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Duplicación de genes

La duplicación de genes (o la duplicación cromosómica o la amplificación de genes ) es un mecanismo importante a través del cual se genera nuevo material genético durante la evolución molecular . Puede definirse como cualquier duplicación de una región de ADN que contiene un gen . Las duplicaciones de genes pueden surgir como producto de varios tipos de errores en la maquinaria de reparación y replicación del ADN , así como a través de la captura fortuita por elementos genéticos egoístas. Las fuentes comunes de duplicaciones de genes incluyen recombinación ectópica , evento de retrotransposición , aneuploidía , poliploidía ydeslizamiento de replicación . [1]

Mecanismos de duplicación

Recombinación ectópica

Las duplicaciones surgen de un evento denominado entrecruzamiento desigual que ocurre durante la meiosis entre cromosomas homólogos desalineados. La posibilidad de que suceda depende del grado de intercambio de elementos repetitivos entre dos cromosomas. Los productos de esta recombinación son una duplicación en el sitio del intercambio y una deleción recíproca. La recombinación ectópica está mediada típicamente por la similitud de secuencia en los puntos de corte duplicados, que forman repeticiones directas. Los elementos genéticos repetitivos, como los elementos transponibles , ofrecen una fuente de ADN repetitivo que puede facilitar la recombinación y, a menudo, se encuentran en los puntos de corte de la duplicación en plantas y mamíferos. [2]

Esquema de una región de un cromosoma antes y después de un evento de duplicación

Deslizamiento de replicación

El deslizamiento de la replicación es un error en la replicación del ADN que puede producir duplicaciones de secuencias genéticas cortas. Durante la replicación, la ADN polimerasa comienza a copiar el ADN. En algún momento durante el proceso de replicación, la polimerasa se disocia del ADN y la replicación se detiene. Cuando la polimerasa se vuelve a adherir a la hebra de ADN, alinea la hebra replicante en una posición incorrecta y, de paso, copia la misma sección más de una vez. El deslizamiento de la replicación también se ve facilitado a menudo por secuencias repetitivas, pero solo requiere unas pocas bases de similitud.

Retrotransposición

Los retrotransposones , principalmente L1 , pueden actuar ocasionalmente sobre el ARNm celular. Las transcripciones se transcriben de forma inversa a ADN y se insertan en un lugar aleatorio del genoma, creando retrogenes. La secuencia resultante generalmente carece de intrones y, a menudo, contiene secuencias poli, que también están integradas en el genoma. Muchos retrogenes muestran cambios en la regulación de genes en comparación con sus secuencias de genes parentales, lo que a veces resulta en funciones novedosas.

Aneuploidía

La aneuploidía ocurre cuando la no disyunción en un solo cromosoma da como resultado un número anormal de cromosomas. La aneuploidía es a menudo dañina y en los mamíferos conduce regularmente a abortos espontáneos (abortos espontáneos). Algunos individuos aneuploides son viables, por ejemplo, la trisomía 21 en humanos, que conduce al síndrome de Down . La aneuploidía a menudo altera la dosis de genes de formas que son perjudiciales para el organismo; por lo tanto, es poco probable que se propague a través de las poblaciones.

Poliploidía

La poliploidía , o la duplicación del genoma completo, es un producto de la no disyunción durante la meiosis, lo que da como resultado copias adicionales de todo el genoma. La poliploidía es común en plantas, pero también ha ocurrido en animales, con dos rondas de duplicación del genoma completo ( evento 2R ) en el linaje de vertebrados que conducen a los humanos. [3] También ha ocurrido en las levaduras hemiascomicetas ∼100 millones de años. [4] [5]

Después de una duplicación del genoma completo, hay un período relativamente corto de inestabilidad del genoma, pérdida extensa de genes, niveles elevados de sustitución de nucleótidos y recableado de la red reguladora. [6] [7] Además, los efectos de la dosis de genes juegan un papel importante. [8] Por lo tanto, la mayoría de los duplicados se pierden en un período corto, sin embargo, sobrevive una fracción considerable de los duplicados. [9] Curiosamente, los genes implicados en la regulación se retienen preferentemente. [10] [11] Además, la retención de genes reguladores, sobre todo los genes Hox , ha llevado a la innovación adaptativa.

