El cisplatino es un medicamento de quimioterapia que se usa para tratar varios cánceres . [2] Estos incluyen cáncer testicular , cáncer de ovario , cáncer cervical , cáncer de mama , cáncer de vejiga , cáncer de cabeza y cuello , cáncer de esófago , cáncer de pulmón , mesotelioma , tumores cerebrales y de neuroblastoma . [2] Se administra mediante inyección en una vena . [2]
Datos clinicos | ||
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Nombres comerciales | Platinol, otros | |
Otros nombres | Cisplatino, platamina, neoplatino, cismaplat, cis -diaminedicloroplatino (II) (CDDP) | |
AHFS / Drugs.com | Monografía | |
MedlinePlus | a684036 | |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo | ||
Vías de administración | Intravenoso | |
Código ATC | ||
Estatus legal | ||
Estatus legal | ||
Datos farmacocinéticos | ||
Biodisponibilidad | 100% (IV) | |
Enlace proteico | > 95% | |
Vida media de eliminación | 30-100 horas | |
Excreción | Renal | |
Identificadores | ||
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Número CAS | ||
PubChem CID | ||
DrugBank | ||
ChemSpider | ||
UNII | ||
KEGG | ||
CHEBI | ||
CHEMBL | ||
Ligando PDB | ||
Tablero CompTox ( EPA ) | ||
Tarjeta de información ECHA | 100.036.106 | |
Datos químicos y físicos | ||
Fórmula | [Pt (NH 3 ) 2 Cl 2 ] | |
Masa molar | 300,05 g · mol −1 | |
Modelo 3D ( JSmol ) | ||
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , problemas de audición , daño renal y vómitos . [2] [3] Otros efectos secundarios graves incluyen entumecimiento, dificultad para caminar, reacciones alérgicas , problemas de electrolitos y enfermedades cardíacas . [2] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [1] [2] El cisplatino pertenece a la familia de medicamentos antineoplásicos a base de platino . [2] Funciona en parte uniéndose al ADN e inhibiendo su replicación . [2]
El cisplatino fue descubierto en 1845 y autorizado para uso médico en 1978 y 1979. [4] [2] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [5]
Uso medico
El cisplatino se administra por vía intravenosa como perfusión a corto plazo en solución salina normal para el tratamiento de neoplasias sólidas y hematológicas. Se usa para varios tipos tratar de cánceres, incluyendo sarcomas , algunos carcinomas (por ejemplo, cáncer de pulmón de células pequeñas , carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer de ovario ), linfomas , cáncer de vejiga , cáncer de cuello uterino , [6] y células germinales Tumores .
El cisplatino es particularmente eficaz contra el cáncer de testículo; su adopción ha aumentado la tasa de curación del 10% al 85%. [7]
Además, el cisplatino se usa en la terapia Auger . [ cita médica necesaria ]
Efectos secundarios
El cisplatino tiene una serie de efectos secundarios que pueden limitar su uso:
- La nefrotoxicidad (daño renal) es una preocupación importante. [2] La dosis debe reducirse cuando la función renal de la persona está afectada. Se utiliza una hidratación adecuada en un esfuerzo por prevenir daños. [2] La amifostina se ha estudiado en un esfuerzo por prevenir problemas. [8] La nefrotoxicidad es un efecto secundario que limita la dosis. [2]
- La neurotoxicidad (daño nervioso) se puede anticipar realizando estudios de conducción nerviosa antes y después del tratamiento. Los efectos secundarios neurológicos comunes del cisplatino incluyen la percepción visual y el trastorno auditivo, que pueden ocurrir poco después de que comienza el tratamiento. [9] Si bien desencadenar la apoptosis al interferir con la replicación del ADN sigue siendo el mecanismo principal del cisplatino, no se ha encontrado que contribuya a los efectos secundarios neurológicos. Estudios recientes han demostrado que el cisplatino inhibe de forma no competitiva un transportador de iones sodio-hidrógeno arquetípico, mecanosensible unido a la membrana, conocido como NHE-1 . [9] Se encuentra principalmente en las células del sistema nervioso periférico, que se agregan en grandes cantidades cerca de los centros receptores de estímulos oculares y auditivos. Esta interacción no competitiva se ha relacionado con desequilibrios hidroelectrolíticos y alteraciones del citoesqueleto, ambos confirmados in vitro e in vivo. Sin embargo, se ha encontrado que la inhibición de NHE-1 depende de la dosis (inhibición media = 30 μg / ml) y es reversible. [9]
- Náuseas y vómitos : el cisplatino es uno de los agentes quimioterapéuticos más emetógenos, pero este síntoma se maneja con antieméticos profilácticos ( ondansetrón , granisetrón , etc.) en combinación con corticosteroides . Se ha demostrado que aprepitant combinado con ondansetrón y dexametasona es mejor para la quimioterapia altamente emetógena que solo ondansetrón y dexametasona .
