Los ácidos quirales de Lewis (CLA) son un tipo de catalizador ácido de Lewis que afecta la quiralidad del sustrato cuando reacciona con él. En tales reacciones, la síntesis favorece la formación de un enantiómero o diastereómero específico. El método entonces es una reacción de síntesis asimétrica enantioselectiva . Dado que afectan la quiralidad, producen productos ópticamente activos a partir de materiales de partida ópticamente inactivos o mixtos. Este tipo de formación preferencial de un enantiómero o diastereómero sobre el otro se conoce formalmente como inducción asimétrica . En este tipo de ácido de Lewis. el átomo aceptor de electrones es típicamente un metal, como el indio ,zinc , litio , aluminio , titanio o boro . Los ligandos de alteración quiral empleados para sintetizar estos ácidos tienen con mayor frecuencia múltiples sitios básicos de Lewis (a menudo una estructura de diol o dinitrógeno) que permiten la formación de una estructura de anillo que involucra al átomo metálico. [1] [2]
Los ácidos Achiral Lewis se han utilizado durante décadas para promover la síntesis de mezclas racémicas en una miríada de reacciones diferentes. Desde la década de 1960, los químicos han utilizado ácidos de Lewis quirales para inducir reacciones enantioselectivas. Esto es útil cuando el producto deseado es un enantiómero específico, común en la síntesis de fármacos. Los tipos de reacciones comunes incluyen reacciones de Diels-Alder , reacción eno , reacciones de cicloadición [2 + 2] , hidrocianación de aldehídos y, más notablemente, epoxidaciones Sharpless. [3]
Teoría
La enantioselectividad de los CLA se deriva de su capacidad para perturbar la barrera de energía libre a lo largo de la ruta coordinada de reacción que conduce al enantiómero R o S. Los diastereómeros y enantiómeros del estado fundamental tienen la misma energía en el estado fundamental, y cuando reaccionan con un ácido de Lewis aquiral, sus intermedios diastereoméricos, estados de transición y productos también tienen la misma energía. Esto conduce a la producción de mezclas racémicas de productos. Sin embargo, cuando se usa un CLA en la misma reacción, la barrera energética de formación de un diastereoisómero es menor que la de otro: la reacción está bajo control cinético . Si la diferencia en las barreras de energía entre los estados de transición diastereoméricos son de magnitud suficiente, entonces debería observarse un alto exceso enantiomérico de un isómero (Figura 2). [4]
Aplicaciones de los CLA en síntesis asimétrica
Reacción de Diels-Alder
Las reacciones de Diels-Alder ocurren entre un dieno conjugado y un alqueno (comúnmente conocido como dienófilo ). Este proceso de cicloadición permite la formación estereoselectiva de anillos de ciclohexeno capaces de poseer hasta cuatro centros estereogénicos contiguos.
Las reacciones de Diels-Alder pueden conducir a la formación de una variedad de isómeros y estereoisómeros estructurales. La teoría de los orbitales moleculares considera que se favorece el estado de transición endo, en lugar del estado de transición exo ( regla de adición endo ). Además, se ha postulado que las interacciones orbitales secundarias aumentadas son la fuente de una endo diastereoselección mejorada.
La adición de un CLA activa selectivamente un componente de la reacción (el dieno o dienófilo) al tiempo que proporciona un entorno estereodefinido que permite una enantioselectividad única.
Koga y colaboradores describieron el primer ejemplo práctico de una reacción de Diels-Alder enantioselectiva catalítica promovida por un CLA - dicloruro de mentoxialuminio - derivado de mentol y dicloruro de etilaluminio. [5]
Una década más tarde, Elias James Corey introdujo un controlador de aluminio-diamina eficaz para la reacción de Diels-Alder. La formación del catalizador activo se consigue mediante el tratamiento de la bis (sulfonamida) con trimetilaluminio; la recuperación del ligando fue esencialmente cuantitativa. El aluminio tetracoordinado propuesto evita que la imida actúe como una base de Lewis quelante, mientras mejora el protón α-vinilo del dienófilo y el protón bencílico del catalizador.
La estructura de rayos X del catalizador mostró un entorno estereodefinido. [6]
En 1993, Wulff y colaboradores encontraron un complejo derivado de cloruro de dietilaluminio y un ligando de biarilo “abovedado” catalizado por debajo de la reacción enantioselectiva de Diels-Alder entre ciclopentadieno y metacroleína. El ligando quiral se recupera cuantitativamente mediante cromatografía en gel de sílice . [7]
Hisashi Yamamoto y sus colaboradores han desarrollado un catalizador práctico Diels-Alder para dienophiles aldehídos. El complejo quiral (aciloxi) borano (CAB) es eficaz para catalizar una serie de reacciones de Diels-Alder aldehído. Los experimentos espectroscópicos de RMN indicaron una estrecha proximidad del aldehído y el anillo de arilo. Además, se sugirió el apilamiento de Pi entre el grupo arilo y el aldehído como una característica organizativa que impartía una alta enantioselectividad a la cicloadición. [8]
Yamamoto y colaboradores han introducido una serie de catalizadores conceptualmente interesante que incorporan un protón ácido en el catalizador activo. Este tipo de lo que se denomina ácido de Lewis quiral asistido por ácido de Bronsted (BLA) cataliza una serie de reacciones de cicloadición de dieno-aldehído. [9]
Reacción aldol
En la reacción aldólica , la diastereoselectividad del producto a menudo está dictada por la geometría del enolato según el modelo de Zimmerman-Traxler. El modelo predice que el enolato Z dará productos sintéticos y que los enolatos E dará productos anti . Los ácidos quirales de Lewis permiten productos que desafían el modelo de Zimmerman-Traxler y permiten el control de la estereoquímica absoluta . Kobayashi y Horibe demostraron esto en la síntesis de derivados de dihidroxitioéster, utilizando un ácido de Lewis quiral a base de estaño . [10]
Las estructuras de transición para las reacciones con los enantiómeros del catalizador R y S se muestran a continuación.
