Ensayo clínico

Los ensayos clínicos son experimentos u observaciones que se realizan en la investigación clínica . Este tipo de estudios de investigación biomédica o de comportamiento prospectivos sobre los participantes humanos están diseñados para responder a preguntas específicas acerca de las intervenciones biomédicas o de comportamiento, incluyendo nuevos tratamientos (como nuevas vacunas , medicamentos , hábitos dietéticos , suplementos dietéticos y productos sanitarios ) y las intervenciones conocidas que merecen más estudio y comparación. Los ensayos clínicos generan datos sobre dosis, seguridad y eficacia . [1] Se llevan a cabo solo después de haber recibido autoridad sanitaria / comité de ética.aprobación en el país donde se solicita la aprobación de la terapia. Estas autoridades son responsables de examinar la relación riesgo / beneficio del ensayo; su aprobación no significa que la terapia sea "segura" o eficaz, solo que el ensayo puede llevarse a cabo.

Un participante de un ensayo clínico recibe una inyección.

Según el tipo de producto y la etapa de desarrollo, los investigadores inicialmente inscriben a voluntarios o pacientes en pequeños estudios piloto y, posteriormente, realizan estudios comparativos a mayor escala progresivamente. Los ensayos clínicos pueden variar en tamaño y costo, y pueden involucrar un solo centro de investigación o múltiples centros , en un país o en múltiples países. El diseño del estudio clínico tiene como objetivo garantizar la validez científica y la reproducibilidad de los resultados.

Los costos de los ensayos clínicos pueden oscilar entre miles de millones de dólares por medicamento aprobado. [2] El patrocinador puede ser una organización gubernamental o una empresa farmacéutica , biotecnológica o de dispositivos médicos . Algunas funciones necesarias para el ensayo, como el seguimiento y el trabajo de laboratorio, pueden ser gestionadas por un socio subcontratado, como una organización de investigación por contrato o un laboratorio central. Solo el 10 por ciento de todos los medicamentos que se inician en ensayos clínicos en humanos se convierten en medicamentos aprobados . [3]

Ensayos de drogas

Algunos ensayos clínicos involucran sujetos sanos sin condiciones médicas preexistentes . Otros ensayos clínicos se refieren a personas con condiciones de salud específicas que están dispuestas a probar un tratamiento experimental. Se llevan a cabo experimentos piloto para obtener información para el diseño del ensayo clínico a seguir.

Hay dos objetivos para probar tratamientos médicos: saber si funcionan lo suficientemente bien, llamado "eficacia" o "efectividad"; y saber si son lo suficientemente seguros, lo que se denomina "seguridad". Tampoco es un criterio absoluto; tanto la seguridad como la eficacia se evalúan en relación con cómo se pretende usar el tratamiento, qué otros tratamientos están disponibles y la gravedad de la enfermedad o afección. Los beneficios deben superar los riesgos. [4] [5] : 8 Por ejemplo, muchos medicamentos para tratar el cáncer tienen efectos secundarios graves que no serían aceptables para un analgésico de venta libre; sin embargo, los medicamentos contra el cáncer han sido aprobados ya que se usan bajo el cuidado de un médico. y se utilizan para una afección potencialmente mortal. [6]

En los EE. UU., Los ancianos constituyen el 14% de la población, mientras que consumen más de un tercio de las drogas. [7] Las personas mayores de 55 (o una edad límite similar) a menudo se excluyen de los ensayos porque sus mayores problemas de salud y el uso de drogas complican la interpretación de los datos, y porque tienen una capacidad fisiológica diferente a la de las personas más jóvenes. También se excluye con frecuencia a los niños y las personas con afecciones médicas no relacionadas. [8] Las mujeres embarazadas a menudo se excluyen debido a los riesgos potenciales para el feto .

El patrocinador diseña el ensayo en coordinación con un panel de investigadores clínicos expertos, que incluye qué tratamientos alternativos o existentes comparar con el nuevo fármaco y qué tipo (s) de pacientes podrían beneficiarse. Si el patrocinador no puede obtener suficientes sujetos de prueba en un lugar, se reclutan investigadores de otros lugares para que se unan al estudio.

Durante el ensayo, los investigadores reclutan sujetos con las características predeterminadas, administran el (los) tratamiento (s) y recopilan datos sobre la salud de los sujetos durante un período de tiempo definido. Los datos incluyen mediciones como los signos vitales , la concentración del fármaco del estudio en la sangre o los tejidos, cambios en los síntomas y si se produce una mejora o un empeoramiento de la afección a la que se dirige el fármaco del estudio. Los investigadores envían los datos al patrocinador del ensayo, quien luego analiza los datos agrupados mediante pruebas estadísticas .

Algunos ejemplos de objetivos de ensayos clínicos incluyen evaluar la seguridad y la eficacia relativa de un medicamento o dispositivo:

  • En un tipo específico de paciente
  • En diferentes dosis
  • Para una nueva indicación
  • Evaluación para mejorar la eficacia en el tratamiento de una afección en comparación con la terapia estándar para esa afección
  • Evaluación del medicamento o dispositivo del estudio en relación con dos o más intervenciones comunes ya aprobadas para esa afección

Si bien la mayoría de los ensayos clínicos prueban una alternativa a la nueva intervención, algunos se expanden a tres o cuatro y pueden incluir un placebo .

A excepción de los ensayos pequeños en un solo lugar, el diseño y los objetivos se especifican en un documento llamado protocolo de ensayo clínico . El protocolo es el "manual de funcionamiento" del ensayo y garantiza que todos los investigadores realicen el ensayo de la misma manera en sujetos similares y que los datos sean comparables en todos los sujetos.

Como un ensayo está diseñado para probar hipótesis y monitorear y evaluar rigurosamente los resultados, puede verse como una aplicación del método científico , específicamente el paso experimental.

Los ensayos clínicos más comunes evalúan nuevos productos farmacéuticos , dispositivos médicos, biológicos , terapias psicológicas u otras intervenciones. Pueden ser necesarios ensayos clínicos antes de que una autoridad reguladora nacional [9] apruebe la comercialización de la innovación.

Ensayos de dispositivos

De manera similar a los medicamentos, los fabricantes de dispositivos médicos en los Estados Unidos deben realizar ensayos clínicos para su aprobación previa a la comercialización . [10] Las pruebas de dispositivos pueden comparar un dispositivo nuevo con una terapia establecida, o pueden comparar dispositivos similares entre sí. Un ejemplo del primero en el campo de la cirugía vascular es el ensayo Open versus Endovascular Repair (ensayo OVER) para el tratamiento del aneurisma aórtico abdominal , que comparó la técnica de reparación aórtica abierta más antigua con el dispositivo de reparación endovascular de aneurisma más nuevo . [11] Un ejemplo de lo último son los ensayos clínicos sobre dispositivos mecánicos utilizados en el tratamiento de la incontinencia urinaria femenina adulta . [12]

Ensayos de procedimientos

De manera similar a los medicamentos, los procedimientos médicos o quirúrgicos pueden someterse a ensayos clínicos [13] , como estudios de casos controlados para intervenciones quirúrgicas. [14]

Los conceptos detrás de los ensayos clínicos son antiguos. El capítulo 1 del Libro de Daniel , versículos 12 al 15, por ejemplo, describe un experimento planificado con observaciones de referencia y de seguimiento de dos grupos que participaron o no de "la carne del Rey" durante un período de prueba. de diez días. El médico persa Avicena , en The Canon of Medicine (1025) dio un consejo similar para determinar la eficacia de las drogas y sustancias médicas . [15]

Desarrollo

Edward Jenner vacunando a James Phipps , un niño de ocho años, el 14 de mayo de 1796. Jenner no utilizó un grupo de control .

