La enfermedad granulomatosa crónica ( EGC ), también conocida como síndrome de Bridges-Good , trastorno granulomatoso crónico y síndrome de Quie , [1] es un grupo diverso de enfermedades hereditarias en las que ciertas células del sistema inmunológico tienen dificultades para formar los compuestos reactivos del oxígeno (la mayoría lo que es más importante, el radical superóxido debido a un fagocito defectuoso NADPH oxidasa ) utilizado para matar ciertos patógenos ingeridos . [2] Esto conduce a la formación de granulomas en muchos órganos. [3]La EGC afecta a aproximadamente 1 de cada 200,000 personas en los Estados Unidos , con aproximadamente 20 nuevos casos diagnosticados cada año. [4] [5]
Enfermedad granulomatosa crónica | |
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Otros nombres | Síndrome de Bridges-Good, trastorno granulomatoso crónico, síndrome de Quie |
Superóxido | |
Especialidad | Inmunología |
Esta afección se descubrió por primera vez en 1950 en una serie de 4 niños de Minnesota, y en 1957 se la denominó "granulomatoso fatal de la infancia" en una publicación que describía su enfermedad. [6] [7] El mecanismo celular subyacente que causa la enfermedad granulomatosa crónica se descubrió en 1967, y la investigación desde entonces ha esclarecido aún más los mecanismos moleculares subyacentes a la enfermedad. [8] Bernard Babior hizo contribuciones clave al vincular el defecto de la producción de superóxido de los glóbulos blancos con la causa de la enfermedad. En 1986, la forma de CGD ligada al cromosoma X fue la primera enfermedad en la que se utilizó la clonación posicional para identificar la mutación genética subyacente.
Síntomas
Clásicamente, los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica sufrirán episodios recurrentes de infección debido a la disminución de la capacidad de su sistema inmunológico para combatir los organismos que causan enfermedades. Las infecciones recurrentes que adquieren son específicas y son, en orden decreciente de frecuencia:
- neumonía
- abscesos de la piel, tejidos y órganos
- artritis septica
- osteomielitis
- bacteriemia / fungemia
- infecciones cutáneas superficiales como celulitis o impétigo
La mayoría de las personas con EGC se diagnostican en la infancia, generalmente antes de los 5 años. [9] El diagnóstico temprano es importante ya que estas personas pueden recibir antibióticos para evitar infecciones antes de que ocurran. Pequeños grupos de pacientes con EGC también pueden verse afectados por el síndrome de McLeod debido a la proximidad de los dos genes en el mismo cromosoma X. [ cita requerida ]
Infecciones atípicas
Las personas con EGC a veces se infectan con organismos que, por lo general, no causan enfermedades en personas con sistemas inmunitarios normales. Entre los organismos más comunes que causan enfermedades en pacientes con EGC se encuentran:
- Bacterias (particularmente aquellas que son catalasa-positivas ) [10]
- Staphylococcus aureus .
- Serratia marcescens .
- Especies de Listeria .
- E. coli .
- Especies de Klebsiella .
- Pseudomonas cepacia , también conocida como Burkholderia cepacia. [11]
- Nocardia . [12]
- Hongos
- Especies de Aspergillus . Aspergillus tiene una propensión a causar infección en personas con CGD y de la especie Aspergillus , Aspergillus fumigatus parece ser más común en CGD.
- Especies de cándida .
Los pacientes con EGC generalmente pueden resistir las infecciones de bacterias catalasas negativas, pero son susceptibles a las bacterias catalasas positivas. La catalasa es una enzima que cataliza la descomposición del peróxido de hidrógeno en muchos organismos. En infecciones causadas por organismos que carecen de catalasa (catalasa negativa), el huésped con CGD puede "tomar prestado" el peróxido de hidrógeno producido por el organismo y usarlo para combatir la infección. [13] En infecciones por organismos que tienen catalasa (catalasa positiva), este "mecanismo de préstamo" no tiene éxito porque la enzima catalasa primero descompone el peróxido de hidrógeno que se tomaría prestado del organismo. Por lo tanto, en el paciente con EGC, el peróxido de hidrógeno no se puede usar para producir radicales de oxígeno para combatir la infección, lo que deja al paciente vulnerable a la infección por bacterias catalasas positivas.
