninas , los fibroblastos pulmonares y los fibroblastos del prepucio se reprogramaron en un estado pluripotente inducido con los genes OCT4 , SOX2 , KLF4 y MYC . Se compararon los patrones de metilación del ADN en ESC, iPSC, células somáticas. Lister R y col. observaron una semejanza significativa en los niveles de metilación entre las células pluripotentes embrionarias e inducidas. Alrededor del 80% de los dinucleótidos CGen las ESC y las iPSC estaban metiladas, lo mismo ocurrió con sólo el 60% de los dinucleótidos CG en las células somáticas. Además, las células somáticas poseían niveles mínimos de metilación de citosina en dinucleótidos no CG, mientras que las células pluripotentes inducidas poseían niveles similares de metilación a las células madre embrionarias, entre 0,5 y 1,5%. Por lo tanto, de acuerdo con sus respectivas actividades transcripcionales, [27] los patrones de metilación del ADN, al menos a nivel genómico, son similares entre las ESC y las iPSC.

Sin embargo, al examinar los patrones de metilación más de cerca, los autores descubrieron 1175 regiones de metilación diferencial de dinucleótidos CG entre al menos una línea celular ES o iPS. Al comparar estas regiones de metilación diferencial con regiones de metilación de citosina en las células somáticas originales, el 44-49% de las regiones metiladas diferencialmente reflejaban patrones de metilación de las respectivas células somáticas progenitoras, mientras que el 51-56% de estas regiones eran diferentes al progenitor y líneas celulares embrionarias. La diferenciación inducida in vitro de las líneas de iPSC vio la transmisión del 88% y el 46% de las regiones hiper e hipometiladas con metilación diferencial, respectivamente.

Dos conclusiones se desprenden fácilmente de este estudio. En primer lugar, los procesos epigenéticos están muy involucrados en la determinación del destino celular, como se ve en los niveles similares de metilación de citosina entre células madre pluripotentes y embrionarias inducidas, de acuerdo con sus respectivos patrones de transcripción . En segundo lugar, los mecanismos de desdiferenciación (y, por extensión, de diferenciación) son muy complejos y no se pueden duplicar fácilmente, como se ve por el número significativo de regiones metiladas diferencialmente entre las líneas celulares ES e iPS. Ahora que se han establecido estos dos puntos, podemos examinar algunos de los mecanismos epigenéticos que se cree regulan la diferenciación celular.

Mecanismos de regulación epigenética [ editar ]

Factor pionero | Factores pioneros (4 de octubre, Sox2, Nanog) [ editar ]

Tres factores de transcripción, OCT4, SOX2 y NANOG , los dos primeros de los cuales se utilizan en la reprogramación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), junto con Klf4 y c-Myc , están altamente expresados ​​en células madre embrionarias indiferenciadas y son necesarios para el mantenimiento. de su pluripotencia . [28] Se cree que logran esto a través de alteraciones en la estructura de la cromatina , como la modificación de histonas.y metilación del ADN, para restringir o permitir la transcripción de genes diana. Aunque están muy expresados, sus niveles requieren un equilibrio preciso para mantener la pluripotencia, cuya perturbación promoverá la diferenciación hacia diferentes linajes basados ​​en cómo cambian los niveles de expresión génica. Se ha demostrado que la regulación diferencial de los niveles de Oct-4 y SOX2 precede a la selección del destino de la capa germinal. [29] Los niveles aumentados de Oct4 y los niveles disminuidos de Sox2 promueven un destino mesendodérmico , con Oct4 suprimiendo activamente genes asociados con un ectodérmico neuraldestino. De manera similar, los niveles aumentados de Sox2 y los niveles disminuidos de Oct4 promueven la diferenciación hacia un destino ectodérmico neuronal, mientras que Sox2 inhibe la diferenciación hacia un destino mesendodérmico. Independientemente del linaje que las células se diferencian, la supresión de NANOG se ha identificado como un requisito previo necesario para la diferenciación. [29]

Complejo represivo Polycomb (PRC2) [ editar ]

