La teoría del envejecimiento del daño al ADN propone que el envejecimiento es una consecuencia de la acumulación no reparada de daños al ADN que ocurren naturalmente . El daño en este contexto es una alteración del ADN que tiene una estructura anormal. Aunque tanto el daño del ADN mitocondrial como del nuclear pueden contribuir al envejecimiento, el ADN nuclear es el tema principal de este análisis. El daño del ADN nuclear puede contribuir al envejecimiento de forma indirecta (aumentando la apoptosis o la senescencia celular ) o directamente (aumentando la disfunción celular). [1] [2] [3] [4]
Varios artículos de revisión han demostrado que la reparación deficiente del ADN, que permite una mayor acumulación de daños en el ADN, provoca un envejecimiento prematuro; y que una mayor reparación del ADN facilita una mayor longevidad. Los modelos de ratón de síndromes de reparación por escisión de nucleótidos revelan una correlación sorprendente entre el grado en el que las vías específicas de reparación del ADN están comprometidas y la gravedad del envejecimiento acelerado, lo que sugiere fuertemente una relación causal. [5] Los estudios de poblaciones humanas muestran que los polimorfismos de un solo nucleótido en los genes de reparación del ADN, que causan una regulación positiva de su expresión, se correlacionan con aumentos en la longevidad. [6] Lombard y col. compiló una larga lista de modelos mutacionales de ratón con características patológicas de envejecimiento prematuro, todas causadas por diferentes defectos de reparación del ADN.[7] Freitas y de Magalhães presentaron una revisión y evaluación exhaustivas de la teoría del envejecimiento del daño al ADN, incluido un análisis detallado de muchas formas de evidencia que vinculan el daño al ADN con el envejecimiento. [2] Como ejemplo, describieron un estudio que mostraba que los centenarios de 100 a 107 años tenían niveles más altos de dos enzimas reparadoras del ADN, PARP1 y Ku70 , que los individuos de la población general de edad de 69 a 75 años. [8] [2] Su análisis apoyó la hipótesis de que la reparación mejorada del ADN conduce a una vida útil más larga. En general, llegaron a la conclusión de que, si bien la complejidad de las respuestas al daño del ADN sigue siendo solo parcialmente comprendida, la idea de que la acumulación de daño del ADN con la edad es la causa principal del envejecimiento sigue siendo intuitiva y poderosa. [2]
En los seres humanos y otros mamíferos, el daño del ADN ocurre con frecuencia y los procesos de reparación del ADN han evolucionado para compensar. [ cita requerida ] En estimaciones hechas para ratones, las lesiones de ADN ocurren en promedio de 25 a 115 veces por minuto en cada célula , o alrededor de 36,000 a 160,000 por célula por día. [9] Algunos daños en el ADN pueden permanecer en cualquier célula a pesar de la acción de los procesos de reparación. La acumulación de daño del ADN no reparado es más frecuente en ciertos tipos de células, particularmente en las células que no se replican o que se replican lentamente, como las células del cerebro, el músculo esquelético y cardíaco. [ cita requerida ]
Daño y mutación del ADN
Para comprender la teoría del envejecimiento del daño del ADN es importante distinguir entre el daño del ADN y la mutación, los dos tipos principales de errores que ocurren en el ADN. El daño y la mutación son fundamentalmente diferentes. El daño del ADN es cualquier anomalía física en el ADN, como roturas de una o dos hebras, residuos de 8-hidroxidesoxiguanosina y aductos de hidrocarburos aromáticos policíclicos . El daño del ADN puede ser reconocido por enzimas y, por lo tanto, puede repararse correctamente utilizando la secuencia complementaria no dañada en un cromosoma homólogo si está disponible para su copia. Si una célula retiene el ADN dañado, se puede evitar la transcripción de un gen y, por lo tanto, también se bloqueará la traducción a una proteína. La replicación también puede bloquearse y / o la célula puede morir. Las descripciones de la función reducida, característica del envejecimiento y asociada con la acumulación de daño en el ADN, se dan más adelante en este artículo.
A diferencia del daño del ADN, una mutación es un cambio en la secuencia de bases del ADN. Una mutación no puede ser reconocida por las enzimas una vez que el cambio de base está presente en ambas cadenas de ADN y, por lo tanto, una mutación no puede repararse. A nivel celular, las mutaciones pueden provocar alteraciones en la función y regulación de las proteínas. Las mutaciones se replican cuando la célula se replica. En una población de células, la frecuencia de las células mutantes aumentará o disminuirá según los efectos de la mutación sobre la capacidad de la célula para sobrevivir y reproducirse. Aunque son claramente diferentes entre sí, los daños y mutaciones del ADN están relacionados porque los daños del ADN a menudo causan errores de síntesis de ADN durante la replicación o reparación y estos errores son una fuente importante de mutación.
