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Descripción general del ciclo del ácido cítrico

El ciclo del ácido cítrico ( CAC ), también conocido como ciclo TCA (ciclo del ácido tricarboxílico) o ciclo de Krebs [1] [2]  , es una serie de reacciones químicas que utilizan todos los organismos aeróbicos para liberar energía almacenada mediante la oxidación del acetilo -CoA derivado de carbohidratos , grasas y proteínas . Además, el ciclo aporta precursores de ciertos aminoácidos , así como el agente reductor NADH, que se utilizan en muchas otras reacciones. Su importancia central para muchas vías bioquímicas sugiere que fue uno de los primeros componentes del metabolismo y puede haberse originado de forma abiogénica . [3] [4] A pesar de que se marca como un 'ciclo', no es necesario que los metabolitos sigan una sola ruta específica; Se han reconocido al menos tres segmentos del ciclo del ácido cítrico. [5]

El nombre de esta vía metabólica se deriva del ácido cítrico (un ácido tricarboxílico , a menudo llamado citrato, ya que la forma ionizada predomina en el pH biológico [6] ) que se consume y luego se regenera mediante esta secuencia de reacciones para completar el ciclo. El ciclo consume acetato (en forma de acetil-CoA ) y agua , reduce NAD + a NADH , liberando dióxido de carbono. El NADH generado por el ciclo del ácido cítrico se introduce en la vía de fosforilación oxidativa (transporte de electrones). El resultado neto de estas dos vías estrechamente vinculadas es la oxidación de nutrientes.para producir energía química utilizable en forma de ATP .

En las células eucariotas , el ciclo del ácido cítrico ocurre en la matriz de la mitocondria . En las células procariotas , como las bacterias, que carecen de mitocondrias, la secuencia de reacción del ciclo del ácido cítrico se realiza en el citosol con el gradiente de protones para la producción de ATP a través de la superficie celular ( membrana plasmática ) en lugar de la membrana interna de la mitocondria . El rendimiento total de compuestos que contienen energía del ciclo del TCA es de tres NADH , un FADH 2 y un GTP . [7]

Descubrimiento [ editar ]

Varios de los componentes y reacciones del ciclo del ácido cítrico fueron establecidos en la década de 1930 por la investigación de Albert Szent-Györgyi , quien recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1937 específicamente por sus descubrimientos relacionados con el ácido fumárico , un componente clave de la ciclo. [8] Hizo este descubrimiento al estudiar el músculo del pecho de las palomas. Debido a que este tejido mantiene bien su capacidad oxidativa después de descomponerse en el molino "Latapie" y liberarse en soluciones acuosas, el músculo del pecho de la paloma estaba muy bien calificado para el estudio de reacciones oxidativas. [9] El ciclo del ácido cítrico en sí fue finalmente identificado en 1937 por Hans Adolf Krebs yWilliam Arthur Johnson mientras estaba en la Universidad de Sheffield , [10] por lo que el primero recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1953, y por quien a veces se nombra el ciclo (ciclo de Krebs). [11]

Resumen [ editar ]

Diagrama estructural de acetil-CoA : La porción en azul, a la izquierda, es el grupo acetilo ; la parte en negro es coenzima A .

El ciclo del ácido cítrico es una clave vía metabólica que conecta carbohidrato , grasa y proteína metabolismo . Las reacciones del ciclo se llevan a cabo mediante ocho enzimas que oxidan completamente el acetato (una molécula de dos carbonos), en forma de acetil-CoA , en dos moléculas cada una de dióxido de carbono y agua. A través del catabolismo de azúcares, grasas y proteínas, se produce el producto orgánico de dos carbonos acetil-CoA (una forma de acetato) que ingresa al ciclo del ácido cítrico. Las reacciones del ciclo también convierten tres equivalentes de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+ ) En tres equivalentes de reducción de NAD + ( NADH ), un equivalente de dinucleótido de flavina adenina (FAD) en un equivalente de FADH 2 , y un equivalente de cada uno de difosfato de guanosina (GDP) e inorgánica de fosfato (P i ) en un equivalente de trifosfato de guanosina (GTP). El NADH y FADH 2 generados por el ciclo del ácido cítrico son, a su vez, utilizados por la vía de fosforilación oxidativa para generar ATP rico en energía.