Reacción de Baylis-Hillman
La reacción de Baylis-Hillman es una ruta para la formación de enlaces CC entre un carbonilo alfa, beta insaturado y un aldehído , que requiere un catalizador nucleofílico , generalmente una amina terciaria , para una adición y eliminación de tipo Michael. La estereoselectividad de estas reacciones suele ser baja. Chen y col. demostró una reacción enantioselectiva quiral catalizada por ácido de Lewis. En este caso se utilizó lantano . De manera similar, también se puede usar una amina quiral para lograr la estereoselectividad. [11]
El producto obtenido por la reacción usando el catalizador quiral se obtuvo con buen rendimiento con excelente enantioselectividad.
Ene reacción
Los ácidos quirales de Lewis también han demostrado su utilidad en la reacción del eno . Cuando es catalizada por un ácido de Lewis aquiral, la reacción normalmente proporciona una buena diastereoselectividad. [12]
Cuando se utilizó un catalizador de ácido de Lewis quiral, se observó una buena enantioselectividad.
Se cree que la enantioselectividad se debe a las interacciones estéricas entre el grupo metilo y fenilo , lo que hace que la estructura de transición del producto iso sea considerablemente más favorable.
Ejemplos de ácidos de Lewis aquirales en síntesis estereoselectiva
Acoplamiento catalizado por níquel de 1,3-dienos con aldehídos En algunos casos, un ácido de Lewis aquiral puede proporcionar una buena estereoselectividad. Kimura y col. demostraron el acoplamiento regio y diastereoselectivo de 1,3- dienos con aldehídos . [13]
Utilidad de los ácidos de Lewis quirales
La síntesis asimétrica y la producción de sustancias enantioméricamente puras mediante el uso de CLA es de particular interés para los químicos orgánicos y las corporaciones farmacéuticas. Debido a que muchos productos farmacéuticos se dirigen a enzimas que son específicas para un enantiómero particular, los compuestos destinados a la administración al paciente deben ser de alta pureza óptica. Además, la resolución de un enantiómero particular a partir de una mezcla racémica es costosa y derrochadora.
Notas
- ^ Reactivos ácidos de Lewis. Un enfoque práctico . Yamamoto, H., Oxford University Press. 1999 (consultado el 3 de diciembre de 2008)
- ↑ Bin, Y., Pikul, S., Imwinkelried, R., Corey, EJ 1989 , JACS , (14) 5493-5495
- ^ Narasaka, K. Síntesis. 1991 (01) 1-11
- ^ Morrison, JD, Mosher, HS (1971). Reacciones orgánicas asimétricas . Prentice-Hall, Inc. ISBN 978-0-13-049551-8.CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
- ^ Hashimoto SI, Komeshima N, Koga K, 1979 , J Chem Soc Chem Commun , 437
- ^ Coery, EJ; Sarshar, S; Bordner, J, 1992 , J Am Chem Soc , 114, 7938
- ^ Bao, J; Wulff, WD; Rheingold, AL, 1993 , J Am Chem Soc , 115, 3814
- ^ Ishihara, K; Gao, Q; Yamamoto, H, 1993 , J Am Chem Soc , 115, 10412
- ^ Ishihara, K; Yamamoto, H, 1994 , J Am Chem Soc , 116, 1561
- ^ * Kobayashi, S .; Horibe, M., 1997 , Chem. EUR. J. , 3, 9, 1472-1481
- ^ Yang, K .; Lee, W .; Pan, J .; Chen, K., 2003 , J. Org. Chem. , 68, 915-919
- ^ Yang, D .; Yang, M .; Zhu, N., 2003 Org. Letón. , 5, 20, 3749-3752
- ^ * Kimura, M .; Ezoe, A; Mori, M .; Iwata, K .; Tamaru., Y., 2006 , JACS , 128, 8559-8568
Referencias
- Reactivos ácidos de Lewis. Un enfoque práctico . Yamamoto, H., Oxford University Press., 1999
- Bin, Y., Pikul, S., Imwinkelried, R., Corey, EJ 1989 , JACS , (14) 5493-5495
- Narasaka, K. 1991 , Síntesis , (01) 1-11
- Reacciones orgánicas asimétricas . Morrison, JD, Mosher, HS Prentice-Hall, Inc., 1971