Aunque la experimentación médica temprana se llevó a cabo con frecuencia, generalmente no se usó un grupo de control para proporcionar una comparación precisa para demostrar la eficacia de la intervención. Por ejemplo, Lady Mary Wortley Montagu , quien hizo campaña por la introducción de la inoculación (entonces llamada variolación) para prevenir la viruela , dispuso que siete prisioneros que habían sido condenados a muerte se sometieran a variolación a cambio de su vida. Aunque sobrevivieron y no contrajeron viruela, no hubo un grupo de control para evaluar si este resultado se debió a la inoculación oa algún otro factor. Experimentos similares realizados por Edward Jenner sobre su vacuna contra la viruela fueron igualmente defectuosos desde el punto de vista conceptual. [15]

El primer ensayo clínico adecuado fue realizado por el médico James Lind . [16] La enfermedad del escorbuto , que ahora se sabe que es causada por una deficiencia de vitamina C , a menudo tendría efectos terribles en el bienestar de la tripulación de viajes oceánicos de larga distancia. En 1740, el catastrófico resultado de la circunnavegación de Anson atrajo mucha atención en Europa; de 1900 hombres, 1400 habían muerto, la mayoría de ellos supuestamente por haber contraído escorbuto. [17] John Woodall , un cirujano militar inglés de la Compañía Británica de las Indias Orientales , había recomendado el consumo de cítricos (tiene un efecto antiescorbútico ) desde el siglo XVII, pero su uso no se generalizó. [18]

Lind realizó el primer ensayo clínico sistemático en 1747. [19] Incluyó un suplemento dietético de calidad ácida en el experimento después de dos meses en el mar, cuando el barco ya estaba afectado por el escorbuto. Dividió a doce marineros escorbúticos en seis grupos de dos. Todos recibieron la misma dieta pero, además, al grupo uno se le dio un litro de sidra al día, al grupo dos veinticinco gotas de elixir de vitriolo ( ácido sulfúrico ), al grupo tres seis cucharadas de vinagre , al grupo cuatro medio litro de agua de mar. , el grupo cinco recibió dos naranjas y un limón , y el último grupo una pasta picante más un trago de agua de cebada . El tratamiento del grupo cinco se detuvo después de seis días cuando se quedaron sin fruta, pero para entonces un marinero estaba en condiciones de cumplir su deber mientras que el otro casi se había recuperado. Aparte de eso, solo el grupo uno también mostró algún efecto de su tratamiento. [20]

Después de 1750, la disciplina comenzó a tomar su forma moderna. [21] [22] John Haygarth demostró la importancia de un grupo de control para la identificación correcta del efecto placebo en su célebre estudio del remedio ineficaz llamado tractores de Perkin . El eminente médico Sir William Gull, primer baronet en la década de 1860, llevó a cabo más trabajos en esa dirección . [15]

Frederick Akbar Mahomed (m. 1884), que trabajó en el Guy's Hospital de Londres , hizo contribuciones sustanciales al proceso de ensayos clínicos, donde "separó la nefritis crónica con hipertensión secundaria de lo que ahora llamamos hipertensión esencial . También fundó la Investigación Colectiva Registro de la Asociación Médica Británica ; esta organización recopiló datos de médicos que ejercen fuera del ámbito hospitalario y fue el precursor de los ensayos clínicos colaborativos modernos ". [23]

Ensayos modernos

Austin Bradford Hill fue una figura fundamental en el desarrollo moderno de los ensayos clínicos.

Sir Ronald A. Fisher , mientras trabajaba para la estación experimental de Rothamsted en el campo de la agricultura, desarrolló sus Principios de diseño experimental en la década de 1920 como una metodología precisa para el diseño adecuado de experimentos. Entre sus ideas más importantes, fue la importancia de la asignación al azar la asignación al azar -la de los individuos a diferentes grupos para el experimento; [24] replicación: para reducir la incertidumbre , las mediciones deben repetirse y los experimentos deben repetirse para identificar las fuentes de variación; [25] bloqueo: organizar las unidades experimentales en grupos de unidades que sean similares entre sí y, por lo tanto, reducir las fuentes de variación irrelevantes; uso de experimentos factoriales, eficaces para evaluar los efectos y las posibles interacciones de varios factores independientes. [15]

El British Medical Research Council reconoció oficialmente la importancia de los ensayos clínicos de la década de 1930. El consejo estableció el Comité de Ensayos Terapéuticos para asesorar y ayudar en la organización de ensayos clínicos debidamente controlados sobre nuevos productos que, por motivos experimentales, parecen tener valor en el tratamiento de enfermedades. [15]

Sir Geoffrey Marshall (1887-1982) llevó a cabo el primer ensayo curativo aleatorizado en la Unidad de Investigación de la Tuberculosis del MRC. El ensayo, realizado entre 1946 y 1947, tuvo como objetivo probar la eficacia de la estreptomicina química para curar la tuberculosis pulmonar . El ensayo fue doble ciego y controlado con placebo . [26]

La metodología de los ensayos clínicos fue desarrollada por Sir Austin Bradford Hill , que había participado en los ensayos de estreptomicina. Desde la década de 1920, Hill aplicó la estadística a la medicina, asistiendo a las conferencias del renombrado matemático Karl Pearson , entre otros. Se hizo famoso por un estudio histórico realizado en colaboración con Richard Doll sobre la correlación entre el tabaquismo y el cáncer de pulmón . Llevaron a cabo un estudio de casos y controles en 1950, que comparó a los pacientes con cáncer de pulmón con un control emparejado y también comenzaron un estudio prospectivo sostenido a largo plazo sobre el tema más amplio del tabaquismo y la salud, que implicó estudiar los hábitos de fumar y la salud de más de 30.000 médicos durante un período de varios años. Su certificado para la elección de la Royal Society lo llamó "...  el líder en el desarrollo en medicina de los métodos experimentales precisos que ahora se utilizan a nivel nacional e internacional en la evaluación de nuevos agentes terapéuticos y profilácticos ".

El día internacional de los ensayos clínicos se celebra el 20 de mayo. [27]

Los acrónimos utilizados en la titulación de los ensayos clínicos a menudo son artificiales y han sido objeto de burla. [28]

Los ensayos clínicos se clasifican según el objetivo de investigación creado por los investigadores. [29]

  • En un estudio observacional , los investigadores observan a los sujetos y miden sus resultados. Los investigadores no gestionan activamente el estudio. [30]
  • En un estudio de intervención , los investigadores dan a los sujetos de investigación un fármaco experimental, un procedimiento quirúrgico, el uso de un dispositivo médico, un diagnóstico u otra intervención para comparar a los sujetos tratados con los que no reciben tratamiento o el tratamiento estándar. Luego, los investigadores evalúan cómo cambia la salud de los sujetos. [30]

Los ensayos se clasifican según su finalidad. Una vez que se otorga la aprobación para la investigación en humanos al patrocinador del ensayo, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) organiza y supervisa los resultados de los ensayos según el tipo: [29]