Una de las fuentes principales de acetil-CoA es la descomposición de azúcares por glucólisis que produce piruvato que a su vez es descarboxilado por el complejo de piruvato deshidrogenasa generando acetil-CoA de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

CH 3 C (= O) C (= O) O -piruvato+ HSCoA + NAD + →CH 3 C (= O) SCoAacetil-CoA+ NADH + CO 2

El producto de esta reacción, acetil-CoA, es el punto de partida para el ciclo del ácido cítrico. También se puede obtener acetil-CoA a partir de la oxidación de ácidos grasos . A continuación se muestra un esquema esquemático del ciclo:

  • El ciclo del ácido cítrico comienza con la transferencia de un grupo acetilo de dos carbonos de acetil-CoA al compuesto aceptor de cuatro carbonos (oxaloacetato) para formar un compuesto de seis carbonos (citrato).
  • El citrato luego pasa por una serie de transformaciones químicas, perdiendo dos grupos carboxilo como CO 2 . Los carbonos perdidos como CO 2 se originan a partir de lo que era oxaloacetato, no directamente de acetil-CoA. Los carbonos donados por acetil-CoA pasan a formar parte de la columna vertebral del carbono oxalacetato después de la primera vuelta del ciclo del ácido cítrico. La pérdida de los carbonos donados por acetil-CoA como CO 2 requiere varias vueltas del ciclo del ácido cítrico. Sin embargo, debido al papel del ciclo del ácido cítrico en el anabolismo , es posible que no se pierdan, ya que muchos intermedios del ciclo del ácido cítrico también se utilizan como precursores para la biosíntesis de otras moléculas. [12]
  • La mayoría de los electrones disponibles por los pasos oxidativos del ciclo se transfieren a NAD + , formando NADH . Por cada grupo acetilo que ingresa al ciclo del ácido cítrico, se producen tres moléculas de NADH . El ciclo del ácido cítrico incluye una serie de reacciones de oxidación y reducción en las mitocondrias. [ aclaración necesaria ] [13]
  • Además, los electrones del paso de oxidación del succinato se transfieren primero al cofactor FAD de la succinato deshidrogenasa, reduciéndolo a FADH 2 y, finalmente, a ubiquinona (Q) en la membrana mitocondrial , reduciéndolo a ubiquinol (QH 2 ) que es un sustrato. de la cadena de transferencia de electrones a nivel del Complejo III .
  • Por cada NADH y FADH 2 que se producen en el ciclo del ácido cítrico, se generan 2,5 y 1,5 moléculas de ATP en la fosforilación oxidativa , respectivamente.
  • Al final de cada ciclo, el oxalacetato de cuatro carbonos se ha regenerado y el ciclo continúa.

Pasos [ editar ]

Hay diez pasos básicos en el ciclo del ácido cítrico, como se describe a continuación. El ciclo se suministra continuamente con carbono nuevo en forma de acetil-CoA , ingresando en el paso 0 de la tabla. [14]

SustratosProductosEnzimaTipo de reacciónComentario
0/10Oxaloacetato + Acetil CoA + H 2 OCitrato + CoA-SHCitrato sintasaCondensación de aldolirreversible, extiende el oxaloacetato 4C a una molécula 6C
1Citratocis - Aconitate + H 2 OAconitasaDeshidraciónisomerización reversible
2cis -Aconitate + H 2 OIsocitratoHidratación
3Isocitrato + NAD +Oxalosuccinato + NADH + H +Isocitrato deshidrogenasaOxidacióngenera NADH (equivalente a 2,5 ATP)
4Oxalosuccinatoα-cetoglutarato + CO 2Descarboxilaciónetapa irreversible limitante de la velocidad, genera una molécula de 5C
5α-cetoglutarato + NAD + + CoA-SHSuccinil-CoA + NADH + H + + CO 2α-cetoglutarato deshidrogenasa , pirofosfato de tiamina , ácido lipoico , Mg ++, transsuccinitasaDescarboxilación oxidativa
etapa irreversible, genera NADH (equivalente a 2,5 ATP), regenera la cadena 4C (excluida CoA)
6Succinil-CoA + PIB + P iSuccinato + CoA-SH + GTPSuccinil-CoA sintetasafosforilación a nivel de sustratoo ADP → ATP en lugar de GDP → GTP, [15] genera 1 ATP o equivalente.
Reacción de condensación de PIB + P i y la hidrólisis de succinil-CoA implican el H 2 O sea necesario para la ecuación equilibrada.
7Succinato + ubiquinona (Q)Fumarato + ubiquinol (QH 2 )Succinato deshidrogenasaOxidaciónutiliza FAD como grupo protésico (FAD → FADH 2 en el primer paso de la reacción) en la enzima. [15]
Estos dos electrones se transfieren posteriormente a QH 2 durante el Complejo II del ETC, donde generan el equivalente a 1,5 ATP.
8Fumarato + H 2 OL - malatoFumarasaHidrataciónHidratación del doble enlace CC
9L- malato + NAD +Oxaloacetato + NADH + H +Malato deshidrogenasaOxidaciónreversible (de hecho, el equilibrio favorece al malato), genera NADH (equivalente a 2,5 ATP)
10/0Oxaloacetato + Acetil CoA + H 2 OCitrato + CoA-SHCitrato sintasaCondensación de aldolEs lo mismo que el paso 0 y reinicia el ciclo. La reacción es irreversible y extiende el oxaloacetato de 4C a una molécula de 6C.