Genética
La mayoría de los casos de enfermedad granulomatosa crónica se transmiten como una mutación en el cromosoma X y, por lo tanto, se denominan " rasgo ligado al X ". [9] El gen afectado en el cromosoma X codifica la proteína gp91 p91-PHOX ( 91 es el peso de la proteína en kDa ; la gp significa glicoproteína ). La CGD también se puede transmitir de forma autosómica recesiva (a través de CYBA , NCF1 , NCF2 y NCF4 ) que afectan a otras proteínas PHOX. El tipo de mutación que causa ambos tipos de EGC es variado y puede ser deleciones, cambio de marco, sin sentido y sin sentido. [14] [15]
Un nivel bajo de NADPH, el cofactor necesario para la síntesis de superóxido, puede provocar CGD. Esto se ha informado en mujeres que son homocigotas para el defecto genético que causa la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), que se caracteriza por niveles reducidos de NADPH. [ cita requerida ]
Fisiopatología
Los fagocitos (es decir, neutrófilos y macrófagos ) requieren una enzima para producir especies reactivas de oxígeno para destruir las bacterias después de su ingestión ( fagocitosis ), un proceso conocido como estallido respiratorio . Esta enzima se denomina " NADPH oxidasa de fagocitos " ( PHOX ). Esta enzima oxida el NADPH y reduce el oxígeno molecular para producir aniones superóxido , una especie de oxígeno reactivo . El superóxido luego se desproporciona en peróxido y oxígeno molecular por la superóxido dismutasa . Por último, la mieloperoxidasa utiliza el peróxido para oxidar los iones de cloruro en hipoclorito (el componente activo de la lejía ), que es tóxico para las bacterias. Por tanto, la NADPH oxidasa es fundamental para la muerte de bacterias por fagocitos a través de especies reactivas de oxígeno.
(Los fagocitos utilizan otros dos mecanismos para matar las bacterias: el óxido nítrico y las proteasas , pero la pérdida de la muerte mediada por ROS por sí sola es suficiente para causar una enfermedad granulomatosa crónica).
Los defectos en una de las cuatro subunidades esenciales del fagocito NADPH oxidasa (PHOX) pueden causar CGD de diversa gravedad, dependiendo del defecto. Hay más de 410 posibles defectos conocidos en el complejo enzimático PHOX que pueden conducir a una enfermedad granulomatosa crónica. [3]
Diagnóstico
Cuando se sospecha enfermedad granulomatosa crónica (EGC), se deben realizar pruebas de función de los neutrófilos y los hallazgos positivos deben confirmarse mediante genotipificación. [16] La mutación p47phox se debe a una conversión de pseudogen , por lo que puede no ser detectable por secuenciación estándar; en estos casos, puede ser necesario realizar una inmunotransferencia o una determinación de la dosis del gen para confirmar la deficiencia de p47phox. [dieciséis]
Las infecciones causadas por los patógenos comúnmente asociados con la EGC deben dar lugar a un cribado funcional o genético; El cribado neonatal o posnatal temprano de los niños potencialmente afectados es esencial con antecedentes familiares de EGC. [dieciséis]
Pruebas de función de los neutrófilos: incluyen la prueba de reducción de nitroazul tetrazolio (NBT), la prueba de dihidrorrodamina (DHR) 123, la medición directa de la producción de superóxido, el ensayo de reducción del citocromo c y la quimioluminiscencia . [16] Por lo general, se prefiere la prueba de DHR porque es fácil de usar, objetiva y puede distinguir entre las formas autosómicas y ligadas al cromosoma X de CGD; además, permite detectar portadores de gp91phox. [17] [18]
- La prueba de nitroazul-tetrazolio (NBT) es la prueba original y más conocida para la enfermedad granulomatosa crónica. [19] [20] Es negativo en CGD, lo que significa que no se vuelve azul. Cuanto más alta sea la puntuación azul, mejor será la célula para producir especies reactivas de oxígeno. Esta prueba depende de la reducción directa de NBT al compuesto azul insoluble formazán por el superóxido que es producido por neutrófilos de sangre periférica normales estimulados in vitro; NADPH oxidasa cataliza la reacción antes mencionada y NADPH se oxida en la misma reacción. Esta prueba es simple de realizar y da resultados rápidos, pero solo indica si hay o no un problema con las enzimas PHOX, no en qué medida se ven afectadas.