En el ámbito del silenciamiento génico , el complejo represivo Polycomb 2 , una de las dos clases de la familia de proteínas del grupo Polycomb (PcG), cataliza la di y trimetilación de la histona H3 lisina 27 (H3K27me2 / me3). [28] [30] [31] Al unirse al nucleosoma marcado con H3K27me2 / 3, PRC1 (también un complejo de proteínas de la familia PcG) cataliza la monoubiquitinilación de la histona H2A en la lisina 119 (H2AK119Ub1), bloqueando la actividad de la ARN polimerasa II y dando como resultado la supresión de la transcripción. [28]Las células madre embrionarias de PcG no se diferencian eficazmente en las tres capas germinales, y la deleción de los genes PRC1 y PRC2 conduce a una mayor expresión de genes afiliados al linaje y a una diferenciación no programada. [28] Presumiblemente, los complejos de PcG son responsables de reprimir transcripcionalmente la diferenciación y los genes promotores del desarrollo.

Proteínas del grupo Trithorax (TrxG) [ editar ]

Alternativamente, al recibir señales de diferenciación, las proteínas PcG se reclutan para los promotores de factores de transcripción de pluripotencia. Las células madre embrionarias deficientes en PcG pueden comenzar la diferenciación pero no pueden mantener el fenotipo diferenciado. [28] Simultáneamente, los genes que promueven la diferenciación y el desarrollo son activados por los reguladores de la cromatina del grupo Trithorax (TrxG) y pierden su represión. [28] [31] Las proteínas TrxG se reclutan en regiones de alta actividad transcripcional, donde catalizan la trimetilación de la histona H3 lisina 4 ( H3K4me3 ) y promueven la activación de genes a través de la acetilación de histonas. [31]Los complejos PcG y TrxG participan en competencia directa y se cree que son funcionalmente antagónicos, creando loci en la diferenciación y promotores del desarrollo lo que se denomina un "dominio bivalente" y haciendo que estos genes sean sensibles a la inducción o represión rápidas. [32]

Metilación del ADN [ editar ]

La regulación de la expresión génica se logra además mediante la metilación del ADN, en la que la metilación de residuos de citosina mediada por metiltransferasa de ADN en dinucleótidos CpG mantiene la represión hereditaria al controlar la accesibilidad del ADN. [32] La mayoría de los sitios CpG en las células madre embrionarias no están metilados y parecen estar asociados con nucleosomas portadores de H3K4me3. [28] Tras la diferenciación, un pequeño número de genes, incluidos OCT4 y NANOG, [32] se metilan y sus promotores se reprimen para evitar su expresión posterior. De manera constante, las células madre embrionarias deficientes en metilación del ADN entran rápidamente en apoptosis tras la diferenciación in vitro. [28]

Posicionamiento de nucleosomas [ editar ]

Si bien la secuencia de ADN de la mayoría de las células de un organismo es la misma, los patrones de unión de los factores de transcripción y los patrones de expresión génica correspondientes son diferentes. En gran medida, las diferencias en la unión del factor de transcripción están determinadas por la accesibilidad a la cromatina de sus sitios de unión a través de la modificación de histonas y / o factores pioneros . En particular, es importante saber si un nucleosoma cubre un sitio de unión genómico determinado o no. Esto se puede determinar mediante un ensayo de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP). [33]

Acetilación y metilación de histonas [ editar ]

Las interacciones ADN-nucleosoma se caracterizan por dos estados: bien unidas por nucleosomas y transcripcionalmente inactivas, llamadas heterocromatina , o débilmente unidas y usualmente, pero no siempre, transcripcionalmente activas, llamadas eucromatina . Los procesos epigenéticos de metilación y acetilación de histonas y su desmetilación y desacetilación inversas explican principalmente estos cambios. Los efectos de la acetilación y desacetilación son más predecibles. Un grupo acetilo se agrega o se elimina de los residuos de lisina cargados positivamente en las histonas mediante enzimas llamadas histonas acetiltransferasas o histonas deacteilasas., respectivamente. El grupo acetilo evita la asociación de la lisina con la columna vertebral del ADN cargada negativamente. La metilación no es tan sencilla, ya que ni la metilación ni la desmetilación se correlacionan consistentemente con la activación o represión de genes. Sin embargo, se ha demostrado repetidamente que ciertas metilaciones activan o reprimen genes. La trimetilación de lisina 4 en histona 3 (H3K4Me3) está asociada con la activación de genes, mientras que la trimetilación de lisina 27 en histona 3 reprime genes [34] [35] [36]