Dos átomos de carbono se oxidan a CO 2 , la energía de estas reacciones se transfiere a otros procesos metabólicos a través de GTP (o ATP) y como electrones en NADH y QH 2 . El NADH generado en el ciclo del ácido cítrico puede oxidarse más tarde (donar sus electrones) para impulsar la síntesis de ATP en un tipo de proceso llamado fosforilación oxidativa . [6] El FADH 2 está unido covalentemente a la succinato deshidrogenasa , una enzima que funciona tanto en el CAC como en la cadena de transporte de electrones mitocondrial.en fosforilación oxidativa. El FADH 2 , por tanto, facilita la transferencia de electrones a la coenzima Q , que es el aceptor de electrones final de la reacción catalizada por el complejo succinato: ubiquinona oxidorreductasa, que también actúa como intermediario en la cadena de transporte de electrones . [15]

Las mitocondrias en animales, incluidos los humanos, poseen dos succinil-CoA sintetasas: una que produce GTP a partir de GDP y otra que produce ATP a partir de ADP. [16] Las plantas tienen el tipo que produce ATP (succinil-CoA sintetasa formadora de ADP). [14] Varias de las enzimas del ciclo pueden estar asociadas libremente en un complejo proteico multienzimático dentro de la matriz mitocondrial . [17]

El GTP que está formado por succinil-CoA sintetasa formadora de GDP puede ser utilizado por nucleósido-difosfato quinasa para formar ATP (la reacción catalizada es GTP + ADP → GDP + ATP). [15]

Productos [ editar ]

Los productos del primer turno del ciclo son un GTP (o ATP ), tres NADH , un QH 2 y dos CO 2 .

Debido a que se producen dos moléculas de acetil-CoA a partir de cada molécula de glucosa , se requieren dos ciclos por molécula de glucosa. Por lo tanto, al final de dos ciclos, los productos son: dos GTP, seis NADH, dos QH 2 y cuatro CO 2 .

DescripciónReactivosProductos
La suma de todas las reacciones en el ciclo del ácido cítrico es:Acetil-CoA + 3 NAD + + UQ + GDP + P i + 2 H 2 O→ CoA-SH + 3 NADH + UQH 2 + 3 H + + GTP + 2 CO 2
Combinando las reacciones que ocurren durante la oxidación del piruvato con las que ocurren durante el ciclo del ácido cítrico, se obtiene la siguiente reacción general de oxidación del piruvato:Iones piruvato + 4 NAD + + UQ + GDP + P i + 2 H 2 O→ 4 NADH + UQH 2 + 4 H + + GTP + 3 CO 2
Combinando la reacción anterior con las que ocurren en el curso de la glucólisis , se obtiene la siguiente reacción general de oxidación de glucosa (excluidas las reacciones en la cadena respiratoria):Glucosa + 10 NAD + + 2 UQ + 2 ADP + 2 PIB + 4 P i + 2 H 2 O→ 10 NADH + 2 UQH 2 + 10 H + + 2 ATP + 2 GTP + 6 CO 2

Las reacciones anteriores están equilibradas si P i representa el ión H 2 PO 4 - , ADP y GDP los iones ADP 2− y GDP 2− , respectivamente, y ATP y GTP los iones ATP 3− y GTP 3− , respectivamente.