  • Los ensayos de prevención buscan formas de prevenir la enfermedad en personas que nunca han tenido la enfermedad o de prevenir su reaparición. Estos enfoques pueden incluir medicamentos , vitaminas u otros micronutrientes , vacunas o cambios en el estilo de vida .
  • Los ensayos de detección evalúan formas de identificar ciertas enfermedades o afecciones.
  • Los ensayos de diagnóstico se realizan para encontrar mejores pruebas o procedimientos para diagnosticar una enfermedad o afección en particular.
  • Los ensayos de tratamiento prueban medicamentos experimentales, nuevas combinaciones de medicamentos o nuevos enfoques para la cirugía o la radioterapia .
  • Los ensayos de calidad de vida (ensayos de atención de apoyo) evalúan cómo mejorar la comodidad y la calidad de la atención para las personas con una enfermedad crónica .
  • Los ensayos genéticos se llevan a cabo para evaluar la precisión de la predicción de los trastornos genéticos que hacen que una persona sea más o menos propensa a desarrollar una enfermedad.
  • Los ensayos epidemiológicos tienen como objetivo identificar las causas generales, los patrones o el control de enfermedades en un gran número de personas.
  • Los ensayos de uso compasivo o los ensayos de acceso ampliado brindan terapias no aprobadas y parcialmente probadas a un pequeño número de pacientes que no tienen otras opciones realistas. Por lo general, se trata de una enfermedad para la que no se ha aprobado una terapia eficaz, o un paciente que ya ha fallado en todos los tratamientos estándar y cuya salud está demasiado comprometida para calificar para participar en ensayos clínicos aleatorios. [31] Por lo general, la aprobación caso por caso debe ser otorgada tanto por la FDA como por la compañía farmacéutica para tales excepciones.
  • Los ensayos fijos consideran los datos existentes solo durante el diseño del ensayo, no modifican el ensayo después de que comienza y no evalúan los resultados hasta que se completa el estudio.
  • Los ensayos clínicos adaptativos utilizan los datos existentes para diseñar el ensayo y luego utilizan los resultados provisionales para modificar el ensayo a medida que avanza. Las modificaciones incluyen la dosis, el tamaño de la muestra, el fármaco sometido a prueba, los criterios de selección de pacientes y la mezcla de "cócteles". [32] Los ensayos adaptativos a menudo emplean un diseño experimental bayesiano para evaluar el progreso del ensayo. En algunos casos, los ensayos se han convertido en un proceso continuo que agrega y elimina regularmente terapias y grupos de pacientes a medida que se obtiene más información. [33] El objetivo es identificar más rápidamente los medicamentos que tienen un efecto terapéutico y concentrarse en las poblaciones de pacientes para quienes el medicamento es apropiado. [34] [35]

Los ensayos clínicos se llevan a cabo típicamente en cuatro fases, y cada fase utiliza un número diferente de sujetos y tiene un propósito diferente para construir un enfoque en la identificación de un efecto específico. [29]

Etapas

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Video del Instituto Nacional del Cáncer sobre las fases de los ensayos clínicos

Los ensayos clínicos que involucran nuevos medicamentos se clasifican comúnmente en cinco fases. Cada fase del proceso de aprobación de medicamentos se trata como un ensayo clínico separado. El proceso de desarrollo de fármacos normalmente pasará por las fases I-IV durante muchos años, que a menudo implican una década o más. Si el medicamento pasa con éxito por las fases I, II y III, generalmente será aprobado por la autoridad reguladora nacional para su uso en la población general. [29] Los ensayos de fase IV se realizan después de que se comercializa el fármaco, el diagnóstico o el dispositivo recientemente aprobado, lo que proporciona una evaluación sobre los riesgos, los beneficios o los mejores usos. [29]

FaseApuntarNotas
Fase 0Farmacodinamia y farmacocinética en humanosLos ensayos de fase 0 son los primeros ensayos opcionales en humanos. Se administran dosis subterapéuticas únicas del fármaco del estudio o del tratamiento a un pequeño número de sujetos (normalmente de 10 a 15) para recopilar datos preliminares sobre la farmacodinámica del agente (lo que hace el fármaco en el organismo) y la farmacocinética (lo que hace el organismo con los fármacos). ). [36] Para un fármaco de prueba, el ensayo documenta la absorción, distribución, metabolización y eliminación (excreción) del fármaco, y las interacciones del fármaco dentro del cuerpo, para confirmar que parecen ser los esperados.
Fase ICribado por seguridadA menudo son ensayos en primera persona. Realizar pruebas en un grupo pequeño de personas (generalmente de 20 a 80) para evaluar la seguridad, determinar los rangos de dosis seguros e identificar los efectos secundarios . [29]
Fase IIEstablecer la eficacia preliminar del fármaco en un "grupo de tratamiento" , generalmente contra un grupo de control con placebo La fase IIa está diseñada específicamente para evaluar los requisitos de dosificación (cuánto fármaco debe administrarse), [29] [37] mientras que un ensayo de fase IIb está diseñado para determinar la eficacia y estudia qué tan bien funciona el fármaco en las dosis prescritas. estableciendo un rango de dosis terapéutica. [37]
Fase IIIConfirmación final de seguridad y eficaciaRealizar pruebas con grandes grupos de personas (normalmente entre 1.000 y 3.000) para confirmar su eficacia, evaluar su eficacia, vigilar los efectos secundarios, compararlo con los tratamientos de uso común y recopilar información que permita su uso seguro. [29]
Fase IVEstudios de seguridad durante las ventasLos estudios posteriores a la comercialización delinean los riesgos, los beneficios y el uso óptimo. Como tales, continúan durante la vida útil del fármaco de uso médico activo. [29]

Una distinción fundamental en la práctica basada en la evidencia es entre estudios observacionales y ensayos controlados aleatorios . [38] Los tipos de estudios observacionales en epidemiología , como el estudio de cohortes y el estudio de casos y controles , proporcionan evidencia menos convincente que el ensayo controlado aleatorio. [38] En estudios observacionales, los investigadores evalúan retrospectivamente las asociaciones entre los tratamientos administrados a los participantes y su estado de salud, con la posibilidad de errores considerables en el diseño y la interpretación. [39]

Un ensayo controlado aleatorio puede proporcionar pruebas convincentes de que el tratamiento del estudio tiene un efecto sobre la salud humana. [38]

Actualmente, algunos ensayos de fármacos de fase II y la mayoría de los de fase III están diseñados como aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo .

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    Video del Instituto Nacional del Cáncer sobre la aleatorización de ensayos clínicos
Aleatorizado: cada sujeto del estudio se asigna al azar para recibir el tratamiento del estudio o un placebo.
  • Ciegos: los sujetos involucrados en el estudio no saben qué tratamiento del estudio reciben. Si el estudio es doble ciego, los investigadores tampoco saben qué tratamiento recibe un sujeto. Esta intención es evitar que los investigadores traten a los dos grupos de manera diferente. Una forma de estudio doble ciego llamado diseño "doble ficticio" permite un seguro adicional contra el sesgo. En este tipo de estudio, todos los pacientes reciben tanto placebo como dosis activas en períodos alternos.
  • Controlado con placebo: el uso de un placebo (tratamiento falso) permite a los investigadores aislar el efecto del tratamiento del estudio del efecto placebo .

    • Los estudios clínicos que tienen un número reducido de sujetos pueden ser "patrocinados" por investigadores individuales o por un grupo pequeño de investigadores, y están diseñados para probar preguntas simples o la viabilidad de expandir la investigación para un ensayo controlado aleatorio más completo. [40]

    Estudios de control activo

    En muchos casos, administrar un placebo a una persona que padece una enfermedad puede ser poco ético. [41] Para abordar esto, se ha convertido en una práctica común realizar ensayos de "comparador activo" (también conocido como "control activo"). En los ensayos con un grupo de control activo, los sujetos reciben el tratamiento experimental o un tratamiento previamente aprobado con eficacia conocida.