Dadas estas propiedades del daño y la mutación del ADN, se puede ver que los daños en el ADN son un problema especial en las células que no se dividen o que se dividen lentamente , donde los daños no reparados tenderán a acumularse con el tiempo. Por otro lado, en las células que se dividen rápidamente , los daños en el ADN no reparado que no matan a la célula bloqueando la replicación tenderán a causar errores de replicación y, por lo tanto, mutación. La gran mayoría de las mutaciones que no son neutrales en su efecto son perjudiciales para la supervivencia de una célula. Por tanto, en una población de células que comprende un tejido con células en replicación, las células mutantes tenderán a perderse. Sin embargo, las mutaciones poco frecuentes que proporcionan una ventaja de supervivencia tenderán a expandirse clonalmente a expensas de las células vecinas en el tejido. Esta ventaja para la célula es desventajosa para todo el organismo, porque tales células mutantes pueden dar lugar a cáncer . Por tanto, los daños en el ADN de las células que se dividen con frecuencia, debido a que dan lugar a mutaciones, son una causa importante de cáncer. Por el contrario, los daños en el ADN en células que se dividen con poca frecuencia son probablemente una causa importante del envejecimiento.
La primera persona que sugirió que el daño del ADN, a diferencia de la mutación, es la causa principal del envejecimiento fue Alexander en 1967. [10] A principios de la década de 1980 había un apoyo experimental significativo para esta idea en la literatura. [11] A principios de la década de 1990, el apoyo experimental a esta idea era sustancial y, además, se había vuelto cada vez más evidente que el daño oxidativo del ADN, en particular, es una de las principales causas del envejecimiento. [12] [13] [14] [15] [16]
En una serie de artículos de 1970 a 1977, PV Narasimh Acharya, Phd. (1924-1993) teorizó y presentó pruebas de que las células sufren "daños irreparables en el ADN", por lo que los enlaces cruzados del ADN se producen cuando fallan los procesos de reparación celular normales y no se produce la apoptosis celular. Específicamente, Acharya señaló que las roturas de la doble hebra y un "entrecruzamiento que une ambas hebras en el mismo punto es irreparable porque ninguna hebra puede servir como plantilla para la reparación. La célula morirá en la siguiente mitosis o en algunos casos raros, mudar." [17] [18] [19] [20] [21]
Acumulación de daño del ADN asociada a la edad y disminución de la expresión génica
En los tejidos compuestos por células que no se replican o con poca frecuencia, el daño del ADN puede acumularse con la edad y conducir a la pérdida de células o, en las células supervivientes, a la pérdida de la expresión génica. El daño acumulado del ADN generalmente se mide directamente. Numerosos estudios de este tipo han indicado que el daño oxidativo al ADN es particularmente importante. [22] La pérdida de expresión de genes específicos puede detectarse tanto a nivel de ARNm como a nivel de proteína.
Cerebro
El cerebro adulto está compuesto en gran parte por neuronas que no se dividen y se diferencian terminalmente. Muchas de las características notables del envejecimiento reflejan una disminución de la función neuronal. Durante el período 1971 a 2008 se ha informado de la acumulación de daños en el ADN con la edad en el cerebro de los mamíferos en al menos 29 estudios. [23] Este daño en el ADN incluye el nucleósido oxidado 8-oxo-2'-desoxiguanosina (8-oxo-dG), roturas de cadena simple y doble , enlaces cruzados de proteína de ADN y aductos de malondialdehído (revisado en Bernstein et al. [23] ] ). Se ha informado de un aumento del daño del ADN con la edad en los cerebros de ratones, ratas, jerbos, conejos, perros y humanos.
Rutten y col. [24] mostró que las roturas de una sola hebra se acumulan en el cerebro del ratón con la edad. Las ratas jóvenes de 4 días tienen alrededor de 3.000 roturas de una sola hebra y 156 roturas de doble hebra por neurona, mientras que en las ratas mayores de 2 años el nivel de daño aumenta a aproximadamente 7.400 roturas de una sola hebra y 600 roturas de doble hebra por neurona. . [25] Sen y col. [26] mostró que los daños en el ADN que bloquean la reacción en cadena de la polimerasa en el cerebro de las ratas se acumulan con la edad. Swain y Rao observaron marcados aumentos en varios tipos de daños en el ADN en el cerebro de ratas envejecidas, incluidas roturas de una sola hebra, roturas de doble hebra y bases modificadas (8-OHdG y uracilo). [27] Wolf y col. [28] también mostró que el daño oxidativo del ADN 8-OHdG se acumula en el cerebro de las ratas con la edad. De manera similar, se demostró que a medida que los seres humanos envejecen entre los 48 y los 97 años, el 8-OHdG se acumula en el cerebro. [29]
Lu y col. [30] estudiaron los perfiles transcripcionales de la corteza frontal humana de individuos de entre 26 y 106 años de edad. Esto llevó a la identificación de un conjunto de genes cuya expresión se alteró después de los 40 años. Estos genes juegan un papel central en la plasticidad sináptica, el transporte vesicular y la función mitocondrial. En el cerebro, los promotores de genes con expresión reducida han aumentado notablemente el daño del ADN. [30] En neuronas humanas cultivadas, estos promotores de genes son dañados selectivamente por el estrés oxidativo . Por tanto, Lu et al. [30] concluyó que el daño al ADN puede reducir la expresión de genes selectivamente vulnerables involucrados en el aprendizaje, la memoria y la supervivencia neuronal, iniciando un programa de envejecimiento cerebral que comienza temprano en la vida adulta.