El número total de moléculas de ATP obtenidas después de la oxidación completa de una glucosa en la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa se estima entre 30 y 38. [18]

Eficiencia [ editar ]

El rendimiento máximo teórico de ATP a través de la oxidación de una molécula de glucosa en la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa es 38 (asumiendo 3 equivalentes molares de ATP por NADH equivalente y 2 ATP por UQH 2 ). En eucariotas, se generan dos equivalentes de NADH y cuatro equivalentes de ATP en la glucólisis , que tiene lugar en el citoplasma . El transporte de dos de estos equivalentes de NADH a la mitocondria consume dos equivalentes de ATP, lo que reduce la producción neta de ATP a 36. Además, las ineficiencias en la fosforilación oxidativa debido a la fuga de protones a través de la membrana mitocondrialy el deslizamiento de la ATP sintasa / bomba de protones comúnmente reduce el rendimiento de ATP de NADH y UQH 2 a menos que el rendimiento máximo teórico. [18] Por lo tanto, los rendimientos observados están más cerca de ~ 2,5 ATP por NADH y ~ 1,5 ATP por UQH 2 , lo que reduce aún más la producción neta total de ATP a aproximadamente 30. [19] Una evaluación del rendimiento total de ATP con una nueva revisión Las proporciones de protón a ATP proporcionan una estimación de 29,85 ATP por molécula de glucosa. [20]

Variación [ editar ]

Si bien el ciclo del ácido cítrico está en general muy conservado, existe una variabilidad significativa en las enzimas que se encuentran en diferentes taxones [21] (tenga en cuenta que los diagramas en esta página son específicos de la variante de la vía de los mamíferos).

Existen algunas diferencias entre eucariotas y procariotas. La conversión de D- treo -isocitrato en 2-oxoglutarato es catalizada en eucariotas por el EC 1.1.1.41 dependiente de NAD + , mientras que los procariotas emplean el EC 1.1.1.42 dependiente de NADP + . [22] De manera similar, la conversión de ( S ) -malato en oxaloacetato es catalizada en eucariotas por el EC 1.1.1.37 dependiente de NAD + , mientras que la mayoría de los procariotas utilizan una enzima dependiente de quinonas, EC 1.1.5.4 . [23]

Un paso con una variabilidad significativa es la conversión de succinil-CoA en succinato. La mayoría de los organismos utilizan EC 6.2.1.5 , succinato-CoA ligasa (formadora de ADP) (a pesar de su nombre, la enzima opera en la vía en la dirección de la formación de ATP). En los mamíferos también actúa una enzima formadora de GTP, succinato-CoA ligasa (formadora de GDP) ( EC 6.2.1.4 ). El nivel de utilización de cada isoforma depende del tejido. [24] En algunas bacterias productoras de acetato, como Acetobacter aceti , una enzima completamente diferente cataliza esta conversión: EC 2.8.3.18 , succinil-CoA: acetato CoA-transferasa. Esta enzima especializada vincula el ciclo del TCA con el metabolismo del acetato en estos organismos. [25]Algunas bacterias, como Helicobacter pylori , emplean otra enzima para esta conversión: succinil-CoA: acetoacetato CoA-transferasa ( EC 2.8.3.5 ). [26]

También existe cierta variabilidad en el paso anterior: la conversión de 2-oxoglutarato en succinil-CoA. Si bien la mayoría de los organismos utilizan la omnipresente 2-oxoglutarato deshidrogenasa dependiente de NAD + , algunas bacterias utilizan una 2-oxoglutarato sintasa dependiente de ferredoxina ( EC 1.2.7.3 ). [27] Otros organismos, incluidas las bacterias y arqueas estrictamente autótrofas y metanotróficas, evitan la succinil-CoA por completo y convierten el 2-oxoglutarato en succinato a través del succinato semialdehído, utilizando EC 4.1.1.71 , 2-oxoglutarato descarboxilasa y EC 1.2.1.79 , succinato -semialdehído deshidrogenasa. [28]