    Protocolo maestro

    En tales estudios, se prueban múltiples tratamientos experimentales en un solo ensayo. Las pruebas genéticas permiten a los investigadores agrupar a los pacientes de acuerdo con su perfil genético, administrar medicamentos basados ​​en ese perfil a ese grupo y comparar los resultados. Pueden participar varias empresas, cada una de las cuales trae un medicamento diferente. El primer enfoque de este tipo se dirige al cáncer de células escamosas , que incluye diversas alteraciones genéticas de un paciente a otro. Amgen, AstraZeneca y Pfizer están involucrados, la primera vez que trabajan juntos en una prueba en etapa avanzada. Los pacientes cuyos perfiles genómicos no coinciden con ninguno de los fármacos del ensayo reciben un fármaco diseñado para estimular el sistema inmunológico para que ataque el cáncer. [42]

    Protocolo de ensayo clínico

    Un protocolo de ensayo clínico es un documento que se utiliza para definir y gestionar el ensayo. Está elaborado por un panel de expertos. Se espera que todos los investigadores del estudio observen estrictamente el protocolo.

    El protocolo describe la justificación científica, los objetivos, el diseño, la metodología, las consideraciones estadísticas y la organización del ensayo planificado. Los detalles del ensayo se proporcionan en documentos a los que se hace referencia en el protocolo, como un folleto para investigadores .

    El protocolo contiene un plan de estudio preciso para garantizar la seguridad y la salud de los sujetos del ensayo y proporcionar una plantilla exacta para la realización del ensayo por parte de los investigadores. Esto permite que los datos se combinen en todos los investigadores / sitios. El protocolo también informa a los administradores del estudio (a menudo una organización de investigación por contrato ).

    El formato y el contenido de los protocolos de ensayos clínicos patrocinados por empresas farmacéuticas, biotecnológicas o de dispositivos médicos en los Estados Unidos, la Unión Europea o Japón se han estandarizado para seguir las directrices de Buenas Prácticas Clínicas [43] emitidas por la Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para Registro de productos farmacéuticos para uso humano (ICH). [44] Las autoridades reguladoras de Canadá y Australia también siguen las directrices de la ICH. Revistas como Trials animan a los investigadores a publicar sus protocolos.

    Caracteristicas de diseño

    Consentimiento informado

    Ejemplo de documento de consentimiento informado del ensayo PARAMOUNT

    Los ensayos clínicos reclutan a los sujetos del estudio para que firmen un documento que represente su " consentimiento informado ". [45] El documento incluye detalles tales como su propósito, duración, procedimientos requeridos, riesgos, beneficios potenciales, contactos clave y requisitos institucionales. [46] A continuación, el participante decide si firma el documento. El documento no es un contrato, ya que el participante puede retirarse en cualquier momento sin penalización.

    El consentimiento informado es un proceso legal en el que se instruye a un recluta sobre los hechos clave antes de decidir si participa. Los investigadores explican los detalles del estudio en términos que el sujeto pueda comprender. La información se presenta en el idioma nativo del sujeto. Por lo general, los niños no pueden otorgar un consentimiento informado de manera autónoma, pero, dependiendo de su edad y otros factores, se les puede solicitar que brinden un consentimiento informado.

    Poder estatico

    En cualquier ensayo clínico, el número de sujetos, también llamado tamaño de la muestra, tiene un gran impacto en la capacidad de detectar y medir de manera confiable los efectos de la intervención. Esta capacidad se describe como su " poder ", que debe calcularse antes de iniciar un estudio para determinar si el estudio vale sus costos. [47] En general, un tamaño de muestra más grande aumenta el poder estadístico, también el costo.

    El poder estadístico estima la capacidad de un ensayo para detectar una diferencia de un tamaño particular (o mayor) entre los grupos de tratamiento y control. Por ejemplo, un ensayo de un fármaco reductor de lípidos versus placebo con 100 pacientes en cada grupo podría tener un poder de 0,90 para detectar una diferencia entre el placebo y los grupos de ensayo que reciben dosis de 10 mg / dL o más, pero solo 0,70 para detectar un diferencia de 6 mg / dL.

    Grupos de placebo

    La mera administración de un tratamiento puede tener efectos inespecíficos. Estos se controlan mediante la inclusión de pacientes que reciben solo un placebo. Los sujetos se asignan al azar sin informarles a qué grupo pertenecen. Muchos ensayos son a doble ciego para que los investigadores no sepan a qué grupo está asignado un sujeto.

    La asignación de un sujeto a un grupo de placebo puede plantear un problema ético si viola su derecho a recibir el mejor tratamiento disponible. La Declaración de Helsinki proporciona directrices sobre este tema.

    Duración

    Cronología de varias vías de aprobación y fases de investigación en los EE. UU.

    Los ensayos clínicos son solo una pequeña parte de la investigación que se destina al desarrollo de un nuevo tratamiento. Los medicamentos potenciales, por ejemplo, primero deben descubrirse, purificarse, caracterizarse y probarse en laboratorios (en estudios con células y animales) antes de someterse a ensayos clínicos. En total, se prueban alrededor de 1,000 medicamentos potenciales antes de que solo uno llegue al punto de ser probado en un ensayo clínico. [48] Por ejemplo, un nuevo medicamento contra el cáncer tiene, en promedio, seis años de investigación a sus espaldas antes incluso de llegar a los ensayos clínicos. Pero el mayor obstáculo para hacer disponibles nuevos medicamentos contra el cáncer es el tiempo que lleva completar los ensayos clínicos. En promedio, pasan alrededor de ocho años desde que un medicamento contra el cáncer ingresa a los ensayos clínicos hasta que recibe la aprobación de las agencias reguladoras para su venta al público. [49] Los medicamentos para otras enfermedades tienen plazos similares.

    Algunas razones por las que un ensayo clínico puede durar varios años:

    • Para afecciones crónicas como el cáncer, se necesitan meses, si no años, para ver si un tratamiento contra el cáncer tiene un efecto en un paciente.
    • Para los medicamentos que no se espera que tengan un efecto fuerte (lo que significa que se debe reclutar un gran número de pacientes para observar 'cualquier' efecto), reclutar suficientes pacientes para probar la efectividad del medicamento (es decir, obtener poder estadístico) puede llevar varios años.
    • Solo determinadas personas que padecen la enfermedad diana son elegibles para participar en cada ensayo clínico. Los investigadores que tratan a estos pacientes en particular deben participar en el ensayo. Luego, deben identificar a los pacientes deseables y obtener su consentimiento o el de sus familiares para participar en el ensayo.

    Un ensayo clínico también puede incluir un período de seguimiento posterior al estudio extendido de meses a años para las personas que han participado en el ensayo, una llamada "fase de extensión", que tiene como objetivo identificar el impacto a largo plazo del tratamiento. [50]

    La mayor barrera para completar los estudios es la escasez de personas que participan. Todos los ensayos de medicamentos y muchos dispositivos se dirigen a un subconjunto de la población, lo que significa que no todos pueden participar. Algunos ensayos de medicamentos requieren que los pacientes tengan combinaciones inusuales de características de la enfermedad. Es un desafío encontrar a los pacientes adecuados y obtener su consentimiento, especialmente cuando es posible que no reciban ningún beneficio directo (porque no se les paga, aún no se ha demostrado que el medicamento del estudio funcione o el paciente puede recibir un placebo). En el caso de los pacientes con cáncer, menos del 5% de los adultos con cáncer participarán en ensayos de medicamentos. Según Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA), alrededor de 400 medicamentos contra el cáncer se estaban probando en ensayos clínicos en 2005. No todos serán útiles, pero los que sí lo son pueden demorarse en obtener la aprobación debido a la cantidad de los participantes es tan bajo. [51]

    Para los ensayos clínicos que involucran posibles influencias estacionales (como alergias transmitidas por el aire , trastorno afectivo estacional , influenza y enfermedades de la piel ), el estudio puede realizarse durante una parte limitada del año (como la primavera para las alergias al polen), cuando el medicamento puede ser probado. [52] [53]

    Los ensayos clínicos que no involucran un nuevo fármaco suelen tener una duración mucho más corta. (Las excepciones son los estudios epidemiológicos, como el Estudio de salud de las enfermeras ).

