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Las principales estructuras en la compactación del ADN: el ADN , el nucleosoma , las perlas de 10 nm en una fibra de cadena de cromatina y el cromosoma en metafase .

La cromatina es un complejo de ADN y proteína que se encuentra en las células eucariotas . [1] Su función principal es empaquetar moléculas de ADN largas en estructuras más compactas y densas. Esto evita que las hebras se enreden y también desempeña un papel importante en el refuerzo del ADN durante la división celular , previniendo el daño del ADN y regulando la expresión génica y la replicación del ADN . Durante la mitosis y la meiosis , la cromatina facilita la segregación adecuada de los cromosomas en anafase.; las formas características de los cromosomas visibles durante esta etapa son el resultado de que el ADN se enrolla en cromatina altamente condensada.

Los componentes proteicos primarios de la cromatina son las histonas , que se unen al ADN y funcionan como "anclas" alrededor de las cuales se enrollan las hebras. En general, hay tres niveles de organización de la cromatina:

  1. El ADN se envuelve alrededor de las proteínas histonas, formando nucleosomas y las llamadas perlas en una estructura de cuerda ( eucromatina ).
  2. Varias histonas se envuelven en una fibra de 30 nanómetros que consta de matrices de nucleosomas en su forma más compacta ( heterocromatina ). [a]
  3. El superenrollamiento de ADN de nivel superior de la fibra de 30 nm produce el cromosoma en metafase (durante la mitosis y la meiosis).

Sin embargo, muchos organismos no siguen este esquema de organización. Por ejemplo, los espermatozoides y los glóbulos rojos de las aves tienen una cromatina más compacta que la mayoría de las células eucariotas, y los protozoos tripanosomátidos no condensan su cromatina en cromosomas visibles en absoluto. Las células procariotas tienen estructuras completamente diferentes para organizar su ADN (el cromosoma equivalente procariota se llama genóforo y se localiza dentro de la región nucleoide ).

La estructura general de la red de cromatina depende además de la etapa del ciclo celular . Durante la interfase , la cromatina está estructuralmente suelta para permitir el acceso a las polimerasas de ARN y ADN que transcriben y replican el ADN. La estructura local de la cromatina durante la interfase depende de los genes específicos presentes en el ADN. Las regiones de ADN que contienen genes que se transcriben activamente ("activan") están menos compactadas y están estrechamente asociadas con las ARN polimerasas en una estructura conocida como eucromatina , mientras que las regiones que contienen genes inactivos ("desactivados") generalmente están más condensadas y asociadas con proteínas estructurales enheterocromatina . [3] La modificación epigenética de las proteínas estructurales de la cromatina mediante metilación y acetilación también altera la estructura local de la cromatina y, por tanto, la expresión génica. La estructura de las redes de cromatina se conoce poco en la actualidad y sigue siendo un área activa de investigación en biología molecular .

Estructura y jerarquía dinámica de la cromatina [ editar ]

Unidades básicas de estructura de cromatina

La cromatina sufre varios cambios estructurales durante un ciclo celular . Las proteínas histonas son los empaquetadores y ordenadores básicos de la cromatina y pueden modificarse mediante diversas modificaciones postraduccionales para alterar el empaquetamiento de la cromatina ( modificación de las histonas ). La mayoría de las modificaciones ocurren en las colas de histonas. Las consecuencias en términos de accesibilidad y compactación de la cromatina dependen tanto del aminoácido modificado como del tipo de modificación. Por ejemplo, la acetilación de histonas da como resultado el aflojamiento y una mayor accesibilidad de la cromatina para la replicación y transcripción. La trimetilación de lisina puede conducir a un aumento de la actividad transcripcional (trimetilación de la histona H3lisina 4) o represión transcripcional y compactación de cromatina (trimetilación de histona H3 lisina 9 o 27). Varios estudios sugirieron que podrían ocurrir diferentes modificaciones simultáneamente. Por ejemplo, se propuso que una estructura bivalente (con trimetilación de lisina 4 y 27 en la histona H3) está involucrada en el desarrollo temprano de los mamíferos. [4]

Las proteínas del grupo Polycomb desempeñan un papel en la regulación de genes mediante la modulación de la estructura de la cromatina. [5]

Para obtener información adicional, consulte Modificaciones de histonas en la regulación de la cromatina y el control de la ARN polimerasa mediante la estructura de la cromatina .