- Ensayo de dihidrorrodamina (DHR) 123: en este ensayo, la explosión respiratoria de los neutrófilos se estimula con miristato de forbol acetato (PMA), lo que da como resultado la oxidación de dihidrorrodamina 123 (derivado no fluorescente de rodamina) a rodamina 123 (compuesto fluorescente verde), que puede ser medido por citometría de flujo . [21] Esta prueba es anormal en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica (no hay cambio en la fluorescencia con la estimulación). Además, su naturaleza cuantitativa permite diferenciar subpoblaciones de fagocitos oxidasa-positivos de oxidasa-negativos en portadores de CGD e identificar deficiencias en gp91phox y p47phox. [16] La producción residual modesta de intermediarios reactivos de oxígeno (ROI), según la evaluación de la prueba DHR 123, se asocia con una enfermedad significativamente menos grave y una mayor probabilidad de supervivencia a largo plazo que los pacientes con poca producción de ROI residual. [22] Por otro lado, en el caso de deficiencia completa de mieloperoxidasa , la prueba de DHR da resultados anormales (falso positivo para CGD) porque la señal de DHR producida por la citometría de flujo depende de la actividad de NADPH oxidasa intacta, así como de la presencia de una mieloperoxidasa ( MPO), sin embargo, la prueba NBT demuestra una producción normal de superóxido. [23]
Pruebas genéticas: una vez que se ha diagnosticado la EGC según las pruebas de función de neutrófilos anormales, las pruebas genéticas deben continuar. Como se mencionó anteriormente, el defecto de p47phox suele ser difícil de identificar genéticamente porque es causado por la conversión de un pseudogén y puede pasar desapercibido en los estudios de secuenciación típicos; en este caso, la inmunotransferencia o la citometría de flujo pueden mostrar ausencia de proteína. [dieciséis]
Prueba prenatal: es particularmente útil cuando un miembro de la familia ya ha sido diagnosticado con EGC. Esta prueba se puede realizar mediante el análisis de la actividad oxidasa NADPH de los neutrófilos de la sangre fetal. [24] Las muestras de líquido amniótico o vellosidades coriónicas brindan un diagnóstico más temprano y confiable para las familias en riesgo. [24]
Clasificación
La enfermedad granulomatosa crónica es el nombre de un grupo genéticamente heterogéneo de inmunodeficiencias. El defecto central es una falla de las células fagocíticas para matar los organismos que han engullido debido a defectos en un sistema de enzimas que producen radicales libres y otras moléculas pequeñas tóxicas. Hay varios tipos, que incluyen: [25]
- Enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X (EGC)
- CGD autosómico recesivo citocromo b negativo
- CGD tipo I autosómico recesivo citocromo b positivo
- CGD tipo II autosómico recesivo citocromo b positivo
- enfermedad granulomatosa atípica
Tratamiento
El manejo de la enfermedad granulomatosa crónica gira en torno a dos objetivos: 1) diagnosticar la enfermedad temprano para que se pueda administrar profilaxis con antibióticos para evitar que ocurra una infección, y 2) educar al paciente sobre su condición para que se pueda administrar un tratamiento oportuno si se produce una infección. se produce una infección. [ cita requerida ]
Antibióticos
Los médicos suelen recetar el antibiótico trimetoprim-sulfametoxazol para prevenir infecciones bacterianas. [26] Este medicamento también tiene el beneficio de preservar las bacterias normales del tracto digestivo. La infección por hongos se previene comúnmente con itraconazol , [27] aunque un fármaco más nuevo del mismo tipo llamado voriconazol puede ser más eficaz. [28] El uso de este medicamento para este propósito aún está bajo investigación científica.