    Los ensayos clínicos diseñados por un investigador local y (en los EE. UU.) Los ensayos clínicos financiados por el gobierno federal, casi siempre son administrados por el investigador que diseñó el estudio y solicitó la subvención. Los estudios de dispositivos a pequeña escala pueden ser administrados por la empresa patrocinadora. Los ensayos clínicos de nuevos medicamentos suelen ser administrados por una organización de investigación por contrato (CRO) contratada por la empresa patrocinadora. El patrocinador proporciona el medicamento y la supervisión médica. Se contrata a un CRO para realizar todo el trabajo administrativo en un ensayo clínico. Para las Fases  II-IV, el CRO recluta a los investigadores participantes, los capacita, les proporciona suministros, coordina la administración del estudio y la recopilación de datos, organiza reuniones, monitorea los sitios para verificar el cumplimiento del protocolo clínico y asegura que el patrocinador reciba datos de cada sitio. También se pueden contratar organizaciones especializadas en administración de sitios para que se coordinen con el CRO a fin de garantizar una rápida aprobación del IRB / IEC y un inicio más rápido del sitio y el reclutamiento de pacientes. Los  ensayos clínicos de fase I de nuevos medicamentos a menudo se llevan a cabo en una clínica especializada en ensayos clínicos, con farmacólogos dedicados, donde los sujetos pueden ser observados por personal de tiempo completo. Estas clínicas suelen estar a cargo de un CRO que se especializa en estos estudios.

    En un sitio participante, uno o más asistentes de investigación (a menudo enfermeras) realizan la mayor parte del trabajo en la realización del ensayo clínico. El trabajo del asistente de investigación puede incluir algunos o todos los siguientes: proporcionar a la junta de revisión institucional local (IRB) la documentación necesaria para obtener su permiso para realizar el estudio, ayudar con el inicio del estudio, identificar a los pacientes elegibles, obtener su consentimiento o sus familias, administrando el (los) tratamiento (s) del estudio, recopilando y analizando estadísticamente datos, manteniendo y actualizando los archivos de datos durante el seguimiento y comunicándose con el IRB, así como con el patrocinador y el CRO.

    Calidad

    En el contexto de un ensayo clínico, la calidad generalmente se refiere a la ausencia de errores que puedan afectar la toma de decisiones, tanto durante la realización del ensayo como en el uso de los resultados del ensayo. [54]

    Márketing

    Janet Yang utiliza el Modelo de justicia interaccional para probar los efectos de la voluntad de hablar con un médico y la inscripción en un ensayo clínico. [55] Los resultados encontraron que era menos probable que los posibles candidatos a ensayos clínicos se inscribieran en ensayos clínicos si el paciente estaba más dispuesto a hablar con su médico. El razonamiento detrás de este descubrimiento puede ser que los pacientes estén contentos con su atención actual. Otra razón de la relación negativa entre la imparcialidad percibida y la inscripción en un ensayo clínico es la falta de independencia del proveedor de atención. Los resultados encontraron que existe una relación positiva entre la falta de voluntad para hablar con su médico y la inscripción en un ensayo clínico. La falta de voluntad para hablar sobre ensayos clínicos con los proveedores de atención actuales puede deberse a la independencia de los pacientes del médico. Los pacientes que tienen menos probabilidades de hablar sobre ensayos clínicos están más dispuestos a utilizar otras fuentes de información para conocer mejor los tratamientos alternativos. La inscripción en ensayos clínicos debe estar motivada para utilizar sitios web y publicidad televisiva para informar al público sobre la inscripción en ensayos clínicos.

    Tecnologías de la información

    La última década ha sido testigo de una proliferación del uso de la tecnología de la información en la planificación y realización de ensayos clínicos. Los patrocinadores de la investigación o los CRO suelen utilizar los sistemas de gestión de ensayos clínicos para ayudar a planificar y gestionar los aspectos operativos de un ensayo clínico, en particular con respecto a los sitios de investigación. Los análisis avanzados para identificar investigadores y sitios de investigación con experiencia en un área determinada utilizan información pública y privada sobre la investigación en curso. [56] La captura de datos electrónicos (EDC) y los sistemas de gestión de datos clínicos basados ​​en la web se utilizan en la mayoría de los ensayos clínicos [57] para recopilar datos de informes de casos de los sitios, gestionar su calidad y prepararlos para el análisis. Los sitios utilizan sistemas de respuesta de voz interactivos para registrar la inscripción de pacientes que usan un teléfono y para asignar pacientes a un brazo de tratamiento en particular (aunque los teléfonos se reemplazan cada vez más con herramientas basadas en la web (IWRS) que a veces forman parte del sistema EDC) . Si bien en el pasado los resultados informados por los pacientes a menudo se basaban en papel, las mediciones se recopilan cada vez más mediante portales web o dispositivos portátiles ePRO (o eDiary), a veces inalámbricos. [58] Se utiliza software estadístico para analizar los datos recopilados y prepararlos para la presentación reglamentaria. El acceso a muchas de estas aplicaciones se agrega cada vez más en los portales de ensayos clínicos basados ​​en la web . En 2011, la FDA aprobó un ensayo de fase  I que utilizaba la telemonitorización, también conocida como monitorización remota de pacientes, para recopilar datos biométricos en los hogares de los pacientes y transmitirlos electrónicamente a la base de datos del ensayo. Esta tecnología proporciona muchos más puntos de datos y es mucho más conveniente para los pacientes, porque tienen menos visitas a los sitios de prueba.

    Los ensayos clínicos son supervisados ​​de cerca por las autoridades reguladoras correspondientes. Todos los estudios que impliquen una intervención médica o terapéutica en pacientes deben ser aprobados por un comité de ética supervisor antes de que se otorgue el permiso para realizar el ensayo. El comité de ética local tiene discreción sobre cómo supervisará los estudios no intervencionistas (estudios observacionales o aquellos que utilizan datos ya recopilados). En los EE. UU., Este organismo se llama la Junta de Revisión Institucional (IRB); en la UE, se denominan comités de ética . La mayoría de los IRB están ubicados en el hospital o la institución del investigador local, pero algunos patrocinadores permiten el uso de un IRB central (independiente / con fines de lucro) para los investigadores que trabajan en instituciones más pequeñas.

    Para ser éticos, los investigadores deben obtener el consentimiento pleno e informado de los sujetos humanos participantes. (Una de las funciones principales del IRB es asegurar que los pacientes potenciales estén adecuadamente informados sobre el ensayo clínico). Si el paciente no puede dar su consentimiento por sí mismo, los investigadores pueden solicitar el consentimiento del representante legalmente autorizado del paciente. En California , el estado ha dado prioridad a las personas que pueden actuar como representantes legalmente autorizados. [59]

    En algunas ubicaciones de EE. UU., El IRB local debe certificar a los investigadores y su personal antes de que puedan realizar ensayos clínicos. Deben comprender la ley federal de privacidad del paciente ( HIPAA ) y las buenas prácticas clínicas. La Conferencia Internacional de Pautas de Armonización para Buenas Prácticas Clínicas es un conjunto de estándares utilizados internacionalmente para la realización de ensayos clínicos. Las directrices tienen como objetivo garantizar que "los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo estén protegidos".

    La noción de consentimiento informado de los sujetos humanos participantes existe en muchos países, pero su definición precisa aún puede variar.

