Las defensinas son pequeñas proteínas catiónicas ricas en cisteína a lo largo de la vida celular, incluidos los animales vertebrados [1] e invertebrados [2] , las plantas , [3] [4] y los hongos . [5] Son péptidos de defensa del huésped , cuyos miembros muestran actividad antimicrobiana directa , actividades de señalización inmunitaria o ambas. Tienen una actividad diversa contra bacterias , hongos y muchos virus envueltos y no envueltos . Suelen tener entre 18 y 45 años aminoácidos de longitud, con tres o cuatro enlaces disulfuro altamente conservados .
Defensin | |
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Identificadores | |
Símbolo | Defensin |
Clan pfam | CL0075 |
Superfamilia OPM | 54 |
Proteína OPM | 6cs9 |
En los animales, son producidos por células del sistema inmunológico innato y células epiteliales , mientras que en plantas y hongos son producidos por una amplia variedad de tejidos. Un organismo suele producir muchas defensinas diferentes, algunas de las cuales se almacenan dentro de las células (p. Ej., En granulocitos neutrófilos para matar bacterias fagocitadas ) y otras se secretan al medio extracelular. Para aquellos que matan directamente a los microbios, su mecanismo de acción varía desde la alteración de la membrana celular microbiana hasta la alteración metabólica.
Variedades
El nombre "defensina" se acuñó a mediados de la década de 1980, aunque las proteínas se han denominado de diversas formas "proteínas catiónicas antimicrobianas", "péptidos neutrófilos", "gamma tioninas", entre otros. [6]
Las proteínas llamadas "defensinas" no están todas relacionadas evolutivamente entre sí. [7] En cambio, se dividen en dos grandes superfamilias , cada una de las cuales contiene varias familias . [7] [8] Una superfamilia, las trans- defensinas, contiene las defensinas que se encuentran en los humanos y otros vertebrados [9] [10] , así como en algunos invertebrados. [11] [12] La otra superfamilia, cis -defensinas, contiene las defensinas que se encuentran en invertebrados, plantas y hongos. [13] [14] [15] Las superfamilias y familias se determinan en la estructura terciaria general y cada familia generalmente tiene un patrón conservado de enlaces disulfuro. [9] [16] Todas las defensinas forman estructuras plegadas pequeñas y compactas, típicamente con una carga positiva alta que son muy estables debido a los múltiples enlaces disulfuro. En todas las familias, los genes subyacentes responsables de la producción de defensina son muy polimórficos .
Trans-defensinas
Las defensinas de vertebrados son principalmente α-defensinas y β-defensinas . Algunos primates, además, tienen θ-defensinas mucho más pequeñas . En general, las defensinas α y β están codificadas por genes de dos exones , donde el primer exón codifica una secuencia líder hidrófoba (que se elimina después de la traducción ) y la secuencia rica en cisteína (el péptido maduro). Se ha sugerido que los enlaces disulfuro formados por las cisteínas son esenciales para las actividades relacionadas con la inmunidad innata en los mamíferos, pero no son necesariamente necesarios para la actividad antimicrobiana. [17] [18] Las defensinas theta forman una estructura de horquilla beta única y, por lo tanto, también representan un grupo distinto. Solo las alfa y beta defensinas se expresan en humanos. [19]
Aunque las defensinas mejor estudiadas son de vertebrados, una familia de trans-defensinas llamadas " grandes defensinas " se encuentran en moluscos , artrópodos y lancetas . [7] [8]
Cis-defensinas
Las defensinas de artrópodos son las defensinas mejor caracterizadas de los invertebrados (especialmente las de los insectos). [23] Otros invertebrados que se sabe que producen defensinas a partir de esta superfamilia de proteínas incluyen moluscos , anélidos y cnidarios . [24]
Las defensinas vegetales se descubrieron en 1990 y posteriormente se han encontrado en la mayoría de los tejidos vegetales con actividades antimicrobianas, con ejemplos tanto antifúngicos como antibacterianos. [25] Se han identificado en todos los grupos principales de plantas vasculares , pero no en helechos, musgos o algas. [25]
Las defensinas fúngicas se identificaron por primera vez en 2005. [26] Los ejemplos estudiados tienen principalmente actividades antibacterianas y se han encontrado en las dos divisiones principales de hongos ( Ascomycota y Basidiomycota ), así como en los grupos más basales de Zygomycota y Glomeromycota . [27]
También se han identificado defensinas bacterianas, pero son, con mucho, las menos estudiadas. Incluyen variantes con solo cuatro cisteínas, mientras que las defensinas de las defensinas eucariotas casi todas tienen seis u ocho. [28]
Proteínas similares a las defensinas relacionadas
Además de las defensinas involucradas en la defensa del huésped, hay varios péptidos similares a la defensina (DLP) relacionados que han evolucionado para tener otras actividades.