Músculo
La fuerza muscular y la resistencia para el esfuerzo físico sostenido, disminuyen en función con la edad en humanos y otras especies. El músculo esquelético es un tejido compuesto en gran parte por miofibras multinucleadas, elementos que surgen de la fusión de mioblastos mononucleados. La acumulación de daño en el ADN con la edad en el músculo de los mamíferos se ha informado en al menos 18 estudios desde 1971. [23] Hamilton et al. [31] informó que el daño oxidativo del ADN 8-OHdG se acumula en el corazón y el músculo esquelético (así como en el cerebro, riñón e hígado) tanto de ratones como de ratas con la edad. En humanos, se informaron aumentos de 8-OHdG con la edad para el músculo esquelético. [32] La catalasa es una enzima que elimina el peróxido de hidrógeno, una especie de oxígeno reactivo, y por lo tanto limita el daño oxidativo del ADN. En ratones, cuando la expresión de catalasa aumenta específicamente en las mitocondrias, el daño oxidativo del ADN (8-OHdG) en el músculo esquelético disminuye y la vida útil aumenta en aproximadamente un 20%. [33] [34] Estos hallazgos sugieren que las mitocondrias son una fuente importante de daños oxidativos que contribuyen al envejecimiento.
La síntesis de proteínas y la degradación de proteínas disminuyen con la edad en el músculo esquelético y cardíaco, como era de esperar, ya que el daño del ADN bloquea la transcripción de genes. En 2005, Piec et al. [35] encontraron numerosos cambios en la expresión de proteínas en el músculo esquelético de ratas con la edad, incluidos niveles más bajos de varias proteínas relacionadas con la miosina y la actina. La fuerza se genera en el músculo estriado por las interacciones entre los filamentos gruesos de miosina y los filamentos delgados de actina.
Hígado
Los hepatocitos del hígado normalmente no se dividen y parecen diferenciarse terminalmente, pero conservan la capacidad de proliferar cuando se lesionan. Con la edad, la masa del hígado disminuye, el flujo sanguíneo se reduce, el metabolismo se deteriora y se producen alteraciones en la microcirculación. Al menos 21 estudios han informado un aumento en el daño del ADN con la edad en el hígado. [23] Por ejemplo, Helbock et al. [36] estimó que el nivel de estado estable de alteraciones oxidativas de la base del ADN aumentó de 24.000 por célula en el hígado de ratas jóvenes a 66.000 por célula en el hígado de ratas viejas.
Riñón
En el riñón, los cambios con la edad incluyen la reducción tanto del flujo sanguíneo renal como de la tasa de filtración glomerular, y el deterioro de la capacidad para concentrar la orina y conservar el sodio y el agua. Los daños al ADN, en particular los daños por oxidación, aumentan con la edad (al menos 8 estudios). [23] Por ejemplo, Hashimoto et al. [37] mostró que la 8-OHdG se acumula en el ADN del riñón de rata con la edad.
Células madre de larga duración
Las células madre específicas de tejido producen células diferenciadas a través de una serie de progenitores intermedios cada vez más comprometidos. En la hematopoyesis (formación de células sanguíneas), el proceso comienza con células madre hematopoyéticas a largo plazo que se renuevan por sí mismas y también producen células progenitoras que, tras una mayor replicación, pasan por una serie de etapas que conducen a células diferenciadas sin capacidad de autorrenovación. En ratones, las deficiencias en la reparación del ADN parecen limitar la capacidad de las células madre hematopoyéticas para proliferar y autorrenovarse con la edad. [38] Sharpless y Depinho revisaron la evidencia de que las células madre hematopoyéticas, así como las células madre en otros tejidos, sufren un envejecimiento intrínseco. [39] Ellos especularon que las células madre envejecen, en parte, como resultado del daño del ADN. El daño del ADN puede desencadenar vías de señalización, como la apoptosis, que contribuyen al agotamiento de las reservas de células madre. Esto se ha observado en varios casos de envejecimiento acelerado y también puede ocurrir en el envejecimiento normal. [40]
Un aspecto clave de la caída del cabello con la edad es el envejecimiento del folículo piloso. [41] Por lo general , la renovación del folículo piloso es mantenida por las células madre asociadas con cada folículo. El envejecimiento del folículo piloso parece deberse al daño del ADN que se acumula en la renovación de las células madre durante el envejecimiento. [42]
Teorías de mutación del envejecimiento
Una idea popular, que no ha logrado obtener un apoyo experimental significativo, es la idea de que la mutación, a diferencia del daño del ADN, es la causa principal del envejecimiento. Como se discutió anteriormente, las mutaciones tienden a surgir en células que se replican con frecuencia como resultado de errores de síntesis de ADN cuando el ADN molde está dañado y pueden dar lugar a cáncer. Sin embargo, en los ratones no hay un aumento de la mutación en el cerebro con el envejecimiento. [43] [44] [45] Los ratones con defectos en un gen (Pms2) que normalmente corrige los pares erróneos de bases en el ADN tienen una frecuencia de mutación 100 veces mayor en todos los tejidos, pero no parecen envejecer más rápidamente. [46] Por otro lado, los ratones con defectos en una vía de reparación del ADN en particular muestran un claro envejecimiento prematuro, pero no presentan una mutación elevada. [47]
Una variación de la idea de que la mutación es la base del envejecimiento, que ha recibido mucha atención, es que las mutaciones específicamente en el ADN mitocondrial son la causa del envejecimiento. Varios estudios han demostrado que las mutaciones se acumulan en el ADN mitocondrial en células que se replican con poca frecuencia con la edad. La ADN polimerasa gamma es la enzima que replica el ADN mitocondrial. Un ratón mutante con un defecto en esta ADN polimerasa solo puede replicar su ADN mitocondrial de manera inexacta, por lo que sostiene una carga de mutación 500 veces mayor que la de los ratones normales. Estos ratones no mostraron características claras de envejecimiento rápidamente acelerado. [48] En general, las observaciones analizadas en esta sección indican que las mutaciones no son la causa principal del envejecimiento.