    El consentimiento informado es claramente una condición "necesaria" para la conducta ética, pero no "asegura" la conducta ética. En los ensayos de uso compasivo , este último se convierte en un problema particularmente difícil. El objetivo final es servir a la comunidad de pacientes o futuros pacientes de la mejor manera posible y responsable. Consulte también Acceso ampliado . Sin embargo, puede resultar difícil convertir este objetivo en una función objetiva bien definida y cuantificada. En algunos casos, esto se puede hacer, sin embargo, por ejemplo, para preguntas sobre cuándo detener los tratamientos secuenciales (consulte el algoritmo Odds ), y luego los métodos cuantificados pueden jugar un papel importante.

    Existen preocupaciones éticas adicionales cuando se realizan ensayos clínicos en niños ( pediatría ) y en situaciones de emergencia o epidemia. [60] [61]

    Equilibrar éticamente los derechos de múltiples partes interesadas puede resultar difícil. Por ejemplo, cuando fallan los ensayos de medicamentos, los patrocinadores pueden tener el deber de informar a los inversores actuales y potenciales de inmediato, lo que significa que tanto el personal de investigación como los participantes inscritos pueden enterarse por primera vez del final de un ensayo a través de noticias comerciales públicas . [62]

    Conflictos de interés y estudios desfavorables

    En respuesta a casos específicos en los que no se publicaron datos desfavorables de la investigación patrocinada por compañías farmacéuticas, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America publicó nuevas pautas instando a las compañías a informar todos los hallazgos y limitar la participación financiera de los investigadores en las compañías farmacéuticas. [63] El Congreso de Estados Unidos promulgó una ley que requiere la Fase  II y Fase  III de ensayos clínicos para ser registrado por el patrocinador en la clinicaltrials.gov página web elaborada por los Institutos Nacionales de Salud . [64]

    Los investigadores de medicamentos que no están empleados directamente por las compañías farmacéuticas a menudo buscan subvenciones de los fabricantes, y los fabricantes a menudo buscan investigadores académicos para realizar estudios dentro de las redes de universidades y sus hospitales, por ejemplo, para la investigación traslacional del cáncer. Del mismo modo, la competencia por puestos académicos permanentes, las subvenciones gubernamentales y el prestigio crean conflictos de intereses entre los científicos académicos. [65] Según un estudio, aproximadamente el 75% de los artículos retractados por motivos relacionados con faltas de conducta no cuentan con apoyo financiero declarado por la industria. [66] Los ensayos de siembra son particularmente controvertidos. [67]

    En los Estados Unidos, todos los ensayos clínicos enviados a la FDA como parte de un proceso de aprobación de medicamentos son evaluados de forma independiente por expertos clínicos de la Administración de Alimentos y Medicamentos [68], incluidas las inspecciones de la recopilación de datos primarios en sitios de ensayos clínicos seleccionados. [69]

    En 2001, los editores de 12 revistas importantes publicaron un editorial conjunto, publicado en cada revista, sobre el control de los ensayos clínicos ejercido por los patrocinadores, especialmente dirigido al uso de contratos que permiten a los patrocinadores revisar los estudios antes de su publicación y retener la publicación. Reforzaron las restricciones editoriales para contrarrestar el efecto. El editorial señaló que , en 2000, las organizaciones de investigación por contrato habían recibido el 60% de las subvenciones de empresas farmacéuticas de EE. UU. Los investigadores pueden tener restricciones para contribuir al diseño del ensayo, acceder a los datos sin procesar e interpretar los resultados. [70]

    A pesar de las recomendaciones explícitas de las partes interesadas sobre medidas para mejorar los estándares de la investigación médica patrocinada por la industria, [71]    en 2013, Tohen advirtió de la persistencia de una brecha en la credibilidad de las conclusiones que surgen de los ensayos clínicos financiados por la industria, y pidió que se garantice un estricto adherencia a los estándares éticos en las colaboraciones industriales con la academia, a fin de evitar una mayor erosión de la confianza del público. [72] Los temas que se deben prestar atención a este respecto incluyen el posible sesgo de observación, la duración del tiempo de observación para los estudios de mantenimiento, la selección de las poblaciones de pacientes, los factores que afectan la respuesta al placebo y las fuentes de financiación. [73] [74] [75]

    Durante las crisis de salud pública

    La realización de ensayos clínicos de vacunas durante epidemias y pandemias está sujeta a preocupaciones éticas. Para enfermedades con altas tasas de mortalidad como el ébola, la asignación de individuos a un grupo de control o placebo puede verse como una sentencia de muerte. En respuesta a preocupaciones éticas con respecto a la investigación clínica durante las epidemias, la Academia Nacional de Medicina redactó un informe que identifica siete consideraciones éticas y científicas. Estas consideraciones son: [76]

    • Valor científico
    • Valor social
    • Respeto por las personas
    • Participación de la comunidad
    • Preocupación por el bienestar y los intereses de los participantes
    • Un equilibrio hacia el beneficio sobre los riesgos
    • Acceso posterior al ensayo a las terapias probadas que se habían retenido durante el ensayo.

    Mujeres embarazadas y niños

    Las mujeres embarazadas y los niños suelen ser excluidos de los ensayos clínicos como poblaciones vulnerables, aunque los datos que respaldan su exclusión no son sólidos. Al excluirlos de los ensayos clínicos, a menudo falta información sobre la seguridad y la eficacia de las terapias para estas poblaciones. Durante la historia temprana de la epidemia del VIH / SIDA , un científico señaló que al excluir a estos grupos de un tratamiento que podría salvarles la vida, estaban siendo "protegidos hasta la muerte". Proyectos como la Ética en la investigación del embarazo para vacunas, epidemias y nuevas tecnologías (PREVENT) han abogado por la inclusión ética de las mujeres embarazadas en los ensayos de vacunas. La inclusión de niños en los ensayos clínicos tiene consideraciones morales adicionales, ya que los niños carecen de autonomía para tomar decisiones. Los ensayos en el pasado habían sido criticados por utilizar niños hospitalizados o huérfanos; estas preocupaciones éticas detuvieron efectivamente la investigación futura. En un esfuerzo por mantener una atención pediátrica eficaz, varios países europeos y EE. UU. Tienen políticas para atraer u obligar a las empresas farmacéuticas a realizar ensayos pediátricos. La guía internacional recomienda ensayos pediátricos éticos limitando el daño, considerando los diversos riesgos y teniendo en cuenta las complejidades de la atención pediátrica. [76]

    La responsabilidad de la seguridad de los sujetos en un ensayo clínico se comparte entre el patrocinador, los investigadores del sitio local (si son diferentes del patrocinador), los diversos IRB que supervisan el estudio y (en algunos casos, si el estudio involucra un fármaco comercializable). o dispositivo), la agencia reguladora del país donde se venderá el medicamento o dispositivo.

    Con frecuencia se emplea una revisión de seguridad simultánea sistemática para garantizar la seguridad de los participantes de la investigación. La realización y la revisión en curso están diseñadas para ser proporcionales al riesgo del ensayo. Por lo general, esta función la desempeña un Comité de Seguridad y Datos , un Monitor de Seguridad Médica designado externamente, [77] un Oficial de Seguridad Independiente o, para estudios pequeños o de bajo riesgo, el investigador principal. [78]

    Por razones de seguridad, muchos ensayos clínicos de fármacos [79] están diseñados para excluir a mujeres en edad fértil, mujeres embarazadas o mujeres que quedan embarazadas durante el estudio. En algunos casos, las parejas masculinas de estas mujeres también están excluidas o se les exige que tomen medidas anticonceptivas.