Se ha observado una rápida evolución y divergencia funcional a nivel de la transcripción de genes duplicados, generalmente por mutaciones puntuales en motivos de unión a factores de transcripción cortos. [12] [13] Además, la rápida evolución de los motivos de fosforilación de proteínas, generalmente integrados en regiones intrínsecamente desordenadas que evolucionan rápidamente, es otro factor que contribuye a la supervivencia y la rápida adaptación / neofuncionalización de genes duplicados. [14] Por lo tanto, parece existir un vínculo entre la regulación de genes (al menos en el nivel postraduccional) y la evolución del genoma. [14]

La poliploidía también es una fuente bien conocida de especiación, ya que la descendencia, que tiene un número diferente de cromosomas en comparación con las especies parentales, a menudo no puede cruzarse con organismos no poliploides. Se cree que las duplicaciones del genoma completo son menos perjudiciales que la aneuploidía, ya que la dosis relativa de genes individuales debería ser la misma.

Como evento evolutivo

Destino evolutivo de genes duplicados

Tasa de duplicación de genes

Las comparaciones de genomas demuestran que las duplicaciones de genes son comunes en la mayoría de las especies investigadas. Esto se indica mediante números de copias variables (variación en el número de copias) en el genoma de humanos [15] [16] o moscas de la fruta. [17] Sin embargo, ha sido difícil medir la velocidad a la que se producen esas duplicaciones. Estudios recientes arrojaron una primera estimación directa de la tasa de duplicación de genes en todo el genoma en C. elegans , el primer eucariota multicelular para el que tal estimación estuvo disponible. La tasa de duplicación de genes en C. elegans es del orden de 10 -7 duplicaciones / gen / generación, es decir, en una población de 10 millones de gusanos, uno tendrá una duplicación de genes por generación. Esta tasa es dos órdenes de magnitud mayor que la tasa espontánea de mutación puntual por sitio de nucleótidos en esta especie. [18] Los estudios más antiguos (indirectos) informaron tasas de duplicación específicas de locus en bacterias, Drosophila y seres humanos que oscilan entre 10 −3 y 10 −7 / gen / generación. [19] [20] [21]

Neofuncionalización

Las duplicaciones de genes son una fuente esencial de novedad genética que puede conducir a la innovación evolutiva. La duplicación crea redundancia genética, donde la segunda copia del gen a menudo está libre de presión selectiva , es decir, sus mutaciones no tienen efectos perjudiciales para el organismo huésped. Si una copia de un gen experimenta una mutación que afecta su función original, la segunda copia puede servir como "pieza de repuesto" y seguir funcionando correctamente. Por lo tanto, los genes duplicados acumulan mutaciones más rápido que un gen funcional de copia única, a lo largo de generaciones de organismos, y es posible que una de las dos copias desarrolle una función nueva y diferente. Algunos ejemplos de tal neofuncionalización son la aparente mutación de un gen digestivo duplicado en una familia de peces de hielo en un gen anticongelante y la duplicación conduce a un nuevo gen de veneno de serpiente [22] y la síntesis de 1 beta-hidroxitestosterona en cerdos. [23]

Se cree que la duplicación de genes juega un papel importante en la evolución ; esta postura ha sido mantenida por miembros de la comunidad científica durante más de 100 años. [24] Susumu Ohno fue uno de los desarrolladores más famosos de esta teoría en su libro clásico Evolución por duplicación de genes (1970). [25] Ohno argumentó que la duplicación de genes es la fuerza evolutiva más importante desde la aparición del ancestro común universal . [26] Los eventos importantes de duplicación del genoma pueden ser bastante comunes. Se cree que todo el genoma de la levadura se duplicó hace unos 100 millones de años. [27] Las plantas son los duplicadores del genoma más prolíficos. Por ejemplo, el trigo es hexaploide (una especie de poliploide ), lo que significa que tiene seis copias de su genoma.