En células madre [ editar ]

Durante la diferenciación, las células madre cambian sus perfiles de expresión genética. Estudios recientes han implicado un papel para el posicionamiento de nucleosomas y modificaciones de histonas durante este proceso. [37] Hay dos componentes de este proceso: desactivar la expresión de genes de células madre embrionarias (ESC) y la activación de genes de destino celular. Se cree que la desmetilasa 1 específica de lisina ( KDM1A ) previene el uso de regiones potenciadoras de genes de pluripotencia, inhibiendo así su transcripción. [38] Interactúa con el complejo Mi-2 / NuRD (remodelación de nucleosomas e histona desacetilasa), [38] dando un caso en el que la metilación y la acetilación no son procesos discretos y mutuamente excluyentes, sino entrelazados.

Papel de la señalización en el control epigenético [ editar ]

Una última pregunta que debemos plantearnos se refiere al papel de la señalización celular al influir en los procesos epigenéticos que gobiernan la diferenciación. Tal papel debería existir, ya que sería razonable pensar que la señalización extrínseca puede conducir a una remodelación epigenética, al igual que puede conducir a cambios en la expresión génica a través de la activación o represión de diferentes factores de transcripción. Se dispone de pocos datos directos sobre las señales específicas que influyen en el epigenoma , y la mayor parte del conocimiento actual sobre el tema consiste en especulaciones sobre posibles reguladores candidatos de la remodelación epigenética. [39] Primero discutiremos varios candidatos importantes que se cree que están involucrados en la inducción y el mantenimiento de las células madre embrionarias y su progenie diferenciada, y luego pasaremos a un ejemplo de vías de señalización específicas en las que existe evidencia más directa de su papel en el cambio epigenético.

El primer candidato importante es la vía de señalización Wnt . La vía Wnt está involucrada en todas las etapas de diferenciación, y el ligando Wnt3a puede sustituir la sobreexpresión de c-Myc en la generación de células madre pluripotentes inducidas. [39] Por otro lado, la alteración de la ß-catenina , un componente de la vía de señalización Wnt, conduce a una menor proliferación de progenitores neurales.

Los factores de crecimiento comprenden el segundo grupo principal de candidatos a reguladores epigenéticos de la diferenciación celular. Estos morfógenos son cruciales para el desarrollo e incluyen proteínas morfogenéticas óseas , factores de crecimiento transformantes (TGF) y factores de crecimiento de fibroblastos (FGF). Se ha demostrado que los TGF y FGF mantienen la expresión de OCT4, SOX2 y NANOG mediante la señalización aguas abajo a las proteínas Smad . [39] El agotamiento de los factores de crecimiento promueve la diferenciación de las ESC, mientras que los genes con cromatina bivalente pueden volverse más restrictivos o permisivos en su transcripción. [39]

Varias otras vías de señalización también se consideran candidatas principales. Los factores inhibidores de la leucemia de citocinas están asociados con el mantenimiento de las ESC de ratón en un estado indiferenciado. Esto se logra mediante la activación de la vía Jak-STAT3, que se ha demostrado que es necesaria y suficiente para mantener la pluripotencia de la ESC de ratón. [40] El ácido retinoico puede inducir la diferenciación de las ESC de humanos y ratones, [39] y la señalización de Notch está involucrada en la proliferación y autorrenovación de las células madre. Finalmente, Sonic hedgehog , además de su papel como morfógeno, promueve la diferenciación de las células madre embrionarias y la autorrenovación de las células madre somáticas. [39]

El problema, por supuesto, es que la candidatura de estas vías de señalización se infirió principalmente sobre la base de su papel en el desarrollo y la diferenciación celular. Si bien la regulación epigenética es necesaria para impulsar la diferenciación celular, ciertamente no son suficientes para este proceso. La modulación directa de la expresión génica a través de la modificación de factores de transcripción juega un papel clave que debe distinguirse de los cambios epigenéticos hereditarios que pueden persistir incluso en ausencia de las señales ambientales originales. Actualmente existen solo unos pocos ejemplos de vías de señalización que conducen a cambios epigenéticos que alteran el destino celular, y nos centraremos en uno de ellos.