- Ototoxicidad (pérdida de audición): en la actualidad no existe un tratamiento eficaz para prevenir este efecto secundario, que puede ser grave, aunque se están investigando las inyecciones de acetilcisteína como medida preventiva. [10] Puede ser necesario un análisis audiométrico para evaluar la gravedad de la ototoxicidad. Otros fármacos (como los de la clase de antibióticos aminoglucósidos) también pueden causar ototoxicidad y, por lo general, se evita la administración de esta clase de antibióticos a pacientes que reciben cisplatino. La ototoxicidad tanto de los aminoglucósidos como del cisplatino puede estar relacionada con su capacidad para unirse a la melanina en la estría vascular del oído interno o con la generación de especies reactivas de oxígeno .
- Alteración de electrolitos : El cisplatino puede causar hipomagnesemia, hipopotasemia e hipocalcemia. La hipocalcemia parece ocurrir en aquellos con niveles bajos de magnesio sérico secundario al cisplatino, por lo que no se debe principalmente al cisplatino.
- La anemia hemolítica se puede desarrollar después de varios ciclos de cisplatino. Se sugiere que un anticuerpo que reacciona con una membrana de glóbulos rojos de cisplatino es responsable de la hemólisis . [11]
Farmacología
El cisplatino interfiere con la replicación del ADN, que mata las células de proliferación más rápida, que en teoría son cancerosas. Después de la administración, un ión cloruro se desplaza lentamente por el agua para dar el complejo acuoso cis - [PtCl (NH 3 ) 2 (H 2 O)] + , en un proceso denominado acuation . La disociación del cloruro se favorece dentro de la célula porque la concentración de cloruro intracelular es sólo de 3 a 20% de la concentración de cloruro de aproximadamente 100 mM en el líquido extracelular. [12] [13]
La molécula de agua en cis - [PtCl (NH 3 ) 2 (H 2 O)] + es en sí misma fácilmente desplazada por las bases N - heterocíclicas del ADN . La guanina se une preferentemente. Después de la formación de [PtCl (guanina-ADN) (NH 3 ) 2 ] + , la reticulación puede ocurrir mediante el desplazamiento del otro cloruro, típicamente por otra guanina. [14] El cisplatino reticula el ADN de varias formas diferentes, lo que interfiere con la división celular por mitosis . El ADN dañado provoca mecanismos de reparación del ADN , que a su vez activan la apoptosis cuando la reparación resulta imposible. En 2008, los investigadores pudieron demostrar que la apoptosis inducida por cisplatino en células de cáncer de colon humano depende de la serina-proteasa mitocondrial Omi / Htra2 . [15] Dado que esto solo se demostró para las células de carcinoma de colon, sigue siendo una pregunta abierta si la proteína Omi / Htra2 participa en la apoptosis inducida por cisplatino en carcinomas de otros tejidos Omi / Htra2 . [15]
Los más notables entre los cambios en el ADN son los enlaces cruzados 1,2-intracadena con bases de purina . Estos incluyen aductos 1,2-intracadena d ( Gp G) que forman casi el 90% de los aductos y los aductos 1,2-intracadena d ( Ap G) menos comunes . Se producen aductos de 1,3-intracadena d (GpXpG), pero se escinden fácilmente mediante la reparación por escisión de nucleótidos ( NER ). Otros aductos incluyen enlaces cruzados entre cadenas y aductos no funcionales que se ha postulado que contribuyen a la actividad del cisplatino. La interacción con proteínas celulares, en particular con las proteínas del dominio HMG , también se ha propuesto como mecanismo de interferencia con la mitosis, aunque probablemente este no sea su método de acción principal. Omi / Htra2 . [dieciséis]
Resistencia al cisplatino
La quimioterapia combinada con cisplatino es la piedra angular del tratamiento de muchos cánceres. La respuesta inicial al platino es alta, pero la mayoría de los pacientes con cáncer eventualmente recaerán con la enfermedad resistente al cisplatino. Se han propuesto muchos mecanismos de resistencia al cisplatino, incluidos cambios en la captación y salida celular del fármaco, aumento de la desintoxicación del fármaco, inhibición de la apoptosis y aumento de la reparación del ADN . [17] El oxaliplatino es activo en células cancerosas altamente resistentes al cisplatino en el laboratorio; sin embargo, hay poca evidencia de su actividad en el tratamiento clínico de pacientes con cáncer resistente al cisplatino. [17] El fármaco paclitaxel puede ser útil en el tratamiento del cáncer resistente al cisplatino; se desconoce el mecanismo de esta actividad. [18]
Transplatino