    A lo largo del ensayo clínico, el patrocinador es responsable de informar con precisión a los investigadores del sitio local sobre el historial de seguridad real del medicamento, dispositivo u otros tratamientos médicos que se probarán, y de cualquier interacción potencial del (de los) tratamiento (s) del estudio con los ya aprobados. tratos. Esto permite a los investigadores locales hacer un juicio informado sobre si participar o no en el estudio. El patrocinador también es responsable de monitorear los resultados del estudio a medida que llegan de los diversos sitios a medida que avanza el ensayo. En ensayos clínicos más grandes, un patrocinador utilizará los servicios de un comité de monitoreo de datos (DMC, conocido en los EE. UU. Como una junta de monitoreo de seguridad de datos). Este grupo independiente de médicos y estadísticos se reúne periódicamente para revisar los datos no cegados que el patrocinador ha recibido hasta ahora. El DMC tiene el poder de recomendar la terminación del estudio basándose en su revisión, por ejemplo, si el tratamiento del estudio está causando más muertes que el tratamiento estándar, o parece estar causando eventos adversos graves inesperados y relacionados con el estudio . El patrocinador es responsable de recopilar los informes de eventos adversos de todos los investigadores del sitio del estudio y de informar a todos los investigadores del juicio del patrocinador sobre si estos eventos adversos estaban relacionados o no con el tratamiento del estudio.

    El patrocinador y los investigadores del sitio local son conjuntamente responsables de redactar un consentimiento informado específico del sitio que informe con precisión a los posibles sujetos de los verdaderos riesgos y beneficios potenciales de participar en el estudio, mientras que al mismo tiempo presenta el material lo más brevemente posible y en lenguaje corriente. Las regulaciones de la FDA establecen que la participación en ensayos clínicos es voluntaria, y que el sujeto tiene derecho a no participar o dejar de participar en cualquier momento. [80]

    Investigadores del sitio local

    El principio ético de primum non-nocere ("primero, no hacer daño") guía el ensayo, y si un investigador cree que el tratamiento del estudio puede dañar a los sujetos del estudio, el investigador puede dejar de participar en cualquier momento. Por otro lado, los investigadores a menudo tienen un interés financiero en reclutar sujetos y podrían actuar de manera poco ética para obtener y mantener su participación.

    Los investigadores locales son responsables de realizar el estudio de acuerdo con el protocolo del estudio y de supervisar al personal del estudio durante la duración del estudio. El investigador local o su personal del estudio también son responsables de garantizar que los posibles sujetos del estudio comprendan los riesgos y los posibles beneficios de participar en el estudio. En otras palabras, ellos (o sus representantes legalmente autorizados) deben dar un consentimiento verdaderamente informado.

    Los investigadores locales son responsables de revisar todos los informes de eventos adversos enviados por el patrocinador. Estos informes de eventos adversos contienen las opiniones tanto del investigador (en el sitio donde ocurrió el evento adverso) como del patrocinador, con respecto a la relación del evento adverso con los tratamientos del estudio. Los investigadores locales también son responsables de emitir un juicio independiente sobre estos informes e informar de inmediato al IRB local de todos los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento del estudio.

    Cuando un investigador local es el patrocinador, es posible que no haya informes formales de eventos adversos, pero el personal del estudio en todas las ubicaciones es responsable de informar al investigador coordinador de cualquier evento inesperado. El investigador local es responsable de ser sincero con el IRB local en todas las comunicaciones relacionadas con el estudio.

    Juntas de revisión institucional (IRB)

    La aprobación de una Junta de Revisión Institucional (IRB) o un Comité de Ética Independiente (IEC) es necesaria antes de que puedan comenzar todas las investigaciones, excepto las más informales. En los ensayos clínicos comerciales, un IRB no aprueba el protocolo del estudio antes de que el patrocinador reclute sitios para realizar el ensayo. Sin embargo, el protocolo y los procedimientos del estudio se han adaptado para ajustarse a los requisitos genéricos de presentación del IRB. En este caso, y donde no hay un patrocinador independiente, cada investigador del sitio local envía el protocolo del estudio, el consentimiento (s), los formularios de recolección de datos y la documentación de respaldo al IRB local. Las universidades y la mayoría de los hospitales tienen IRB internos. Otros investigadores (como en clínicas sin cita previa) utilizan IRB independientes.

    El IRB examina el estudio tanto para la seguridad médica como para la protección de los pacientes involucrados en el estudio, antes de que le permita al investigador comenzar el estudio. Puede requerir cambios en los procedimientos del estudio o en las explicaciones dadas al paciente. Un informe anual obligatorio de "revisión continua" del investigador actualiza al IRB sobre el progreso del estudio y cualquier nueva información de seguridad relacionada con el estudio.

    Agencias regulatorias

    En los EE. UU., La FDA puede auditar los archivos de los investigadores del sitio local después de que hayan terminado de participar en un estudio, para ver si estaban siguiendo correctamente los procedimientos del estudio. Esta auditoría puede ser aleatoria o por una causa (porque se sospecha que el investigador tiene datos fraudulentos). Evitar una auditoría es un incentivo para que los investigadores sigan los procedimientos del estudio. Un 'estudio clínico cubierto' se refiere a un ensayo enviado a la FDA como parte de una solicitud de marketing (por ejemplo, como parte de un NDA o 510 (k) ), sobre el cual la FDA puede requerir la divulgación del interés financiero del investigador clínico. en el resultado del estudio. Por ejemplo, el solicitante debe revelar si un investigador posee acciones en el patrocinador o posee intereses de propiedad en el producto bajo investigación. La FDA define un estudio cubierto como "...  cualquier estudio de un medicamento, producto biológico o dispositivo en seres humanos presentado en una solicitud de comercialización o petición de reclasificación en la que el solicitante o la FDA se basan para establecer que el producto es eficaz (incluidos los estudios que demuestran equivalencia a un producto eficaz) o cualquier estudio en el que un solo investigador haga una contribución significativa a la demostración de la seguridad ". [81]

    Alternativamente, muchas compañías farmacéuticas estadounidenses han trasladado algunos ensayos clínicos al extranjero. Los beneficios de realizar ensayos en el extranjero incluyen costos más bajos (en algunos países) y la capacidad de realizar ensayos más grandes en plazos más cortos, mientras que existe una desventaja potencial en la gestión de ensayos de menor calidad. [82] Los diferentes países tienen diferentes requisitos reglamentarios y capacidades de ejecución. Se estima que el 40% de todos los ensayos clínicos ahora se llevan a cabo en Asia, Europa del Este y América Central y del Sur. "No existe un sistema de registro obligatorio para los ensayos clínicos en estos países y muchos no siguen las directivas europeas en sus operaciones", dice Jacob Sijtsma de WEMOS, una organización de defensa de la salud con sede en los Países Bajos, que realiza un seguimiento de los ensayos clínicos en países en desarrollo. [83]

    A partir de la década de 1980, se demostró que la armonización de los protocolos de ensayos clínicos era factible en todos los países de la Unión Europea. Al mismo tiempo, la coordinación entre Europa, Japón y los Estados Unidos dio lugar a una iniciativa conjunta de la industria reguladora sobre la armonización internacional que lleva el nombre de 1990 Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH) [84] Actualmente, la mayoría de los programas de ensayos clínicos siguen las directrices de la ICH, cuyo objetivo es "garantizar que se desarrollen y registren medicamentos de buena calidad, seguros y eficaces de la manera más eficiente y rentable. Estas actividades se llevan a cabo en interés del consumidor y la salud pública, para evitar la duplicación innecesaria de ensayos clínicos en seres humanos y para minimizar el uso de ensayos con animales sin comprometer las obligaciones reglamentarias de seguridad y eficacia ". [85]