Inmunomodulacion
El interferón , en forma de interferón gamma-1b (Actimmune), está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para la prevención de infecciones en la EGC. Se ha demostrado que reduce las infecciones en pacientes con EGC en un 70% y disminuye su gravedad. Aunque su mecanismo exacto todavía no se comprende por completo, tiene la capacidad de dar a los pacientes con EGC una función inmunológica más y, por lo tanto, una mayor capacidad para combatir las infecciones. Esta terapia ha sido el tratamiento estándar para la EGC durante varios años. [29]
Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH)
El trasplante de células madre hematopoyéticas de un donante compatible es curativo, aunque no está exento de riesgos significativos. [30] [31]
Pronóstico
Actualmente no hay estudios que detallen el resultado a largo plazo de la enfermedad granulomatosa crónica con el tratamiento moderno. Sin tratamiento, los niños suelen morir en la primera década de vida. La mayor gravedad de la EGC ligada al cromosoma X da como resultado una menor tasa de supervivencia de los pacientes, ya que el 20% de los pacientes ligados al cromosoma X mueren por causas relacionadas con la EGC a los 10 años, mientras que el 20% de los pacientes autosómicos recesivos mueren a los 35 años. . [32]
la experiencia reciente de los centros especializados en el cuidado de pacientes con CGD sugiere que la mortalidad actual ha caído a menos del 3% y 1%, respectivamente. [33] La EGC se denominó inicialmente "enfermedad granulomatosa mortal de la infancia" porque los pacientes rara vez sobrevivían más allá de la primera década antes del uso rutinario de agentes antimicrobianos profilácticos. El paciente promedio ahora sobrevive al menos 40 años. [dieciséis]
Epidemiología
La EGC afecta a aproximadamente 1 de cada 200,000 personas en los Estados Unidos , con aproximadamente 20 nuevos casos diagnosticados cada año. [4] [5]
La enfermedad granulomatosa crónica afecta a todas las personas de todas las razas; sin embargo, existe información limitada sobre la prevalencia fuera de los Estados Unidos. Una encuesta en Suecia informó una incidencia de 1 en 220 000 personas , [34] mientras que una revisión más amplia de estudios en Europa sugirió una tasa más baja: 1 en 250 000 personas. [32]
Historia
Esta condición fue descrita por primera vez en 1954 por Janeway, quien informó cinco casos de la enfermedad en niños. [35] En 1957 se caracterizó además como "un granulomatoso fatal de la infancia". [6] [7] El mecanismo celular subyacente que causa la enfermedad granulomatosa crónica se descubrió en 1967, y la investigación desde entonces ha esclarecido aún más los mecanismos moleculares subyacentes a la enfermedad. [8] El uso de profilaxis con antibióticos, drenaje quirúrgico de abscesos y vacunación llevó a que el término "fatal" fuera eliminado del nombre de la enfermedad a medida que los niños sobrevivían hasta la edad adulta.
Investigar
Actualmente se está estudiando la terapia génica como posible tratamiento de la enfermedad granulomatosa crónica. La CGD es muy adecuada para la terapia génica, ya que es causada por una mutación en un solo gen que solo afecta a un sistema del cuerpo (el sistema hematopoyético ). Se han utilizado virus para administrar un gen gp91 normal a ratas con una mutación en este gen y, posteriormente, los fagocitos de estas ratas pudieron producir radicales de oxígeno . [36]
En 2006, dos pacientes humanos con enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X se sometieron a terapia génica y trasplante de células madre precursoras de células sanguíneas a su médula ósea . Ambos pacientes se recuperaron de su EGC, aclarando infecciones preexistentes y demostrando una mayor actividad oxidasa en sus neutrófilos. Sin embargo, se desconocían las complicaciones a largo plazo y la eficacia de esta terapia. [37]
En 2012, un niño de 16 años con CGD fue tratado en el Great Ormond Street Hospital de Londres con una terapia génica experimental que revirtió temporalmente la CGD y le permitió superar una enfermedad pulmonar potencialmente mortal. [38]
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enlaces externos
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Recursos externos |
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