La expresión de Shh (Sonic hedgehog) regula al alza la producción de BMI1 , un componente del complejo PcG que reconoce H3K27me3 . Esto ocurre de una manera dependiente de Gli, ya que Gli1 y Gli2 son efectores descendentes de la vía de señalización Hedgehog . En cultivo, Bmi1 media la capacidad de la vía Hedgehog para promover la autorrenovación de las células madre mamarias humanas. [41] Tanto en humanos como en ratones, los investigadores demostraron que Bmi1 se expresa altamente en precursores de células granulares cerebelosas inmaduras en proliferación. Cuando se eliminó Bmi1 en ratones, se produjo un deterioro del desarrollo cerebeloso, lo que provocó reducciones significativas en la masa cerebral posnatal junto con anomalías en el control motor y el comportamiento.[42] Un estudio separado mostró una disminución significativa en la proliferación de células madre neurales junto con una mayor proliferación de astrocitos en ratones sin Bmi. [43]

Un modelo alternativo de diferenciación celular durante la embriogénesis es que la información posicional se basa en la señalización mecánica del citoesqueleto mediante ondas de diferenciación embrionaria . A continuación, la señal mecánica se transduce epigenéticamente a través de sistemas de transducción de señales (de los cuales forman parte moléculas específicas como Wnt) para dar como resultado una expresión génica diferencial.

En resumen, el papel de la señalización en el control epigenético del destino de las células en los mamíferos se desconoce en gran medida, pero existen distintos ejemplos que indican la probable existencia de otros mecanismos de este tipo.

Efecto de la elasticidad de la matriz [ editar ]

Para cumplir con el propósito de regenerar una variedad de tejidos, se sabe que los tallos adultos migran desde sus nichos, se adhieren a nuevas matrices extracelulares (MEC) y se diferencian. La ductilidad de estos microambientes es única para diferentes tipos de tejidos. El ECM que rodea el cerebro, los músculos y los tejidos óseos varía de blando a rígido. La transducción de las células madre en estos tipos de células no está dirigida únicamente por señales de quimiocinas y señalización de célula a célula. La elasticidad del microambiente también puede afectar la diferenciación de las células madre mesenquimales (MSC que se originan en la médula ósea). Cuando las MSC se colocan sobre sustratos de la misma rigidez que la ECM de cerebro, músculo y hueso, las MSC adquieren propiedades de esas células respectivas. tipos. [44]La detección de la matriz requiere que la célula tire contra la matriz en las adherencias focales, lo que activa un mecano-transductor celular para generar una señal para saber qué fuerza se necesita para deformar la matriz. Para determinar los actores clave en la especificación del linaje impulsada por la elasticidad de la matriz en las MSC, se imitaron diferentes microambientes de la matriz. A partir de estos experimentos, se concluyó que las adherencias focales de las MSC eran el mecano-transductor celular que detectaba las diferencias de elasticidad de la matriz. Las isoformas de miosina IIa-c no musculares generan las fuerzas en la célula que conducen a la señalización de marcadores de compromiso temprano. La miosina IIa no muscular genera la menor fuerza aumentando hasta la miosina IIc no muscular. También hay factores en la célula que inhiben la miosina II no muscular, como la blebbistatina.. Esto hace que la celda sea efectivamente ciega a la matriz circundante. [44] Los investigadores han obtenido cierto éxito en la inducción de propiedades similares a las de las células madre en las células HEK 239 al proporcionar una matriz blanda sin el uso de factores de difusión. [45] Las propiedades de las células madre parecen estar relacionadas con la tensión en la red de actina de las células. Un mecanismo identificado para la diferenciación inducida por la matriz son las proteínas inducidas por tensión, que remodelan la cromatina en respuesta al estiramiento mecánico. [46] La vía RhoA también está implicada en este proceso.

Ver también [ editar ]

  • Fuerzas entre capas en la fusión de membranas
  • Mecanismo de fusión
  • Fusión de bicapa lipídica
  • Fusógenos célula-célula
  • CAF-1
  • Lista de tipos de células humanas derivadas de las capas germinales

Referencias [ editar ]

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