Restricción dietética
En los roedores, la restricción calórica retrasa el envejecimiento y prolonga la vida útil. Al menos 4 estudios han demostrado que la restricción calórica reduce los daños por 8-OHdG en varios órganos de roedores. Uno de estos estudios mostró que la restricción calórica redujo la acumulación de 8-OHdG con la edad en el cerebro, corazón y músculo esquelético de rata, y en cerebro, corazón, riñón e hígado de ratón. [31] Más recientemente, Wolf et al. [28] mostró que la restricción dietética reduce la acumulación de 8-OHdG con la edad en el cerebro, corazón, músculo esquelético e hígado de ratas. Por lo tanto, la reducción del daño oxidativo del ADN se asocia con una tasa de envejecimiento más lenta y una mayor esperanza de vida.
Defectos hereditarios que provocan envejecimiento prematuro
Si el daño al ADN es la causa subyacente del envejecimiento, se esperaría que los seres humanos con defectos hereditarios en la capacidad de reparar los daños en el ADN envejezcan a un ritmo más rápido que las personas sin dicho defecto. Se conocen numerosos ejemplos de enfermedades hereditarias raras con defectos de reparación del ADN. Varios de estos muestran múltiples características sorprendentes del envejecimiento prematuro, y otros tienen menos características de este tipo. Quizás las condiciones de envejecimiento prematuro más llamativas son el síndrome de Werner (esperanza de vida media de 47 años), la progeria de Huchinson-Gilford (esperanza de vida media de 13 años) y el síndrome de Cockayne (esperanza de vida media de 13 años).
El síndrome de Werner se debe a un defecto hereditario en una enzima (una helicasa y exonucleasa) que actúa en la reparación por escisión de bases del ADN (p. Ej., Véase Harrigan et al. [49] ).
La progeria de Huchinson-Gilford se debe a un defecto en la proteína Lamin A que forma un andamiaje dentro del núcleo celular para organizar la cromatina y es necesaria para la reparación de roturas de doble hebra en el ADN. [50] Las láminas de tipo A promueven la estabilidad genética al mantener los niveles de proteínas que tienen funciones clave en los procesos de reparación del ADN de unión de extremos no homólogos y recombinación homóloga . [51] Las células de ratón deficientes para la maduración de la prelamina A muestran un mayor daño en el ADN y aberraciones cromosómicas y son más sensibles a los agentes que dañan el ADN. [52]
El síndrome de Cockayne se debe a un defecto en una proteína necesaria para el proceso de reparación, la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción, que puede eliminar los daños, en particular los daños oxidativos del ADN, que bloquean la transcripción. [53]
Además de estas tres condiciones, varios otros síndromes humanos, que también tienen una reparación defectuosa del ADN, muestran varias características del envejecimiento prematuro. Estos incluyen ataxia-telangiectasia , síndrome de rotura de Nijmegen , algunos subgrupos de xeroderma pigmentoso , tricotiodistrofia , anemia de Fanconi , síndrome de Bloom y síndrome de Rothmund-Thomson .
Además de los síndromes hereditarios humanos, los modelos experimentales de ratones con defectos genéticos en la reparación del ADN muestran características de envejecimiento prematuro y reducción de la esperanza de vida (p. Ej., Refs. [54] [55] [56] ) En particular, ratones mutantes defectuosos en Ku70 o Ku80 , o los ratones mutantes dobles deficientes tanto en Ku70 como en Ku80 exhiben un envejecimiento temprano. [57] La esperanza de vida media de las tres cepas de ratones mutantes fue similar entre sí, aproximadamente a las 37 semanas, en comparación con las 108 semanas del control de tipo salvaje. Se examinaron seis signos específicos de envejecimiento y se descubrió que los tres ratones mutantes mostraban los mismos signos de envejecimiento que los ratones de control, pero a una edad mucho más temprana. La incidencia de cáncer no aumentó en los ratones mutantes. Ku70 y Ku80 forman la proteína heterodímera Ku esencial para la vía de reparación del ADN de unión de extremos no homólogos (NHEJ) , activa en la reparación de roturas de doble hebra del ADN. Esto sugiere un papel importante de NHEJ en la garantía de longevidad.
Los defectos en la reparación del ADN causan características de envejecimiento prematuro
Muchos autores han observado una asociación entre los defectos en la respuesta al daño del ADN y el envejecimiento prematuro (véase, por ejemplo, [58] [59] [60] [61] ). Si una proteína de reparación del ADN es deficiente, los daños en el ADN que no se reparan tienden a acumularse. [62] Estos daños acumulados en el ADN parecen causar características de envejecimiento prematuro ( progeria segmentaria ). La Tabla 1 enumera 18 proteínas reparadoras del ADN que, cuando son deficientes, provocan numerosas características de envejecimiento prematuro.
Proteína | Ruta | Descripción |
---|---|---|
ATR | Reparación por escisión de nucleótidos [63] | la deleción de ATR en ratones adultos conduce a una serie de trastornos que incluyen pérdida de cabello y encanecimiento, cifosis, osteoporosis, involución prematura del timo, fibrosis del corazón y el riñón y disminución de la espermatogénesis [59] |
ADN-PKcs | Unión final no homóloga | esperanza de vida más corta, aparición más temprana de patologías relacionadas con el envejecimiento; [64] [65] mayor nivel de persistencia del daño del ADN [66] |
ERCC1 | Reparación por escisión de nucleótidos , reparación de enlaces cruzados Interstrand [67] | transcripción deficiente acoplada a NER con acumulación dependiente del tiempo de daños por bloqueo de la transcripción; [68] la vida útil de los ratones se redujo de 2,5 años a 5 meses; [61] Los ratones Ercc1 - / - son leucopénicos y trombocitopénicos, y hay una transformación adiposa extensa de la médula ósea, características distintivas del envejecimiento normal en ratones [67] |
ERCC2 (XPD) | Reparación por escisión de nucleótidos (también transcripción como parte de TFIIH ) | algunas mutaciones en ERCC2 causan síndrome de Cockayne en el que los pacientes tienen progeria segmentaria con estatura reducida, retraso mental, caquexia (pérdida de tejido graso subcutáneo), sordera neurosensorial, degeneración retiniana y calcificación del sistema nervioso central; otras mutaciones en ERCC2 causan tricotiodistrofia en la que los pacientes tienen progeria segmentaria con cabello quebradizo, baja estatura, deterioro cognitivo progresivo y forma anormal de la cara; otras mutaciones en ERCC2 causan xeroderma pigmentoso (sin un síndrome progeroide ) y con una predisposición extrema al cáncer de piel mediada por el sol [69] |
ERCC4 (XPF) | Reparación por escisión de nucleótidos , entre hebras enlace cruzado de reparación , sola línea de recocido , final mediada por microhomology unirse a [67] | Las mutaciones en ERCC4 causan síntomas de envejecimiento acelerado que afectan los sistemas neurológico, hepatobiliar, musculoesquelético y hematopoyético, y causan una apariencia envejecida y marchita, pérdida de grasa subcutánea, disfunción hepática, pérdida de visión y audición, insuficiencia renal, atrofia muscular, osteopenia, cifosis y atrofia cerebral [67] |
ERCC5 (XPG) | Reparación por escisión de nucleótidos , [70] Reparación por recombinación homóloga , [71] Reparación por escisión de bases [72] [73] | Los ratones con ERCC5 deficiente muestran pérdida de grasa subcutánea, cifosis, osteoporosis, pérdida de fotorreceptores retinianos, envejecimiento del hígado, neurodegeneración extensa y una corta vida útil de 4 a 5 meses. |
ERCC6 (síndrome de Cockayne B o CS-B) | Reparación por escisión de nucleótidos [especialmente reparación acoplada a la transcripción (TC-NER) y reparación de entrecruzamiento entre cadenas] | características de envejecimiento prematuro con una vida útil más corta y fotosensibilidad, [74] transcripción deficiente junto con NER con acumulación de daños en el ADN no reparados, [75] también reparación defectuosa de daños en el ADN generados por oxidación , incluidos 8-oxoguanina , 5-hidroxicitosina y ciclopurinas [75] |
ERCC8 (síndrome de Cockayne A o CS-A) | Reparación por escisión de nucleótidos [especialmente reparación acoplada a la transcripción (TC-NER) y reparación de entrecruzamiento entre cadenas] | características de envejecimiento prematuro con una vida útil más corta y fotosensibilidad, [74] transcripción deficiente junto con NER con acumulación de daños en el ADN no reparados, [75] también reparación defectuosa de daños en el ADN generados por oxidación , incluidos 8-oxoguanina , 5-hidroxicitosina y ciclopurinas [75] |
GTF2H5 (TTDA) | Reparación por escisión de nucleótidos | la deficiencia causa tricotiodistrofia (TTD), una enfermedad neuroectodérmica y de envejecimiento prematuro; los seres humanos con mutaciones de GTF2H5 tienen una proteína parcialmente inactivada [76] con reparación retardada de fotoproductos 6-4 [77] |
Ku70 | Unión final no homóloga | esperanza de vida más corta, aparición más temprana de patologías relacionadas con el envejecimiento; [60] focos persistentes de proteínas de reparación de rotura de doble cadena de ADN [78] |
Ku80 | Unión final no homóloga | esperanza de vida más corta, aparición más temprana de patologías relacionadas con el envejecimiento; [57] reparación defectuosa del daño espontáneo del ADN [60] |
Lámina A | Unión de extremos no homólogos , recombinación homóloga | aumento del daño del ADN y aberraciones cromosómicas; progeria ; aspectos del envejecimiento prematuro; expresión alterada de numerosos factores de reparación del ADN [79] |
NRMT1 | Reparación por escisión de nucleótidos [80] | la mutación en NRMT1 causa una disminución del tamaño corporal, infertilidad específica de la mujer, cifosis, disminución de la función mitocondrial y degeneración hepática de inicio temprano [58] |
RECQL4 | Reparación de escisión de base , reparación de escisión de nucleótidos , recombinación homóloga , unión de extremos no homólogos [81] | las mutaciones en RECQL4 causan el síndrome de Rothmund-Thomson, con alopecia, cejas y pestañas raras, cataratas y osteoporosis [81] |
SIRT6 | Reparación de escisión de base , reparación de escisión de nucleótidos , recombinación homóloga , unión de extremos no homólogos [82] | Los ratones con deficiencia de SIRT6 desarrollan linfopenia profunda, pérdida de grasa subcutánea y lordocifosis, y estos defectos se superponen con los procesos degenerativos asociados al envejecimiento [56]. |
SIRT7 | Unión final no homóloga | los ratones defectuosos en SIRT7 muestran signos fenotípicos y moleculares de envejecimiento acelerado, como una curvatura pronunciada prematura de la columna vertebral, una vida útil reducida y una unión terminal no homóloga reducida [83] |
Síndrome de Werner helicasa | Recombinación homóloga , [84] [85] Unión de extremos no homólogos , [86] Reparación de escisión de base , [87] [88] Recuperación de la detención de la replicación [89] | esperanza de vida más corta, aparición más temprana de patologías relacionadas con el envejecimiento, inestabilidad del genoma [90] [91] |
ZMPSTE24 | Recombinación homóloga | la falta de Zmpste24 previene la formación de lamin A y causa fenotipos progeroides en ratones y humanos, aumento del daño del ADN y aberraciones cromosómicas, sensibilidad a los agentes que dañan el ADN y deficiencia en la recombinación homóloga [52] |
Mayor reparación del ADN y mayor longevidad
La Tabla 2 enumera las proteínas de reparación del ADN cuya expresión aumentada está relacionada con una longevidad prolongada.
Proteína | Ruta | Descripción |
---|---|---|
NDRG1 | Inversión directa | los ratones enanos Snell, GHRKO y PAPPA-KO de vida larga tienen una mayor expresión de NDRG1; una mayor expresión de NDRG1 puede promover la estabilidad de la proteína MGMT y mejorar la reparación del ADN [92] [93] |
NUDT1 (MTH1) | Eliminación de nucleótidos oxidados | degrada el 8-oxodGTP; previene la acumulación de ADN dependiente de la edad 8-oxoguanina [94] Un ratón transgénico en el que se expresa la hMTH1 8-oxodGTPasa humana, [95] dando sobreexpresión de hMTH1, aumenta la esperanza de vida media de los ratones a 914 días frente a 790 días para ratones de tipo salvaje. [94] Los ratones con hMTH1 sobreexpresado tienen cambios de comportamiento de ansiedad reducida y una mejor investigación de las señales ambientales y sociales. |
PARP1 | Reparación de escisión de base , [96] Reparación de escisión de nucleótidos , [97] Unión de extremos mediada por microhomología , [98] Reparación de rotura de hebra única [99] | La actividad de PARP1 en células sanguíneas de trece especies de mamíferos (rata, cobaya, conejo, tití, oveja, cerdo, ganado, chimpancé pigmeo, caballo, burro, gorila, elefante y hombre) se correlaciona con la esperanza de vida máxima de la especie. [100] |
SIRT1 | Reparación por escisión de nucleótidos , recombinación homóloga , unión de extremos no homólogos [101] | El aumento de la expresión de SIRT1 en ratones machos extiende la vida útil de los ratones alimentados con una dieta estándar, acompañada de mejoras en la salud, incluida una mayor coordinación motora, rendimiento, densidad mineral ósea y sensibilidad a la insulina [102] [103] |
SIRT6 | Reparación de escisión de base , reparación de escisión de nucleótidos , recombinación homóloga , unión de extremos no homólogos [82] | Los ratones transgénicos machos, pero no hembras, que sobreexpresan Sirt6 tienen una vida útil significativamente más larga que los ratones de tipo salvaje [104] |
Esperanza de vida en diferentes especies de mamíferos.