Transplatino , el estereoisómero trans del cisplatino, tiene la fórmula trans - [PtCl 2 (NH 3 ) 2 ] y no exhibe un efecto farmacológico comparablemente útil. Se han sugerido dos mecanismos para explicar el efecto anticanceroso reducido del transplatino. En primer lugar, se cree que la disposición trans de los ligandos de cloro confiere al transplatino una mayor reactividad química, lo que hace que el transplatino se desactive antes de que alcance el ADN, donde el cisplatino ejerce su acción farmacológica. En segundo lugar, la estereoconformación del transplatino es tal que no puede formar los aductos característicos de 1,2-intracadena d (GpG) formados por cisplatino en abundancia. [19]
Estructura molecular
El cisplatino es el complejo de coordinación plano cuadrado cis- [Pt (NH 3 ) 2 Cl 2 ]. [20] : 286–8 [21] : 689 El prefijo cis indica el isómero cis en el que dos ligandos similares se encuentran en posiciones adyacentes. [20] [21] : 550 El nombre químico sistemático de esta molécula es cis –diaminedicloroplatino, [20] : 286 donde la ammina con dos m indica un ligando de amoníaco (NH 3 ) , en contraposición a una amina orgánica con un m. [20] : 284
Historia
El compuesto cis - [Pt (NH 3 ) 2 Cl 2 ] fue descrito por primera vez por Michele Peyrone en 1845, y conocido durante mucho tiempo como sal de Peyrone. [22] La estructura fue deducida por Alfred Werner en 1893. [14] En 1965, Barnett Rosenberg , Van Camp et al. de la Universidad Estatal de Michigan descubrió que la electrólisis de los electrodos de platino generaba un complejo de platino soluble que inhibía la fisión binaria en la bacteria Escherichia coli ( E. coli ). Aunque el crecimiento de las células bacterianas continuó, la división celular se detuvo y las bacterias crecieron como filamentos hasta 300 veces su longitud normal. [23] Se descubrió que el complejo octaédrico de Pt (IV) cis - [PtCl 4 (NH 3 ) 2 ], pero no el isómero trans , era eficaz para forzar el crecimiento filamentoso de las células de E. coli . El complejo cuadrado plano de Pt (II), cis - [PtCl 2 (NH 3 ) 2 ] resultó ser incluso más eficaz para forzar el crecimiento filamentoso. [24] [25] Este hallazgo llevó a la observación de que cis - [PtCl 2 (NH 3 ) 2 ] era de hecho muy eficaz en la regresión de la masa de sarcomas en ratas . [26] La confirmación de este descubrimiento y la extensión de las pruebas a otras líneas de células tumorales lanzaron las aplicaciones medicinales del cisplatino. El cisplatino fue aprobado para su uso en cánceres de testículo y ovario por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos el 19 de diciembre de 1978. [14] [27] [28] y en el Reino Unido (y en varios otros países europeos) en 1979. [29] Cisplatino fue el primero en ser desarrollado. [30] En 1983, el oncólogo pediátrico Roger Packer comenzó a incorporar cisplatino en la quimioterapia adyuvante para el tratamiento del meduloblastoma infantil . [31] El nuevo protocolo que desarrolló condujo a un marcado aumento en las tasas de supervivencia sin enfermedad para los pacientes con meduloblastoma , hasta alrededor del 85%. [32] Desde entonces, el Protocolo de Packer se ha convertido en un tratamiento estándar para el meduloblastoma . Asimismo, se ha encontrado que el cisplatino es particularmente eficaz contra el cáncer de testículo , donde su uso mejoró la tasa de curación del 10% al 85%. [33]
Recientemente, algunos investigadores han investigado a nivel preclínico nuevas formas de profármacos de cisplatino en combinación con nanomateriales para localizar la liberación del fármaco en la diana. [34] [35]
Síntesis
Las síntesis de cisplatino comienzan con tetracloroplatinato de potasio . Hay varios procedimientos disponibles. Un obstáculo es la fácil formación de la sal verde de Magnus (MGS), que tiene la misma fórmula empírica que el cisplatino. La forma tradicional de evitar MGS implica la conversión de K 2 PtCl 4 en K 2 PtI 4 , como lo describió originalmente Dhara. [36] [37] La reacción con amoniaco forma PtI 2 (NH 3 ) 2 que se aísla como un compuesto amarillo. Cuando se añade nitrato de plata en agua, el yoduro de plata insoluble precipita y el [Pt (OH 2 ) 2 (NH 3 ) 2 ] (NO 3 ) 2 permanece en solución. La adición de cloruro de potasio formará el producto final que precipita [37] En el intermedio de triyodo, la adición del segundo ligando de amoníaco se rige por el efecto trans . [37]
Se ha desarrollado una síntesis de cisplatino en un solo recipiente a partir de K 2 PtCl 4 . Se basa en la liberación lenta de amoníaco del acetato de amonio. [38]
Ver también
- Carboplatino
- Dicicloplatino
Referencias
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enlaces externos
- "Cisplatino" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Monografía de la IARC: "Cisplatino"