Subfuncionalización

Otro posible destino de los genes duplicados es que ambas copias tienen la misma libertad para acumular mutaciones degenerativas, siempre que los defectos se complementen con la otra copia. Esto conduce a un modelo neutral de "subfuncionalización" o DDC (duplicación-degeneración-complementación), [28] [29] en el que la funcionalidad del gen original se distribuye entre las dos copias. Ninguno de los genes se puede perder, ya que ambos realizan ahora importantes funciones no redundantes, pero en última instancia ninguno es capaz de lograr una funcionalidad nueva.

La subfuncionalización puede ocurrir a través de procesos neutrales en los que las mutaciones se acumulan sin efectos perjudiciales o beneficiosos. Sin embargo, en algunos casos puede producirse subfuncionalización con claros beneficios adaptativos. Si un gen ancestral es pleiotrópico y realiza dos funciones, a menudo ninguna de estas dos funciones se puede cambiar sin afectar la otra función. De esta manera, dividir las funciones ancestrales en dos genes separados puede permitir la especialización adaptativa de las subfunciones, proporcionando así un beneficio adaptativo. [30]

Pérdida

A menudo, la variación genómica resultante conduce a trastornos neurológicos dependientes de la dosis de genes, como el síndrome de Rett y la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher . [31] Es probable que estas mutaciones perjudiciales se pierdan de la población y no se conserven ni desarrollen funciones nuevas. Sin embargo, muchas duplicaciones no son, de hecho, perjudiciales ni beneficiosas, y estas secuencias neutrales pueden perderse o propagarse a través de la población a través de fluctuaciones aleatorias a través de la deriva genética .

Identificación de duplicaciones en genomas secuenciados

Criterios y exploraciones de un solo genoma

Los dos genes que existen después de un evento de duplicación de genes se denominan parálogos y generalmente codifican proteínas con una función y / o estructura similar. Por el contrario, genes ortólogos presentes en diferentes especies que se derivan originalmente de la misma secuencia ancestral. (Ver Homología de secuencias en genética ).

Es importante (pero a menudo difícil) diferenciar entre parálogos y ortólogos en la investigación biológica. Los experimentos sobre la función de genes humanos a menudo se pueden llevar a cabo en otras especies si se puede encontrar un homólogo de un gen humano en el genoma de esa especie, pero solo si el homólogo es ortólogo. Si son parálogos y son el resultado de un evento de duplicación de genes, es probable que sus funciones sean demasiado diferentes. Una o más copias de genes duplicados que constituyen una familia de genes pueden verse afectadas por la inserción de elementos transponibles que provocan una variación significativa entre ellos en su secuencia y finalmente pueden convertirse en responsables de una evolución divergente . Esto también puede generar las posibilidades y la tasa de conversión de genes entre los homólogos de genes duplicados debido a una menor o ninguna similitud en sus secuencias.

Los parálogos se pueden identificar en genomas individuales mediante una comparación de secuencias de todos los modelos de genes anotados entre sí. Tal comparación se puede realizar en secuencias de aminoácidos traducidas (por ejemplo, BLASTp, tBLASTx) para identificar duplicaciones antiguas o en secuencias de nucleótidos de ADN (por ejemplo, BLASTn, megablast) para identificar duplicaciones más recientes. La mayoría de los estudios para identificar duplicaciones de genes requieren mejores resultados recíprocos o mejores resultados recíprocos difusos, donde cada parálogo debe ser la mejor coincidencia del otro en una comparación de secuencias. [32]

La mayoría de las duplicaciones de genes existen como repeticiones de copia baja (LCR), secuencias bastante repetitivas como elementos transponibles. Se encuentran principalmente en las regiones pericentronómicas , subteloméricas e intersticiales de un cromosoma. Muchos LCR, debido a su tamaño (> 1 Kb), similitud y orientación, son muy susceptibles a duplicaciones y deleciones.