Estructura del ADN [ editar ]

Las estructuras de A-, B- y Z-DNA.
Artículos principales: Propiedades mecánicas del ADN y Z-ADN

En la naturaleza, el ADN puede formar tres estructuras, A , B y Z-ADN . El ADN A y el B son muy similares, formando hélices a la derecha, mientras que el ADN-Z es una hélice a la izquierda con un esqueleto de fosfato en zig-zag. Se cree que el ADN-Z desempeña un papel específico en la estructura y la transcripción de la cromatina debido a las propiedades de la unión entre el ADN-B y el ADN-Z.

En la unión de B- y Z-DNA, un par de bases se retira de la unión normal. Estos juegan un papel doble de un sitio de reconocimiento por muchas proteínas y como un sumidero para el estrés de torsión de la ARN polimerasa o la unión de nucleosomas.

Nucleosomas y cuentas en un hilo [ editar ]

Artículos principales: Nucleosoma , Chromatosome y histona
Una representación de dibujos animados de la estructura del nucleosoma. Desde PDB : 1KX5 .

El elemento básico de repetición de la cromatina es el nucleosoma, interconectado por secciones de ADN enlazador , una disposición mucho más corta que el ADN puro en solución.

Además de las histonas centrales, existe una histona enlazadora H1 que entra en contacto con la salida / entrada de la hebra de ADN en el nucleosoma. La partícula del núcleo del nucleosoma, junto con la histona H1, se conoce como cromatosoma . Los nucleosomas, con aproximadamente 20 a 60 pares de bases de ADN enlazador, pueden formar, en condiciones no fisiológicas, perlas de aproximadamente 10 nm en una fibra de hilo .

Los nucleosomas se unen al ADN de forma no específica, como lo requiere su función en el empaquetamiento general del ADN. Sin embargo, existen grandes preferencias de secuencia de ADN que gobiernan el posicionamiento de los nucleosomas. Esto se debe principalmente a las diferentes propiedades físicas de las diferentes secuencias de ADN: por ejemplo, la adenina (A) y la timina (T) se comprimen más favorablemente en los surcos menores internos. Esto significa que los nucleosomas pueden unirse preferentemente en una posición aproximadamente cada 10 pares de bases (la repetición helicoidal del ADN), donde el ADN se rota para maximizar el número de bases A y T que se encontrarán en el surco menor interno. (Ver estructura del ácido nucleico ).

Fibra de cromatina de 30 nanómetros [ editar ]

Dos estructuras propuestas del filamento de cromatina de 30 nm.
Izquierda: 1 estructura de "solenoide" de hélice de arranque.
Derecha: 2 inicios de estructura helicoidal suelta.
Nota: las histonas se omiten en este diagrama; solo se muestra el ADN.

Con la adición de H1, la estructura de cuentas en una cuerda a su vez se enrolla en una estructura helicoidal de 30 nm de diámetro conocida como fibra o filamento de 30 nm. La estructura precisa de la fibra de cromatina en la célula no se conoce en detalle. [6]

Se cree que este nivel de estructura de la cromatina es la forma de heterocromatina , que contiene principalmente genes transcripcionalmente silenciosos. Los estudios de microscopía electrónica han demostrado que la fibra de 30 nm es altamente dinámica, de modo que se despliega en una estructura de perlas en una cuerda de fibra de 10 nm cuando es atravesada por una ARN polimerasa involucrada en la transcripción.

