Las ceramidas son una familia de moléculas de lípidos cerosos . Una ceramida está compuesta de esfingosina y un ácido graso . Las ceramidas se encuentran en altas concentraciones dentro de la membrana celular de las células eucariotas , ya que son lípidos componentes que forman la esfingomielina , uno de los lípidos principales en la bicapa lipídica . [1] Contrariamente a las suposiciones anteriores de que las ceramidas y otros esfingolípidos que se encuentran en la membrana celular eran puramente elementos estructurales de soporte, la ceramida puede participar en una variedad de señales celulares : los ejemplos incluyen la regulación de la diferenciación, proliferación y muerte celular programada (PCD) de células .
La palabra ceramida proviene del latín cera ( cera ) y amida . La ceramida es un componente de la vérnix caseosa , la sustancia blanca cerosa o parecida al queso que recubre la piel de los bebés humanos recién nacidos.
Vías para la síntesis de ceramidas
Hay tres vías principales de generación de ceramidas. Primero, la vía de la esfingomielinasa usa una enzima para descomponer la esfingomielina en la membrana celular y liberar ceramida. En segundo lugar, la vía de novo crea ceramida a partir de moléculas menos complejas. En tercer lugar, en la ruta de "rescate", los esfingolípidos que se descomponen en esfingosina se reutilizan por reacilación para formar ceramida.
Hidrólisis de esfingomielina
La hidrólisis de la esfingomielina es catalizada por la enzima esfingomielinasa . Debido a que la esfingomielina es uno de los cuatro fosfolípidos comunes que se encuentran en la membrana plasmática de las células, las implicaciones de este método para generar ceramida es que la membrana celular es el objetivo de las señales extracelulares que conducen a la muerte celular programada. Ha habido investigaciones que sugieren que cuando la radiación ionizante causa apoptosis en algunas células, la radiación conduce a la activación de la esfingomielinasa en la membrana celular y, en última instancia, a la generación de ceramidas. [2]
De novo
La síntesis de novo de ceramida comienza con la condensación de palmitato y serina para formar 3-ceto-dihidroesfingosina. Esta reacción es catalizada por la enzima serina palmitoil transferasa y es el paso limitante de la ruta. A su vez, la 3-ceto-dihidroesfingosina se reduce a dihidroesfingosina , que luego es seguida por acilación por la enzima (dihidro) ceramida sintasa para producir dihidroceramida . La reacción final para producir ceramida es catalizada por dihidroceramida desaturasa . La síntesis de novo de ceramida se produce en el retículo endoplásmico . Posteriormente, la ceramida se transporta al aparato de Golgi por tráfico vesicular o por la proteína de transferencia de ceramida CERT. Una vez en el aparato de Golgi, la ceramida se puede metabolizar más a otros esfingolípidos , como la esfingomielina y los glucoesfingolípidos complejos . [3]
Vía de salvamento
La degradación constitutiva de esfingolípidos y glucoesfingolípidos tiene lugar en los compartimentos subcelulares ácidos, los endosomas tardíos y los lisosomas , con el objetivo final de producir esfingosina. En el caso de los glucoesfingolípidos, las exohidrolasas que actúan a un pH ácido óptimo provocan la liberación gradual de unidades de monosacáridos desde el extremo de las cadenas de oligosacáridos, dejando solo la porción esfingosina de la molécula, que luego puede contribuir a la generación de ceramidas. La ceramida se puede hidrolizar aún más mediante ceramidasa ácida para formar esfingosina y un ácido graso libre, los cuales pueden abandonar el lisosoma, a diferencia de la ceramida. Las bases esfingoides de cadena larga liberadas del lisosoma pueden volver a entrar en las vías para la síntesis de ceramida y / o esfingosina-1-fosfato . La vía de rescate reutiliza bases esfingoides de cadena larga para formar ceramida a través de la acción de la ceramida sintasa. Por tanto, los miembros de la familia de la ceramida sintasa probablemente atrapan la esfingosina libre liberada del lisosoma en la superficie del retículo endoplásmico o en las membranas asociadas al retículo endoplásmico. Se ha estimado que la vía de rescate contribuye del 50% al 90% de la biosíntesis de esfingolípidos. [4]
Roles fisiológicos
Como lípido bioactivo, la ceramida se ha implicado en una variedad de funciones fisiológicas que incluyen apoptosis , detención del crecimiento celular, diferenciación, senescencia celular, migración y adhesión celular. [3] Las funciones de la ceramida y sus metabolitos posteriores también se han sugerido en una serie de estados patológicos que incluyen cáncer , neurodegeneración , diabetes , patogénesis microbiana, obesidad e inflamación . [5] [6]
Las ceramidas inducen resistencia a la insulina del músculo esquelético cuando se sintetizan como resultado de la activación de grasas saturadas de los receptores TLR4 . [7] Las grasas insaturadas no tienen este efecto. [7] Las ceramidas inducen resistencia a la insulina en muchos tejidos mediante la inhibición de la señalización de Akt / PKB . [8] La agregación de colesterol LDL por la ceramida provoca la retención de LDL en las paredes arteriales, lo que conduce a la aterosclerosis . [9] Las ceramidas causan disfunción endotelial al activar la proteína fosfatasa 2 (PP2A). [10] En las mitocondrias, la ceramida suprime la cadena de transporte de electrones e induce la producción de especies reactivas de oxígeno . [11]