Los microarrays genómicos detectan duplicaciones

Las tecnologías como las micromatrices genómicas , también llamadas hibridación genómica comparativa de matrices (matriz CGH), se utilizan para detectar anomalías cromosómicas, como las microduplicaciones, con un alto rendimiento a partir de muestras de ADN genómico. En particular, la tecnología de microarrays de ADN puede monitorear simultáneamente los niveles de expresión de miles de genes a través de muchos tratamientos o condiciones experimentales, facilitando en gran medida los estudios evolutivos de la regulación de genes después de la duplicación o especiación de genes . [33] [34]

Secuenciación de próxima generación

Las duplicaciones de genes también se pueden identificar mediante el uso de plataformas de secuenciación de próxima generación. La forma más sencilla de identificar duplicaciones en los datos de resecuenciación genómica es mediante el uso de lecturas de secuenciación de extremos emparejados. Las duplicaciones en tándem se indican secuenciando pares de lectura que se mapean en orientaciones anormales. A través de una combinación de mayor cobertura de secuencia y orientación de mapeo anormal, es posible identificar duplicaciones en los datos de secuenciación genómica.

Como amplificación

La duplicación de genes no constituye necesariamente un cambio duradero en el genoma de una especie. De hecho, estos cambios a menudo no duran más allá del organismo huésped inicial. Desde la perspectiva de la genética molecular , la amplificación de genes es una de las muchas formas en que se puede sobreexpresar un gen . La amplificación genética puede ocurrir artificialmente, como con el uso de la técnica de reacción en cadena de la polimerasa para amplificar cadenas cortas de ADN in vitro usando enzimas , o puede ocurrir naturalmente, como se describió anteriormente. Si se trata de una duplicación natural, aún puede tener lugar en una célula somática , en lugar de una célula de la línea germinal (que sería necesaria para un cambio evolutivo duradero).

Papel en el cáncer

Las duplicaciones de oncogenes son una causa común de muchos tipos de cáncer . En tales casos, la duplicación genética ocurre en una célula somática y afecta solo al genoma de las células cancerosas en sí, no a todo el organismo, y mucho menos a cualquier descendencia posterior.

Amplificaciones de oncogenes comunes en cánceres humanos
Tipo de cáncer
Amplificaciones de genes asociados		Prevalencia de
amplificación
en el tipo de cáncer
(porcentaje)
Cáncer de mamaMI C20% [35]
ERBB2 ( HER2 )20% [35]
CCND1 ( ciclina D1 )15-20% [35]
FGFR112% [35]
FGFR212% [35]
Cáncer de cuello uterinoMI C25–50% [35]
ERBB220% [35]
Cáncer colonrectalHRAS30% [35]
KRAS20% [35]
MI B15-20% [35]
Cáncer de esófagoMI C40% [35]
CCND125% [35]
MDM213% [35]
Cáncer gástricoCCNE ( ciclina E )15% [35]
KRAS10% [35]
REUNIÓ10% [35]
GlioblastomaERBB1 ( EGFR )33-50% [35]
CDK415% [35]
Cáncer de cabeza y cuelloCCND150% [35]
ERBB110% [35]
MI C7-10% [35]
Cáncer hepatocelularCCND113% [35]
NeuroblastomaMYCN20-25% [35]
Cáncer de ovariosMI C20-30% [35]
ERBB215-30% [35]
AKT212% [35]
SarcomaMDM210-30% [35]
CDK410% [35]
Cáncer de pulmón de células pequeñasMI C15-20% [35]

Ver también

  • Genómica comparada
  • Genoma humano
  • Inaparanoico
  • Evolución molecular
  • Pseudogén
  • Duplicación de exones en tándem
  • Cruce desigual

Referencias

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enlaces externos

  • Una bibliografía sobre genes y duplicación del genoma
  • Una breve descripción de la mutación, la duplicación de genes y la translocación.

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