Cuatro estructuras propuestas del filamento de cromatina de 30 nm para la longitud de repetición del ADN por nucleosomas que van desde 177 a 207 pb.
ADN enlazador en amarillo y ADN nucleosómico en rosa.

Los modelos existentes comúnmente aceptan que los nucleosomas se encuentran perpendiculares al eje de la fibra, con histonas enlazadoras dispuestas internamente. Una fibra estable de 30 nm depende del posicionamiento regular de los nucleosomas a lo largo del ADN. El ADN enlazador es relativamente resistente a la flexión y la rotación. Esto hace que la longitud del ADN enlazador sea crítica para la estabilidad de la fibra, lo que requiere que los nucleosomas estén separados por longitudes que permitan la rotación y el plegado en la orientación requerida sin estrés excesivo para el ADN. Desde este punto de vista, diferentes longitudes del ADN enlazador deberían producir diferentes topologías de plegado de la fibra de cromatina. Un trabajo teórico reciente, basado en imágenes de microscopía electrónica [7] de fibras reconstituidas apoya este punto de vista. [8]

Organización espacial de la cromatina en el núcleo celular [ editar ]

La disposición espacial de la cromatina dentro del núcleo no es aleatoria; se pueden encontrar regiones específicas de la cromatina en ciertos territorios. Los territorios son, por ejemplo, los dominios asociados a láminas (LAD) y los dominios de asociación topológica (TAD), que están unidos entre sí por complejos de proteínas. [9] Actualmente, los modelos de polímeros como el modelo Strings & Binders Switch (SBS) [10] y el modelo Dynamic Loop (DL) [11] se utilizan para describir el plegamiento de la cromatina dentro del núcleo.

Organización estructural dependiente del ciclo celular [ editar ]

Cariograma de un hombre humano usando tinción de Giemsa , que muestra la estructura clásica de la cromatina en metafase .
Condensación y resolución de cromátidas hermanas humanas en la mitosis temprana
  1. Interfase : la estructura de la cromatina durante la interfase de la mitosis está optimizada para permitir el acceso simple de los factores de transcripción y reparación del ADN al ADN mientras se compacta el ADN en el núcleo . La estructura varía según el acceso requerido al ADN. Los genes que requieren un acceso regular de la ARN polimerasa requieren la estructura más flexible proporcionada por la eucromatina.
  2. Metafase : La estructura de la metafase de la cromatina difiere enormemente de la de la interfase . Está optimizado para la fuerza física [ cita requerida ] y la manejabilidad, formando la estructura cromosómica clásica que se ve en los cariotipos . Se cree que la estructura de la cromatina condensada son bucles de fibra de 30 nm a un andamio central de proteínas. Sin embargo, no está bien caracterizado. Los andamios cromosómicos juegan un papel importante para mantener la cromatina en cromosomas compactos. Los bucles de estructura de 30 nm se condensan aún más con el andamio, en estructuras de orden superior. [12] Los andamios cromosómicos están hechos de proteínas que incluyencondensina , topoisomerasa de tipo IIA y miembro 4 de la familia de quinesinas (KIF4). [13] La fuerza física de la cromatina es vital para que esta etapa de división evite el daño por cizallamiento del ADN a medida que se separan los cromosomas hijos. Para maximizar la fuerza, la composición de la cromatina cambia a medida que se acerca al centrómero, principalmente a través de análogos alternativos de histona H1. Durante la mitosis, aunque la mayor parte de la cromatina está muy compactada, hay regiones pequeñas que no lo están tanto. Estas regiones a menudo corresponden a regiones promotoras de genes que estaban activos en ese tipo de célula antes de la formación de cromatina. La falta de compactación de estas regiones se denomina marcador , que es un problema epigenético.mecanismo que se cree que es importante para transmitir a las células hijas la "memoria" de qué genes estaban activos antes de entrar en la mitosis. [14] Este mecanismo de marcadores es necesario para ayudar a transmitir esta memoria porque la transcripción cesa durante la mitosis .

Cromatina y ráfagas de transcripción [ editar ]

Se ha investigado la cromatina y su interacción con las enzimas, y se llega a la conclusión de que es relevante y un factor importante en la expresión génica. Vincent G. Allfrey, profesor de la Universidad Rockefeller, afirmó que la síntesis de ARN está relacionada con la acetilación de histonas. [15] El aminoácido lisina unido al final de las histonas está cargado positivamente. La acetilación de estas colas haría que los extremos de la cromatina fueran neutrales, lo que permitiría el acceso al ADN.

Cuando la cromatina se descondensa, el ADN está abierto a la entrada de maquinaria molecular. Las fluctuaciones entre la cromatina abierta y cerrada pueden contribuir a la discontinuidad de la transcripción o al estallido transcripcional . Probablemente estén implicados otros factores, como la asociación y disociación de complejos de factores de transcripción con cromatina. El fenómeno, a diferencia de los modelos probabilísticos simples de transcripción, puede explicar la alta variabilidad en la expresión génica que se produce entre las células de poblaciones isogénicas. [dieciséis]

Organizaciones alternativas de cromatina [ editar ]

Durante la espermiogénesis de los metazoos , la cromatina de la espermátide se remodela en una estructura más espaciada, ensanchada, casi cristalina. Este proceso está asociado con el cese de la transcripción e implica el intercambio de proteínas nucleares . Las histonas son en su mayoría desplazadas y reemplazadas por protaminas ( proteínas pequeñas ricas en arginina ). [17] Se propone que en la levadura, las regiones desprovistas de histonas se vuelven muy frágiles después de la transcripción; HMO1, una proteína de caja HMG , ayuda a estabilizar la cromatina libre de nucleosomas. [18] [19]

Reparación de cromatina y ADN [ editar ]

El empaquetado de ADN eucariota en cromatina presenta una barrera para todos los procesos basados ​​en ADN que requieren el reclutamiento de enzimas en sus sitios de acción. Para permitir el proceso celular crítico de reparación del ADN, se debe remodelar la cromatina. En eucariotas, los complejos remodeladores de cromatina dependientes de ATP y las enzimas modificadoras de histonas son dos factores predominantes empleados para lograr este proceso de remodelado. [20]

La relajación de la cromatina se produce rápidamente en el lugar del daño del ADN. [21] Este proceso es iniciado por la proteína PARP1 que comienza a aparecer en el ADN dañado en menos de un segundo, con la mitad de la acumulación máxima en 1,6 segundos después de que ocurre el daño. [22] A continuación, el remodelador de cromatina Alc1 se adhiere rápidamente al producto de PARP1 y completa la llegada al ADN dañado dentro de los 10 segundos posteriores al daño. [21] Aproximadamente la mitad de la relajación máxima de la cromatina, presumiblemente debido a la acción de Alc1, ocurre a los 10 segundos. [21] Esto permite el reclutamiento de la enzima de reparación del ADN MRE11 , para iniciar la reparación del ADN, en 13 segundos. [22]

γH2AX, la forma fosforilada de H2AX también está involucrada en los primeros pasos que conducen a la descondensación de la cromatina después de la ocurrencia de daño en el ADN. La variante de histona H2AX constituye aproximadamente el 10% de las histonas H2A en la cromatina humana. [23] γH2AX (H2AX fosforilado en serina 139) puede detectarse tan pronto como 20 segundos después de la irradiación de las células (con formación de rotura de doble cadena del ADN), y la mitad de la acumulación máxima de γH2AX ocurre en un minuto. [23] La extensión de la cromatina con γH2AX fosforilado es de aproximadamente dos millones de pares de bases en el sitio de una ruptura de la doble hebra del ADN. [23] γH2AX, por sí mismo, no causa la descondensación de la cromatina, pero dentro de los 30 segundos de la irradiación, RNF8la proteína se puede detectar en asociación con γH2AX. [24] RNF8 media la descondensación extensa de cromatina, a través de su interacción posterior con CHD4 , [25] un componente de la remodelación de nucleosomas y complejo de desacetilasa NuRD .

Después de experimentar la relajación posterior al daño del ADN, seguida de la reparación del ADN, la cromatina se recupera a un estado de compactación cercano a su nivel anterior al daño después de aproximadamente 20 minutos. [21]

Métodos para investigar la cromatina [ editar ]

  1. ChIP-seq (secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina), dirigido contra diferentes modificaciones de histonas , se puede utilizar para identificar estados de cromatina en todo el genoma. Se han relacionado diferentes modificaciones con varios estados de la cromatina.
  2. DNasa-seq (Secuenciación de sitios hipersensibles a la DNasa I) utiliza la sensibilidad de las regiones accesibles en el genoma a laenzima DNasa I para mapear regiones abiertas o accesibles en el genoma.
  3. FAIRE-seq (secuenciación del aislamiento de elementos reguladores asistido por formaldehído) utiliza las propiedades químicas del ADN unido a proteínas en un método de separación de dos fases para extraer del genoma regiones empobrecidas en nucleosomas. [26]
  4. ATAC-seq (Ensayo para secuenciación de cromatina accesible transponible) utiliza la transposasa Tn5 para integrar transposones (sintéticos) en regiones accesibles del genoma, lo que destaca la localización de nucleosomas y factores de transcripción en todo el genoma.
  5. La huella de ADN es un método destinado a identificar el ADN unido a proteínas. Utiliza etiquetado y fragmentación acoplados a electroforesis en gel para identificar áreas del genoma que se han unido a proteínas. [27]
  6. MNase-seq (secuenciación de nucleasas microcócicas ) utiliza la enzima nucleasa microcócica para identificar la posición de los nucleosomas en todo el genoma. [28] [29]
  7. La captura de la conformación cromosómica determina la organización espacial de la cromatina en el núcleo, al inferir ubicaciones genómicas que interactúan físicamente.
  8. El perfil MACC ( perfil de accesibilidad de nucleasa microcócica) utiliza series de titulación de digestiones de cromatina con nucleasa microcócica para identificar la accesibilidad de la cromatina, así como para mapear nucleosomas y proteínas de unión al ADN que no son histonas en las regiones abiertas y cerradas del genoma. [30]

Cromatina y nudos [ editar ]

Ha sido un enigma cómo los cromosomas en interfase descondensados ​​permanecen esencialmente sin nudos. La expectativa natural es que en presencia de ADN topoisomerasas de tipo II que permiten el paso de regiones de ADN de doble hebra entre sí, todos los cromosomas deben alcanzar el estado de equilibrio topológico. El equilibrio topológico en cromosomas en interfase muy apiñados que forman territorios cromosómicos daría como resultado la formación de fibras de cromatina muy anudadas. Sin embargo, los métodos de captura de conformación cromosómica (3C) revelaron que la desintegración de los contactos con la distancia genómica en los cromosomas en interfase es prácticamente la misma que en el estado de glóbulo arrugado que se forma cuando los polímeros largos se condensan sin formación de nudos. Para eliminar los nudos de la cromatina muy saturada,se necesitaría un proceso activo que no solo proporcione la energía para mover el sistema desde el estado de equilibrio topológico, sino que también guíe los pasajes mediados por topoisomerasa de tal manera que los nudos se desaten de manera eficiente en lugar de hacer que los nudos sean aún más complejos. Se ha demostrado que el proceso de extrusión de bucle de cromatina es ideal para desanudar activamente las fibras de cromatina en los cromosomas en interfase.[31]

Cromatina: definiciones alternativas [ editar ]

El término, introducido por Walther Flemming , tiene múltiples significados:

  1. Definición simple y concisa: la cromatina es un complejo macromolecular de una macromolécula de ADN y macromoléculas de proteínas (y ARN). Las proteínas empaquetan y organizan el ADN y controlan sus funciones dentro del núcleo celular.
  2. Una definición operativa de los bioquímicos: la cromatina es el complejo de ADN / proteína / ARN extraído de núcleos eucariotas en interfase lisados. Precisamente cuál de las múltiples sustancias presentes en un núcleo formará parte del material extraído depende en parte de la técnica que utilice cada investigador. Además, la composición y las propiedades de la cromatina varían de un tipo celular a otro, durante el desarrollo de un tipo celular específico y en diferentes etapas del ciclo celular.
  3. El + histona = cromatina ADN definición: La doble hélice de ADN en el núcleo celular es empaquetado por proteínas especiales denominadas histonas. El complejo de proteína / ADN formado se llama cromatina. La unidad estructural básica de la cromatina es el nucleosoma.

La primera definición permite definir las "cromatinas" en otros dominios de la vida como bacterias y arqueas, utilizando cualquier proteína de unión al ADN que condense la molécula . Estas proteínas suelen denominarse proteínas asociadas a nucleoides (NAP); los ejemplos incluyen AsnC / LrpC con HU. Además, algunas arqueas producen nucleosomas a partir de proteínas homólogas a las histonas eucariotas. [32]

Premios Nobel [ editar ]

Los siguientes científicos fueron reconocidos por sus contribuciones a la investigación de la cromatina con premios Nobel :

AñoOMSOtorgar
1910Albrecht Kossel (Universidad de Heidelberg)Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su descubrimiento de las cinco bases nucleares: adenina , citosina , guanina , timina y uracilo .
1933Thomas Hunt Morgan (Instituto de Tecnología de California)Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus descubrimientos del papel que juegan el gen y el cromosoma en la herencia, basado en sus estudios de la mutación de ojos blancos en la mosca de la fruta Drosophila . [33]
1962Francis Crick , James Watson y Maurice Wilkins (Laboratorio de Biología Molecular MRC, Universidad de Harvard y Universidad de Londres, respectivamente)Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus descubrimientos de la estructura de doble hélice del ADN y su importancia para la transferencia de información en material vivo.
mil novecientos ochenta y dosAaron Klug (Laboratorio de Biología Molecular del MRC)Premio Nobel de Química "por su desarrollo de la microscopía electrónica cristalográfica y su elucidación estructural de complejos de ácido nucleico-proteína biológicamente importantes"
1993Richard J. Roberts y Phillip A. SharpPremio Nobel de Fisiología "por sus descubrimientos independientes de genes divididos ", en los que secciones de ADN llamadas exones expresan proteínas y son interrumpidas por secciones de ADN llamadas intrones , que no expresan proteínas.
2006Roger Kornberg (Universidad de Stanford)Premio Nobel de Química por su descubrimiento del mecanismo por el cual el ADN se transcribe en ARN mensajero.

Ver también [ editar ]

  • Secuencia de cromatina activa
  • Cromátida
  • Epigenética
  • Enzimas modificadoras de histonas
  • Variedad de efecto de posición
  • Cromatina de sal y pimienta
  • Estallido transcripcional

Notas [ editar ]

  1. ^ Aunque se ha establecido definitivamente que existe in vitro , lafibra de30 nanómetros no se observó en estudios recientes de rayos X de cromosomas mitóticos humanos. [2]

Referencias [ editar ]

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Fuentes adicionales [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Cromatina, histonas y catepsina ; PMAP El mapa de proteólisis - animación
  • [Publicaciones y noticias recientes sobre cromatina]
  • Protocolo de ensamblaje de cromatina in vitro
  • ENCODE los patrones de cromatina de Explorer en los sitios de unión del factor de transcripción. Naturaleza (diario)