En el cáncer , se producen alteraciones metabólicas sustanciales para asegurar la proliferación de las células tumorales y, en consecuencia, se pueden acumular metabolitos que sirven para facilitar la tumorigénesis , denominada oncometabolitos . [29] Entre los oncometabolitos mejor caracterizados se encuentra el 2-hidroxiglutarato que se produce a través de una mutación heterocigótica de ganancia de función (específicamente una neomórfica ) en la isocitrato deshidrogenasa (IDH) (que en circunstancias normales cataliza la oxidación de isocitrato a oxalosuccinato, que luego se descarboxila espontáneamente a alfa-cetoglutarato , como se discutió anteriormente; en este caso, se produce un paso de reducción adicional después de la formación de alfa-cetoglutarato a través de NADPH para producir 2-hidroxiglutarato) y, por lo tanto, IDH se considera un oncogén . En condiciones fisiológicas, el 2-hidroxiglutarato es un producto menor de varias vías metabólicas como un error, pero se convierte fácilmente en alfa-cetoglutarato a través de las enzimas hidroxiglutarato deshidrogenasa ( L2HGDH y D2HGDH ) [30].pero no tiene un papel fisiológico conocido en las células de mamíferos; Es de destacar que en el cáncer, es probable que el 2-hidroxiglutarato sea un metabolito terminal, ya que los experimentos de marcado de isótopos de líneas celulares de cáncer colorrectal muestran que su conversión de nuevo a alfa-cetoglutarato es demasiado baja para medirla. [31] En el cáncer, el 2-hidroxiglutarato sirve como un inhibidor competitivo para una serie de enzimas que facilitan las reacciones a través del alfa-cetoglutarato en dioxigenasas dependientes de alfa-cetoglutarato.. Esta mutación da como resultado varios cambios importantes en el metabolismo de la célula. Por un lado, debido a que hay una reducción adicional catalizada por NADPH, esto puede contribuir al agotamiento de las reservas celulares de NADPH y también reducir los niveles de alfa-cetoglutarato disponibles para la célula. En particular, el agotamiento de NADPH es problemático porque NADPH está muy compartimentado y no puede difundirse libremente entre los orgánulos de la célula. Se produce principalmente a través de la vía de las pentosas fosfato en el citoplasma. El agotamiento de NADPH da como resultado un aumento del estrés oxidativo dentro de la célula, ya que es un cofactor necesario en la producción de GSH., y este estrés oxidativo puede resultar en daño al ADN. También hay cambios a nivel genético y epigenético a través de la función de las histonas lisina desmetilasas (KDM) y las enzimas de translocación diez-once (TET); normalmente, los TET hidroxilan 5-metilcitosinas para prepararlos para la desmetilación. Sin embargo, en ausencia de alfa-cetoglutarato, esto no se puede hacer y, por lo tanto, hay hipermetilación del ADN de la célula, que sirve para promover la transición epitelio-mesenquimatosa (EMT) e inhibir la diferenciación celular. Se observa un fenómeno similar para la familia Jumonji C de KDM que requieren una hidroxilación para realizar la desmetilación en el grupo épsilon-amino metilo. [32]Además, la incapacidad de las prolil hidroxilasas para catalizar reacciones da como resultado la estabilización del factor alfa inducible por hipoxia , que es necesario para promover la degradación de este último (ya que en condiciones de poco oxígeno no habrá un sustrato adecuado para la hidroxilación). Esto da como resultado un fenotipo pseudohipóxico en la célula cancerosa que promueve la angiogénesis , la reprogramación metabólica , el crecimiento celular y la migración .

Reglamento [ editar ]

Regulación alostérica por metabolitos . La regulación del ciclo del ácido cítrico está determinada en gran medida por la inhibición del producto y la disponibilidad de sustrato. Si se permitiera que el ciclo funcionara sin control, se podrían desperdiciar grandes cantidades de energía metabólica en la sobreproducción de coenzimas reducidas como NADH y ATP. El principal sustrato eventual del ciclo es el ADP, que se convierte en ATP. Una cantidad reducida de ADP provoca la acumulación del precursor NADH, que a su vez puede inhibir varias enzimas. NADH, un producto de todas las deshidrogenasas en el ciclo del ácido cítrico con la excepción de la succinato deshidrogenasa , inhibe la piruvato deshidrogenasa , la isocitrato deshidrogenasa , la α-cetoglutarato deshidrogenasa y tambiéncitrato sintasa . La acetil-coA inhibe la piruvato deshidrogenasa , mientras que la succinil-CoA inhibe la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y la citrato sintasa . Cuando se prueba in vitro con enzimas TCA, el ATP inhibe la citrato sintasa y la α-cetoglutarato deshidrogenasa ; sin embargo, los niveles de ATP no cambian más del 10% in vivo entre el descanso y el ejercicio vigoroso. No se conoce ningún mecanismo alostérico que pueda explicar los grandes cambios en la velocidad de reacción de un efector alostérico cuya concentración cambia menos del 10%. [6]

El citrato se utiliza para la inhibición por retroalimentación, ya que inhibe la fosfofructoquinasa , una enzima involucrada en la glucólisis que cataliza la formación de fructosa 1,6-bisfosfato , un precursor del piruvato. Esto evita una alta tasa de flujo constante cuando hay una acumulación de citrato y una disminución del sustrato para la enzima.