Los estudios que comparan la capacidad de reparación del ADN en diferentes especies de mamíferos han demostrado que la capacidad de reparación se correlaciona con la vida útil. El estudio inicial de este tipo, realizado por Hart y Setlow, [105] mostró que la capacidad de los fibroblastos de la piel de siete especies de mamíferos para realizar la reparación del ADN después de la exposición a un agente que daña el ADN se correlaciona con la vida útil de la especie. Las especies estudiadas fueron musaraña, ratón, rata, hámster, vaca, elefante y humano. Este estudio inicial estimuló muchos estudios adicionales que involucraron una amplia variedad de especies de mamíferos, y la correlación entre la capacidad de reparación y la vida útil en general se mantuvo. En uno de los estudios más recientes, Burkle et al. [106] estudió el nivel de una enzima en particular, Poly ADP ribosa polimerasa , que está involucrada en la reparación de roturas de una sola hebra en el ADN. Descubrieron que la vida útil de 13 especies de mamíferos se correlacionaba con la actividad de esta enzima.
Se compararon los transcriptomas de reparación del ADN del hígado de humanos, ratas topo desnudas y ratones . [107] La esperanza de vida máxima de los seres humanos, la rata topo desnuda y el ratón son, respectivamente, ~ 120, 30 y 3 años. Las especies de vida más larga, los humanos y las ratas topo desnudas expresaron genes de reparación de ADN, incluidos genes centrales en varias vías de reparación de ADN, a un nivel más alto que los ratones. Además, varias vías de reparación del ADN en humanos y ratas topo desnudas se regularon positivamente en comparación con el ratón. Estos hallazgos sugieren que una mayor reparación del ADN facilita una mayor longevidad.
Durante la última década, una serie de artículos ha demostrado que la composición de la base del ADN mitocondrial (ADNmt) se correlaciona con la vida útil máxima de las especies animales. [108] [109] [110] [111] Se cree que la composición de la base del ADN mitocondrial refleja sus diferentes tasas de mutación específicas de nucleótidos (guanina, citosina, timidina y adenina) (es decir, acumulación de guanina en el ADN mitocondrial de un animal especie se debe a la baja tasa de mutación de guanina en las mitocondrias de esa especie).
Centenarios
Las líneas celulares linfoblastoides establecidas a partir de muestras de sangre de humanos que vivieron más de 100 años ( centenarios ) tienen una actividad significativamente mayor de la proteína reparadora del ADN Poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) que las líneas celulares de individuos más jóvenes (20 a 70 años). [112] [ fuente médica no confiable? ] Las células linfocíticas de los centenarios tienen características típicas de las células de los jóvenes, tanto en su capacidad de cebar el mecanismo de reparación después del daño oxidativo subletal del ADN por H 2 O 2 como en su capacidad de PARP . [8] [113]
Menopausia
A medida que las mujeres envejecen, experimentan una disminución en el rendimiento reproductivo que conduce a la menopausia . Esta disminución está relacionada con una disminución en la cantidad de folículos ováricos . Aunque hay entre 6 y 7 millones de ovocitos en la mitad de la gestación en el ovario humano , [114] sólo alrededor de 500 (alrededor del 0,05%) de estos ovulan y el resto se pierde. La disminución de la reserva ovárica parece ocurrir a un ritmo creciente con la edad, [115] [114] y conduce a un agotamiento casi completo de la reserva alrededor de los 51 años. A medida que la reserva ovárica y la fertilidad disminuyen con la edad, también hay un aumento paralelo en el fracaso del embarazo y errores meióticos que resultan en concepciones cromosómicamente anormales .
BRCA1 y BRCA2 son genes de reparación de recombinación homólogos. Kutluk Oktay, MD, PhD propuso por primera vez el papel de la disminución de la reparación de la rotura del ADN de doble hebra del ADN mediada por ATM (DSB) en el envejecimiento de los ovocitos basándose en sus observaciones de que las mujeres con mutaciones BRCA producían menos ovocitos en respuesta a la reparación por estimulación ovárica. [116] [117] [118] Su laboratorio ha estudiado más a fondo esta hipótesis y ha proporcionado una explicación de la disminución de la reserva ovárica con la edad. [119] Demostraron que a medida que las mujeres envejecen, las roturas de doble hebra se acumulan en el ADN de sus folículos primordiales . Los folículos primordiales son ovocitos primarios inmaduros rodeados por una sola capa de células de la granulosa . En los ovocitos hay un sistema enzimático que normalmente repara con precisión las roturas de la doble hebra del ADN. Este sistema de reparación se conoce como reparación recombinacional homóloga y es especialmente activo durante la meiosis . Titus y col. [119] del Laboratorio Oktay también mostró que la expresión de cuatro genes clave de reparación del ADN que son necesarios para la reparación recombinacional homóloga ( BRCA1 , MRE11 , Rad51 y ATM ) disminuye en los ovocitos con la edad. Esta disminución relacionada con la edad en la capacidad de reparar los daños de doble hebra puede explicar la acumulación de estos daños, lo que probablemente contribuya a la disminución de la reserva ovárica, como explican Turan y Oktay. [120]
Las mujeres con una mutación hereditaria en el gen de reparación del ADN BRCA1 se someten a la menopausia prematuramente, [121] lo que sugiere que los daños en el ADN que ocurren naturalmente en los ovocitos se reparan de manera menos eficiente en estas mujeres, y esta ineficiencia conduce a un fallo reproductivo temprano. Se analizaron los datos genómicos de unas 70.000 mujeres para identificar la variación en la codificación de proteínas asociada con la edad en la menopausia natural. [122] Los análisis de la vía identificaron una asociación importante con los genes de respuesta al daño del ADN, en particular los que se expresan durante la meiosis y que incluyen una variante codificante común en el gen BRCA1 .