Apoptosis
Una de las funciones más estudiadas de la ceramida se refiere a su función como molécula proapoptótica. La apoptosis , o muerte celular programada de Tipo I , es esencial para el mantenimiento de la homeostasis celular normal y es una respuesta fisiológica importante a muchas formas de estrés celular. Se ha encontrado acumulación de ceramida después del tratamiento de células con una serie de agentes apoptóticos que incluyen radiación ionizante, [2] [12] luz ultravioleta , [13] TNF-alfa , [14] y agentes quimioterapéuticos . Esto sugiere un papel de la ceramida en las respuestas biológicas de todos estos agentes. Debido a sus efectos inductores de apoptosis en las células cancerosas, la ceramida se ha denominado "lípido supresor de tumores". Varios estudios han intentado definir aún más el papel específico de la ceramida en los eventos de muerte celular y alguna evidencia sugiere que la ceramida funciona aguas arriba de las mitocondrias para inducir la apoptosis. Sin embargo, debido a la naturaleza conflictiva y variable de los estudios sobre el papel de la ceramida en la apoptosis, el mecanismo por el cual este lípido regula la apoptosis sigue siendo difícil de alcanzar. [15]
Piel
La ceramida es el componente principal del estrato córneo de la capa epidermis de la piel humana. [16] [17] Junto con el colesterol y los ácidos grasos saturados, la ceramida crea un órgano protector impermeable al agua para evitar la pérdida excesiva de agua debido a la evaporación, así como una barrera contra la entrada de microorganismos. [17] En el trastorno hiperplásico de la psoriasis, la barrera de permeabilidad al agua está comprometida. [18] La ceramida VI es la ceramida más abundante de la piel, junto con la ceramida II, y se ha aprovechado para modelar la organización de la red lipídica del estrato córneo. [19] [20]
El estrato córneo está compuesto por un 50% de ceramidas, un 25% de colesterol y un 15% de ácidos grasos libres . [18] Los componentes clave de las laminillas lipídicas extracelulares del estrato córneo son las ceramidas de cadena ultralarga (C28-C36). [21] Con el envejecimiento hay una disminución de la ceramida y el colesterol en el estrato córneo de los seres humanos. [22] Un ensayo clínico que utilizó extracto de trigo rico en ceramida mostró una mayor hidratación de la piel en quienes tomaron el extracto en lugar del placebo. [23]
Hormonal
La inhibición de la síntesis de ceramida con miriocina en ratones obesos puede conducir tanto a una mejor señalización de leptina como a una disminución de la resistencia a la insulina al disminuir la expresión de SOCS-3 . [24] Un nivel elevado de ceramida puede causar resistencia a la insulina al inhibir la capacidad de la insulina para activar la vía de transducción de señales de la insulina y / o mediante la activación de JNK . [25]
Sustancias que se sabe que inducen la generación de ceramidas
- Anandamida
- Inhibidores de ceramidasa
- Agentes quimioterapéuticos
- Ligando fas
- Endotoxina
- Homocisteína [26]
- Calor
- Interferón gamma
- Radiación ionizante [2] [27]
- Metaloproteinasas de matriz [26]
- Niacinamida
- Especies reactivas de oxígeno [26]
- Tetrahidrocannabinol y otros cannabinoides [28]
- TNF-alfa [26]
- 1,25 Dihidroxi vitamina D
Mecanismo por el cual se produce la señalización de ceramidas.
Actualmente, los medios por los que la ceramida actúa como molécula de señalización no están claros.
Una hipótesis es que la ceramida generada en la membrana plasmática mejora la rigidez de la membrana y estabiliza plataformas de lípidos más pequeñas conocidas como balsas de lípidos , lo que les permite servir como plataformas para moléculas de señalización. Además, como las balsas en una valva de la membrana pueden inducir cambios localizados en la otra valva de la bicapa, pueden servir potencialmente como enlace entre las señales del exterior de la célula y las señales que se generarán dentro de la célula.
También se ha demostrado que la ceramida forma grandes canales organizados que atraviesan la membrana externa mitocondrial. Esto conduce a la salida de proteínas del espacio intermembrana. [29] [30] [31]
Usos
Las ceramidas se pueden encontrar como ingredientes de algunos medicamentos tópicos para la piel que se utilizan para complementar el tratamiento de afecciones de la piel como el eccema . [32] También se utilizan en productos cosméticos como algunos jabones, champús, cremas para la piel y protectores solares. [33] Además, las ceramidas se están explorando como un potencial terapéutico en el cáncer. [34]
Ceramida en bacterias
La ceramida rara vez se encuentra en bacterias. [35] Las bacterias de la familia Sphingomonadaceae , sin embargo, lo contienen.
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enlaces externos
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