Regulación por calcio . El calcio también se usa como regulador en el ciclo del ácido cítrico. Los niveles de calcio en la matriz mitocondrial pueden alcanzar hasta decenas de niveles micromolares durante la activación celular. [33] Activa la piruvato deshidrogenasa fosfatasa que a su vez activa el complejo piruvato deshidrogenasa . El calcio también activa la isocitrato deshidrogenasa y la α-cetoglutarato deshidrogenasa . [34] Esto aumenta la velocidad de reacción de muchos de los pasos del ciclo y, por lo tanto, aumenta el flujo a lo largo de la vía.

Regulación transcripcional . Un trabajo reciente ha demostrado un vínculo importante entre los intermedios del ciclo del ácido cítrico y la regulación de los factores inducibles por hipoxia ( HIF ). HIF juega un papel en la regulación de la homeostasis del oxígeno y es un factor de transcripción que se dirige a la angiogénesis , remodelación vascular , utilización de glucosa , transporte de hierro y apoptosis . El HIF se sintetiza de forma constitutiva y la hidroxilación de al menos uno de los dos residuos críticos de prolina media en su interacción con la ubiquitina ligasa von Hippel Lindau E3.complejo, que los dirige para una rápida degradación. Esta reacción es catalizada por prolil 4-hidroxilasas . El fumarato y el succinato se han identificado como potentes inhibidores de las prolil hidroxilasas, lo que conduce a la estabilización de HIF. [35]

Principales vías metabólicas que convergen en el ciclo del ácido cítrico [ editar ]

Varias vías catabólicas convergen en el ciclo del ácido cítrico. La mayoría de estas reacciones agregan intermedios al ciclo del ácido cítrico y, por lo tanto, se conocen como reacciones anapleróticas , del griego que significa "llenar". Estos aumentan la cantidad de acetil CoA que el ciclo es capaz de transportar, aumentando la capacidad de la mitocondria para realizar la respiración si esto es un factor limitante. Los procesos que eliminan los intermedios del ciclo se denominan reacciones "catapleróticas".

En esta sección y en la siguiente, los intermedios del ciclo del ácido cítrico se indican en cursiva para distinguirlos de otros sustratos y productos finales.

Las moléculas de piruvato producidas por la glucólisis se transportan activamente a través de la membrana mitocondrial interna y hacia la matriz. Aquí se pueden oxidar y combinar con la coenzima A para formar CO 2 , acetil-CoA y NADH , como en el ciclo normal. [36]

Sin embargo, también es posible que el piruvato sea carboxilado por la piruvato carboxilasa para formar oxalacetato . Esta última reacción "llena" la cantidad de oxaloacetato en el ciclo del ácido cítrico y, por lo tanto, es una reacción anaplerótica que aumenta la capacidad del ciclo para metabolizar la acetil-CoA cuando las necesidades de energía del tejido (por ejemplo, en el músculo ) aumentan repentinamente por la actividad. [37]

En el ciclo del ácido cítrico, todos los intermedios (por ejemplo , citrato , iso-citrato , alfa-cetoglutarato , succinato , fumarato , malato y oxalacetato ) se regeneran durante cada vuelta del ciclo. Agregar más de cualquiera de estos intermedios a la mitocondria significa, por lo tanto, que esa cantidad adicional se retiene dentro del ciclo, aumentando todos los demás intermedios a medida que uno se convierte en el otro. Por tanto, la adición de cualquiera de ellos al ciclo tiene un efecto anaplerótico y su eliminación tiene un efecto cataplerótico. Estas reacciones anapleróticas y catapleróticas aumentarán o disminuirán, durante el curso del ciclo, la cantidad deoxaloacetato disponible para combinar con acetil-CoA para formar ácido cítrico . Esto, a su vez, aumenta o disminuye la tasa de producción de ATP por la mitocondria y, por lo tanto, la disponibilidad de ATP para la célula. [37]

La acetil-CoA , por otro lado, derivada de la oxidación del piruvato, o de la beta-oxidación de ácidos grasos , es el único combustible que ingresa al ciclo del ácido cítrico. Con cada vuelta del ciclo,se consumeuna molécula de acetil-CoA por cada molécula de oxaloacetato presente en la matriz mitocondrial y nunca se regenera. Es la oxidación de la porción de acetato de acetil-CoA lo que produce CO 2 y agua, con la energía del O 2 [38] así liberada capturada en forma de ATP. [37]Los tres pasos de la beta-oxidación se asemejan a los pasos que ocurren en la producción de oxalacetato a partir del succinato en el ciclo de TCA. Acil-CoA se oxida a trans-Enoil-CoA mientras que FAD se reduce a FADH 2 , que es similar a la oxidación de succinato a fumarato. A continuación , la trans-Enoil-CoA se hidrata a través del doble enlace a beta-hidroxiacil-CoA, al igual que el fumarato se hidrata a malato. Por último, la beta-hidroxiacil-CoA se oxida a beta-cetoacil-CoA mientras que el NAD + se reduce a NADH, que sigue el mismo proceso que la oxidación del malato a oxalacetato . [39]

En el hígado, la carboxilación del piruvato citosólico en oxaloacetato intramitocondrial es un paso temprano en la vía gluconeogénica que convierte el lactato y la alanina desaminada en glucosa, [36] [37] bajo la influencia de niveles altos de glucagón y / o epinefrina en la sangre. [37] Aquí, la adición de oxaloacetato a la mitocondria no tiene un efecto anaplerótico neto, ya que otro intermedio del ciclo del ácido cítrico ( malato) se elimina inmediatamente de la mitocondria para convertirse en oxalacetato citosólico, que finalmente se convierte en glucosa, en un proceso que es casi el inverso de la glucólisis . [37]

En el catabolismo de proteínas , las proteasas descomponen las proteínas en sus aminoácidos constituyentes. Sus esqueletos de carbono (es decir, los aminoácidos desaminados) pueden entrar en el ciclo del ácido cítrico como intermedios (p. Ej., Alfa-cetoglutarato derivado del glutamato o glutamina), que tienen un efecto anaplerótico en el ciclo o, en el caso de la leucina , isoleucina. , lisina , fenilalanina , triptófano y tirosina , se convierten en acetil-CoA que se puede quemar en CO 2 y agua, o utilizar para formar cuerpos cetónicos., que también solo pueden quemarse en tejidos distintos del hígado donde se forman, o excretarse a través de la orina o el aliento. [37] Por lo tanto, estos últimos aminoácidos se denominan aminoácidos "cetogénicos", mientras que los que ingresan al ciclo del ácido cítrico como intermedios solo pueden eliminarse por catapleróticamente ingresando a la vía gluconeogénica a través del malato, que se transporta fuera de la mitocondria para convertirse en citosólico. oxalacetato y finalmente en glucosa . Estos son los llamados aminoácidos "glucogénicos". La alanina, cisteína, glicina, serina y treonina desaminadas se convierten en piruvato y, en consecuencia, pueden entrar en el ciclo del ácido cítrico como oxaloacetato (una reacción anaplerótica) o como acetil-CoA.eliminarse como CO 2 y agua. [37]

En el catabolismo de las grasas , los triglicéridos se hidrolizan para descomponerlos en ácidos grasos y glicerol . En el hígado, el glicerol se puede convertir en glucosa mediante dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído-3-fosfato mediante gluconeogénesis . En muchos tejidos, especialmente el corazón y el tejido del músculo esquelético , los ácidos grasos se descomponen a través de un proceso conocido como beta oxidación , que da como resultado la producción de acetil-CoA mitocondrial , que puede usarse en el ciclo del ácido cítrico. Oxidación beta deLos ácidos grasos con un número impar de puentes de metileno producen propionil-CoA , que luego se convierte en succinil-CoA y se alimenta al ciclo del ácido cítrico como un intermedio anaplerótico. [40]

La energía total obtenida de la descomposición completa de una molécula (de seis carbonos) de glucosa por glucólisis , la formación de 2 moléculas de acetil-CoA , su catabolismo en el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa equivale a aproximadamente 30 moléculas de ATP , en eucariotas . El número de moléculas de ATP derivadas de la beta oxidación de un segmento de 6 carbonos de una cadena de ácido graso y la posterior oxidación de las 3 moléculas resultantes de acetil-CoA es 40. [ cita requerida ]

Los intermedios del ciclo del ácido cítrico sirven como sustratos para los procesos biosintéticos [ editar ]

En este subtítulo, como en el anterior, los intermedios de TCA se identifican con cursiva .

Varios de los intermedios del ciclo del ácido cítrico se utilizan para la síntesis de compuestos importantes, que tendrán efectos catapleróticos significativos en el ciclo. [37] La acetil-CoA no se puede transportar fuera de la mitocondria. Para obtener acetil-CoA citosólico, el citrato se elimina del ciclo del ácido cítrico y se transporta a través de la membrana mitocondrial interna hacia el citosol. Allí se escinde por la ATP citrato liasa en acetil-CoA y oxaloacetato. El oxaloacetato se devuelve a la mitocondria como malato (y luego se vuelve a convertir en oxaloacetato para transferir más acetil-CoA fuera de la mitocondria). [41] La acetil-CoA citosólica se utiliza parasíntesis de ácidos grasos y producción de colesterol . El colesterol puede, a su vez, ser utilizada para sintetizar los hormonas esteroides , sales biliares y vitamina D . [36] [37]

Los esqueletos de carbono de muchos aminoácidos no esenciales están hechos de intermediarios del ciclo del ácido cítrico. Para convertirlos en aminoácidos, los alfa cetoácidos formados a partir de los intermedios del ciclo del ácido cítrico tienen que adquirir sus grupos amino a partir del glutamato en una reacción de transaminación , en la que el fosfato de piridoxal es un cofactor. En esta reacción, el glutamato se convierte en alfa-cetoglutarato , que es un intermedio del ciclo del ácido cítrico. Los intermedios que pueden proporcionar los esqueletos de carbono para la síntesis de aminoácidos son el oxalacetato que forma aspartato y asparagina ; yalfa-cetoglutarato que forma glutamina , prolina y arginina . [36] [37]

De estos aminoácidos, el aspartato y la glutamina se utilizan, junto con átomos de carbono y nitrógeno de otras fuentes, para formar las purinas que se utilizan como bases en el ADN y el ARN , así como en ATP , AMP , GTP , NAD , FAD y CoA . [37]

Las pirimidinas se ensamblan parcialmente a partir de aspartato (derivado del oxalacetato ). Las pirimidinas, timina , citosina y uracilo , forman las bases complementarias a las bases purínicas en el ADN y ARN, y también son componentes de CTP , UMP , UDP y UTP . [37]

La mayoría de los átomos de carbono en las porfirinas provienen del intermedio del ciclo del ácido cítrico, succinil-CoA . Estas moléculas son un componente importante de las hemoproteínas , como la hemoglobina , la mioglobina y varios citocromos . [37]

Durante la gluconeogénesis, el oxalacetato mitocondrial se reduce a malato que luego se transporta fuera de la mitocondria para volver a oxidarse a oxalacetato en el citosol. El oxalacetato citosólico se descarboxila luego a fosfoenolpiruvato por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa , que es el paso limitante de la velocidad en la conversión de casi todos los precursores gluconeogénicos (como los aminoácidos glucogénicos y el lactato) en glucosa por el hígado y el riñón . [36] [37]

Debido a que el ciclo del ácido cítrico está involucrado en procesos catabólicos y anabólicos , se conoce como una vía anfibia .

Evan MWDuo Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para enlazar con los artículos respectivos. [§ 1]

  1. ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "TCACycle_WP78" .

La glucosa alimenta el ciclo de TCA a través del lactato circulante [ editar ]

El papel metabólico del lactato está bien reconocido como combustible para tejidos y tumores . En el ciclo clásico de Cori , los músculos producen lactato que luego es absorbido por el hígado para la gluconeogénesis . Nuevos estudios sugieren que el lactato se puede utilizar como fuente de carbono para el ciclo de TCA. [42]

Evolución [ editar ]

Se cree que los componentes del ciclo del ácido cítrico se derivaron de bacterias anaeróbicas y que el ciclo del TCA en sí puede haber evolucionado más de una vez. [43] En teoría, existen varias alternativas al ciclo de TCA; sin embargo, el ciclo de TCA parece ser el más eficiente. Si varias alternativas de TCA habían evolucionado de forma independiente, todas parecen haber convergido al ciclo de TCA. [44] [45]

Ver también [ editar ]

  • ciclo de Calvin
  • Ciclo de glioxilato
  • Ciclo de Krebs inverso (reductor)

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Una animación del ciclo del ácido cítrico en Smith College
  • Variantes del ciclo del ácido cítrico en MetaCyc
  • Vías conectadas al ciclo del ácido cítrico en la Enciclopedia de genes y genomas de Kyoto
  • Introducción en Khan Academy
  • metpath : representación interactiva del ciclo del ácido cítrico
vtmiVía metabólica del ciclo del ácido cítrico

Acetil-CoA

+ H
2O

Oxaloacetato

NADH + H +
NAD +

Malato

 
H 2 O

Fumarato

FADH 2
MODA

Succinato

CoA + ATP (GTP)
P i + ADP (PIB)

Succinil-CoA

NADH + H + + CO
2
CoANAD +

Citrato

 
H
2O

cis- Aconitate

H
2O
 

Isocitrato

NAD (P) +
NAD (P) H +  H +

Oxalosuccinato

 
CO
2

2-oxoglutarato