    Agregación de datos de seguridad durante el desarrollo clínico

    La agregación de datos de seguridad en los ensayos clínicos durante el desarrollo de fármacos es importante porque los ensayos generalmente están diseñados para centrarse en determinar qué tan bien funciona el fármaco. Los datos de seguridad recopilados y agregados en múltiples ensayos a medida que se desarrolla el medicamento permiten al patrocinador, los investigadores y las agencias reguladoras monitorear el perfil de seguridad agregado de los medicamentos experimentales a medida que se desarrollan. El valor de evaluar los datos de seguridad agregados es: a) las decisiones basadas en la evaluación de seguridad agregada durante el desarrollo del medicamento se pueden tomar a lo largo del desarrollo del medicamento yb) prepara al patrocinador y a los reguladores para evaluar la seguridad del medicamento después de que se aprueba el medicamento . [86] [87] [88] [89] [90]

    Los costos de los ensayos clínicos varían según la fase del ensayo, el tipo de ensayo y la enfermedad estudiada. Un estudio de ensayos clínicos realizado en los Estados Unidos de 2004 a 2012 encontró que el costo promedio de los ensayos de Fase  I oscila entre $ 1.4 millones y $ 6.6 millones, dependiendo del tipo de enfermedad. Los ensayos de Fase II variaron de $ 7 millones a $ 20 millones, y los de Fase  III de $ 11 millones a $ 53 millones. [91]

    El costo de un estudio depende de muchos factores, especialmente la cantidad de sitios que realizan el estudio, la cantidad de pacientes involucrados y si el tratamiento del estudio ya está aprobado para uso médico.

    Los gastos en que incurre una empresa farmacéutica al administrar un ensayo  clínico de Fase III o IV pueden incluir, entre otros:

    • producción de la (s) droga (s) o dispositivo (s) que se evalúan
    • sueldos del personal de los diseñadores y administradores del ensayo
    • pagos a la organización de investigación por contrato, la organización de gestión del sitio (si se utiliza) y cualquier consultor externo
    • pagos a los investigadores locales y su personal por su tiempo y esfuerzo en la contratación de sujetos de prueba y la recopilación de datos para el patrocinador
    • el costo de los materiales de estudio y los cargos incurridos para enviarlos
    • comunicación con los investigadores locales, incluido el seguimiento in situ por parte del CRO antes y (en algunos casos) varias veces durante el estudio
    • una o más reuniones de formación de investigadores
    • Gastos incurridos por los investigadores locales, como tarifas de farmacia, tarifas de IRB y franqueo.
    • cualquier pago a los sujetos inscritos en el ensayo
    • El gasto de tratar a un sujeto de prueba que desarrolla una condición médica causada por el fármaco del estudio.

    Estos gastos se generan a lo largo de varios años.

    En los EE. UU., Los patrocinadores pueden recibir un crédito fiscal del 50 por ciento por los ensayos clínicos realizados con medicamentos que se están desarrollando para el tratamiento de enfermedades huérfanas . [92] Las agencias nacionales de salud, como los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU . , Ofrecen subvenciones a los investigadores que diseñan ensayos clínicos que intentan responder preguntas de investigación de interés para la agencia. En estos casos, el investigador que redacta la subvención y administra el estudio actúa como patrocinador y coordina la recopilación de datos de otros sitios. Estos otros sitios pueden ser pagados o no por participar en el estudio, dependiendo del monto de la subvención y del esfuerzo que se espera de ellos. El uso de recursos de Internet puede, en algunos casos, reducir la carga económica. [93]

    Investigadores

    Los investigadores a menudo reciben una compensación por su trabajo en los ensayos clínicos. Estas cantidades pueden ser pequeñas, solo cubren un salario parcial para los asistentes de investigación y el costo de los suministros (generalmente es el caso de los estudios de las agencias nacionales de salud), o pueden ser sustanciales e incluir "gastos generales" que permiten al investigador pagar al personal de investigación durante el tiempo. entre ensayos clínicos. [ cita requerida ]

    Asignaturas

    Los participantes en los ensayos de medicamentos de Fase I no obtienen ningún beneficio directo para la salud al participar. Por lo general, se les paga una tarifa por su tiempo, con pagos regulados y no relacionados con ningún riesgo involucrado. Las motivaciones de los voluntarios sanos no se limitan a la recompensa económica y pueden incluir otras motivaciones, como contribuir a la ciencia y otras. [94] En ensayos de fase posterior, es posible que no se les pague a los sujetos para asegurar su motivación para participar con un potencial de beneficio para la salud o contribuir al conocimiento médico. Se pueden realizar pequeños pagos por gastos relacionados con el estudio, como viajes, o como compensación por el tiempo que dedican a proporcionar información de seguimiento sobre su salud una vez finalizado el tratamiento del ensayo.

    Anuncios en periódicos que buscan pacientes y voluntarios sanos para participar en ensayos clínicos.

    Los ensayos de fármacos de fase 0 y fase I buscan voluntarios sanos. La mayoría de los otros ensayos clínicos buscan pacientes que tengan una enfermedad o afección médica específica. La diversidad observada en la sociedad debe reflejarse en los ensayos clínicos mediante la inclusión adecuada de las poblaciones de minorías étnicas . [95] El reclutamiento de pacientes o el reclutamiento de participantes juega un papel importante en las actividades y responsabilidades de los sitios que realizan ensayos clínicos. [96]

    Todos los voluntarios que se consideran para un ensayo deben someterse a un examen médico. Los requisitos difieren según las necesidades del ensayo, pero normalmente los voluntarios se examinarían en un laboratorio médico para: [97]

    • Medición de la actividad eléctrica del corazón (ECG)
    • Medición de la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la temperatura corporal.
    • Muestra de sangre
    • Muestreo de orina
    • Medida de peso y estatura
    • Prueba de abuso de drogas
    • Prueba de embarazo

    Se ha observado que los participantes en los ensayos clínicos son desproporcionadamente blancos. Esto puede reducir la validez de los hallazgos con respecto a los pacientes que no son de raza blanca. [98]

    Localización de ensayos

    Dependiendo del tipo de participantes requeridos, patrocinadores de ensayos clínicos u organizaciones de investigación contratadas que trabajen en su nombre, intente encontrar sitios con personal calificado y acceso a pacientes que puedan participar en el ensayo. Al trabajar con esos sitios, pueden usar varias estrategias de reclutamiento, incluidas bases de datos de pacientes, anuncios en periódicos y radio, folletos, carteles en los lugares a los que los pacientes pueden ir (como consultorios médicos) y reclutamiento personal de pacientes por parte de los investigadores.

    Los voluntarios con afecciones o enfermedades específicas tienen recursos adicionales en línea para ayudarlos a localizar ensayos clínicos. Por ejemplo, Fox Trial Finder conecta los ensayos de la enfermedad de Parkinson en todo el mundo con voluntarios que tienen un conjunto específico de criterios como ubicación, edad y síntomas. [99] Existen otros servicios específicos de enfermedades para que los voluntarios encuentren ensayos relacionados con su afección. [100] Los voluntarios pueden buscar directamente en ClinicalTrials.gov para localizar ensayos utilizando un registro administrado por los Institutos Nacionales de Salud y la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .

    Investigar

    El modelo de búsqueda y procesamiento de información sobre riesgos (RISP) analiza las implicaciones sociales que afectan las actitudes y la toma de decisiones relacionadas con los ensayos clínicos. [101] Las personas que tienen un mayor interés o interés en el tratamiento proporcionado en un ensayo clínico mostraron una mayor probabilidad de buscar información sobre ensayos clínicos. Los pacientes con cáncer informaron actitudes más optimistas hacia los ensayos clínicos que la población general. Tener una perspectiva más optimista sobre los ensayos clínicos también conduce a una mayor probabilidad de inscripción. [101]

    • Medida de resultado
    • Algoritmo de probabilidades

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