Aterosclerosis
El factor de riesgo más importante para los problemas cardiovasculares es el envejecimiento cronológico . Varios grupos de investigación han revisado la evidencia de un papel clave del daño del ADN en el envejecimiento vascular. [123] [124] [125]
La placa aterosclerótica contiene células de músculo liso vascular , macrófagos y células endoteliales y se ha descubierto que estas acumulan 8-oxoG , un tipo común de daño oxidativo del ADN. [126] Las roturas de la cadena de ADN también aumentaron en las placas ateroscleróticas, vinculando así el daño del ADN con la formación de la placa. [126]
El síndrome de Werner (SW), una condición de envejecimiento prematuro en humanos, es causado por un defecto genético en una helicasa RecQ que se emplea en varios procesos de reparación del ADN . Los pacientes con SW desarrollan una carga sustancial de placas ateroscleróticas en sus arterias coronarias y aorta . [124] Estos hallazgos relacionan el daño excesivo del ADN no reparado con el envejecimiento prematuro y el desarrollo temprano de placa aterosclerótica.
El daño del ADN y el reloj epigenético
Los daños al ADN endógenos que ocurren naturalmente son frecuentes, y en los seres humanos incluyen un promedio de alrededor de 10,000 daños oxidativos por día y 50 roturas de ADN de doble hebra por ciclo celular [ver daño del ADN (que ocurre naturalmente) ].
Varias revisiones [127] [128] [129] resumen la evidencia de que la enzima de metilación DNMT1 se recluta en sitios de daño oxidativo del ADN. El reclutamiento de DNMT1 conduce a la metilación del ADN en los promotores de genes para inhibir la transcripción durante la reparación. Además, la revisión de 2018 [127] describe el reclutamiento de DNMT1 durante la reparación de roturas de doble hebra del ADN. La localización de DNMT1 da como resultado un aumento de la metilación del ADN cerca del sitio de reparación recombinacional, asociado con la expresión alterada del gen reparado. En general, los promotores hipermetilados asociados a la reparación se restauran a su nivel anterior de metilación después de que se completa la reparación del ADN. Sin embargo, estas revisiones también indican que el reclutamiento transitorio de modificadores epigenéticos puede ocasionar ocasionalmente alteraciones epigenéticas estables posteriores y silenciamiento de genes después de que se haya completado la reparación del ADN.
En el ADN humano y de ratón , la citosina seguida de la guanina (CpG) es el dinucleótido menos frecuente , y constituye menos del 1% de todos los dinucleótidos (ver supresión de CG ). En la mayoría de los sitios CpG, la citosina se metila para formar 5-metilcitosina . Como se indica en el artículo CpG site , en mamíferos, del 70% al 80% de las citosinas CpG están metiladas. Sin embargo, en los vertebrados hay islas CpG , de aproximadamente 300 a 3000 pares de bases de largo, con secuencias de ADN intercaladas que se desvían significativamente del patrón genómico promedio al ser ricas en CpG. Estas islas CpG son predominantemente no metiladas. [130] En los seres humanos, alrededor del 70% de los promotores ubicados cerca del sitio de inicio de la transcripción de un gen (promotores proximales) contienen una isla CpG (ver islas CpG en promotores ). Si los sitios CpG inicialmente no metilados en una isla CpG se vuelven en gran parte metilados, esto provoca un silenciamiento estable del gen asociado.
En el caso de los humanos, una vez alcanzada la edad adulta y durante el envejecimiento posterior, la mayoría de las secuencias de CpG pierden metilación lentamente (lo que se denomina deriva epigenética). Sin embargo, las islas CpG que controlan los promotores tienden a ganar metilación con la edad. [131] La ganancia de metilación en las islas CpG en las regiones promotoras se correlaciona con la edad y se ha utilizado para crear un reloj epigenético (ver artículo Reloj epigenético ).
Puede haber alguna relación entre el reloj epigenético y las alteraciones epigenéticas que se acumulan después de la reparación del ADN. Tanto el daño no reparado del ADN acumulado con la edad como la metilación acumulada de las islas CpG silenciarían los genes en los que ocurren, interferirían con la expresión de proteínas y contribuirían al fenotipo de envejecimiento .
Ver también
- Cerebro envejecido
- Inmortalidad biológica
- Daño al ADN (de origen natural)
- Reparación de ADN
- Esperanza de vida
- Longevidad
- Vida útil máxima
- Rejuvenecimiento
- Senectud
- Telómero
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