Toxinas
Parece haber habido múltiples reclutamientos evolutivos de defensinas para ser proteínas toxínicas utilizadas en los venenos de los animales. [29] y actúan a través de un mecanismo completamente diferente al de sus parientes antimicrobianos, desde unirse directamente a los canales iónicos hasta interrumpir las señales nerviosas . Los ejemplos incluyen la toxina crotamina en el veneno de serpiente , [30] muchas toxinas de escorpión , [31] algunas toxinas de anémona de mar , [10] y una de las toxinas en el veneno de ornitorrinco . [29] De hecho, una defensina de insecto se ha convertido experimentalmente en una toxina mediante la eliminación de un pequeño bucle que, de otro modo, obstaculizaría estéricamente las interacciones con los canales iónicos. [32]
Señalización
En los vertebrados, algunas α- y β-defensinas están involucradas en la señalización entre los sistemas inmunológico innato y adaptativo . [33] [34] En las plantas, una familia especializada de DLP participa en la señalización para detectar si ha ocurrido la autopolinización e inducir la autoincompatibilidad para prevenir la endogamia. [35]
Inhibidores de enzimas
Algunas defensinas antimicrobianas también tienen actividad inhibidora de enzimas , y algunas DLP funcionan principalmente como inhibidores de enzimas, actuando como antialimentarios (disuadiendo a los animales de comerlos). [36] [37] [38]
Función
En los marsupiales inmaduros , debido a que su sistema inmunológico está subdesarrollado en el momento del nacimiento, las defensinas juegan un papel importante en la defensa contra los patógenos . [ cita requerida ] Se producen en la leche de la madre, así como por el joven marsupial en cuestión.
En la leche materna humana, las defensinas juegan un papel central en la inmunidad del recién nacido. [39]
El genoma humano contiene genes de theta-defensina, pero tienen un codón de parada prematuro , lo que dificulta su expresión. Un theta-defensina artificial humano, [40] retrocyclin , fue creado por 'fijar' el pseudogen , y que ha demostrado ser eficaz contra el VIH [41] y otros virus, incluyendo el virus herpes simplex y de la gripe A . Actúan principalmente evitando que estos virus entren en sus células objetivo.
También es interesante el efecto de las alfa-defensinas sobre la exotoxina producida por el ántrax ( Bacillus anthracis ). Chun Kim y col. mostró cómo el ántrax, que produce una proteína de factor letal de metaloproteasa (LF) para dirigirse a MAPKK , es vulnerable a la proteína 1 de neutrófilos humanos (HNP-1). Este grupo mostró que HNP-1 se comportaba como un inhibidor no competitivo reversible de LF. [42]
En general, se ha considerado que contribuyen a la salud de las mucosas; sin embargo, es posible que estos péptidos puedan considerarse factores biológicos que pueden ser regulados positivamente por compuestos bioactivos presentes en la leche materna humana. En este sentido, la producción intestinal de péptidos antimicrobianos como hBD2 y hBD4 por el trébol de la leche podría jugar un papel importante en la colonización neonatal, mejorando así la respuesta inmune de los recién nacidos frente a patógenos con los que puedan entrar en contacto. [39] [43]
Patología
Los péptidos de alfa defensina aumentan en condiciones inflamatorias crónicas.
Las alfa defensinas aumentan en varios cánceres, incluido el cáncer colorrectal. [44]
Un desequilibrio de defensinas en la piel puede contribuir al acné. [45]
Una reducción de las defensinas ileales puede predisponer a la enfermedad de Crohn . [46] [47]
En un pequeño estudio, se detectó un aumento significativo en los niveles de alfa defensina en lisados de células T de pacientes con esquizofrenia ; en los pares de gemelos discordantes, los gemelos no afectados también tuvieron un aumento, aunque no tan alto como el de sus hermanos enfermos. Los autores sugirieron que los niveles de alfa-defensina podrían resultar un marcador útil para el riesgo de esquizofrenia. [48]
Las defensinas se encuentran en la piel humana durante afecciones inflamatorias como la psoriasis [49] y también durante la cicatrización de heridas .
Aplicaciones
Defensinas
En la actualidad, la propagación generalizada de la resistencia a los antibióticos requiere la búsqueda y el desarrollo de nuevos fármacos antimicrobianos. Desde este punto de vista, las defensinas (así como los péptidos antimicrobianos en general) son de gran interés. Se demostró que las defensinas tienen una actividad antibacteriana pronunciada contra una amplia gama de patógenos. [50] Además, las defensinas pueden mejorar la eficacia de los antibióticos convencionales. [50]
Defensina-miméticos
Los miméticos de defensinas , también llamados miméticos de péptidos de defensa del huésped (HDP), son estructuras de moléculas pequeñas, no peptídicas, completamente sintéticas que imitan a las defensinas en estructura y actividad. [51] Se están desarrollando moléculas similares, como la brilacidina , como antibióticos , [52] antiinflamatorios para la mucositis oral , [53] [54] y antifúngicos , especialmente para la candidiasis . [55] [56] [57]
Ver también
- Péptidos de defensa del huésped , a los que pertenecen las defensinas
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enlaces externos
- Base de datos Defensins, Singapur
- Inmunidad innata (inespecífica) en Western Kentucky University
- UMich Orientación de proteínas en familias de membranas / superfamilia-56 - Defensinas de vertebrados y toxinas del canal de sodio de anémona de mar relacionadas
- UMich Orientación de proteínas en familias de membranas / superfamilia-61 - Defensinas de insectos y plantas y toxinas de escorpión
- Defensins en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .