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Los efectos de la temperatura sobre la actividad enzimática . Arriba: el aumento de temperatura aumenta la velocidad de reacción ( coeficiente Q10 ). Medio: la fracción de enzima plegada y funcional disminuye por encima de su temperatura de desnaturalización. Abajo: en consecuencia, la velocidad óptima de reacción de una enzima se encuentra a una temperatura intermedia.
Definición IUPAC
Proceso de alteración parcial o total de las estructuras nativas secundarias y / o terciarias y / o cuaternarias de proteínas o ácidos nucleicos que dan como resultado una pérdida de bioactividad .

Nota 1 : Modificado de la definición dada en la ref. [1]

Nota 2 : La desnaturalización puede ocurrir cuando las proteínas y los ácidos nucleicos se someten a temperaturas elevadas o a pH extremos, oa concentraciones no fisiológicas de sal, disolventes orgánicos, urea u otros agentes químicos.

Nota 3 : Una enzima pierde su actividad catalítica cuando se desnaturaliza. [2]

La desnaturalización es un proceso en el que las proteínas o ácidos nucleicos pierden la estructura cuaternaria , la estructura terciaria y la estructura secundaria que está presente en su estado nativo , mediante la aplicación de algún estrés externo o compuesto como un ácido o base fuerte , una sal inorgánica concentrada , un disolvente orgánico (por ejemplo, alcohol o cloroformo ), radiación o calor . [3]Si las proteínas de una célula viva se desnaturalizan, esto da como resultado la interrupción de la actividad celular y posiblemente la muerte celular. La desnaturalización de las proteínas también es consecuencia de la muerte celular. [4] [5] Las proteínas desnaturalizadas pueden exhibir una amplia gama de características, desde el cambio conformacional y la pérdida de solubilidad hasta la agregación debido a la exposición de grupos hidrófobos . Las proteínas desnaturalizadas pierden su estructura tridimensional y, por lo tanto, no pueden funcionar.

El plegamiento de proteínas es clave para determinar si una proteína globular o de membrana puede hacer su trabajo correctamente; debe doblarse en la forma correcta para que funcione. Sin embargo, los enlaces de hidrógeno , que juegan un papel importante en el plegamiento, son bastante débiles y, por lo tanto, se ven afectados fácilmente por el calor, la acidez, las concentraciones variables de sal y otros factores estresantes que pueden desnaturalizar la proteína. Esta es una de las razones por las que la homeostasis es fisiológicamente necesaria en muchas formas de vida .

Este concepto no está relacionado con el alcohol desnaturalizado , que es el alcohol que se ha mezclado con aditivos para hacerlo inadecuado para el consumo humano.

Ejemplos comunes [ editar ]

(Arriba) La proteína albúmina en la clara de huevo sufre desnaturalización y pérdida de solubilidad cuando el huevo se cocina. (Abajo) Los clips proporcionan una analogía visual para ayudar con la conceptualización del proceso de desnaturalización.

Cuando se cocina la comida, algunas de sus proteínas se desnaturalizan. Es por eso que los huevos duros se endurecen y la carne cocida se vuelve firme.

Un ejemplo clásico de desnaturalización en proteínas proviene de las claras de huevo, que generalmente son en gran parte albúminas de huevo en agua. Recién sacadas de los huevos, las claras de huevo son transparentes y líquidas. Cocinar las claras térmicamente inestables las vuelve opacas, formando una masa sólida interconectada. [6] La misma transformación se puede efectuar con un químico desnaturalizante. Verter claras de huevo en un vaso de acetona también hará que las claras se vuelvan translúcidas y sólidas. La piel que se forma en la leche cuajada es otro ejemplo común de proteína desnaturalizada. El aperitivo frío conocido como ceviche se prepara "cocinando" químicamente pescado y mariscos crudos en un adobo cítrico ácido, sin calor. [7]

Desnaturalización de proteínas [ editar ]

Las proteínas desnaturalizadas pueden exhibir una amplia gama de características, desde la pérdida de solubilidad hasta la agregación de proteínas .

Las proteínas funcionales tienen cuatro niveles de organización estructural:
1) Estructura primaria: la estructura lineal de los aminoácidos en la cadena polipeptídica
2) Estructura secundaria: enlaces de hidrógeno entre cadenas de grupos peptídicos en una hélice alfa o hoja beta
3) Estructura terciaria: tridimensional estructura de hélices alfa y hélices beta plegadas
4) Estructura cuaternaria: estructura tridimensional de múltiples polipéptidos y cómo encajan entre sí
Proceso de desnaturalización:
1) Proteína funcional que muestra una estructura cuaternaria
2) Cuando se aplica calor altera los enlaces intramoleculares de la proteína
3) Despliegue de los polipéptidos (aminoácidos)

Antecedentes [ editar ]

Las proteínas o polipéptidos son polímeros de aminoácidos . Los ribosomas crean una proteína que "lee" el ARN codificado por codones en el gen y ensambla la combinación de aminoácidos necesaria a partir de la instrucción genética , en un proceso conocido como traducción . La cadena de proteína recién creada luego se somete a una modificación postraduccional , en la que se agregan átomos o moléculas adicionales, por ejemplo , cobre , zinc o hierro.. Una vez que se ha completado este proceso de modificación postraduccional, la proteína comienza a plegarse (a veces de forma espontánea y a veces con asistencia enzimática ), curvándose sobre sí misma de modo que los elementos hidrófobos de la proteína se entierran profundamente dentro de la estructura y los elementos hidrófilos terminan en la superficie. fuera de. La forma final de una proteína determina cómo interactúa con su entorno.

El plegamiento de proteínas consiste en un equilibrio entre una cantidad sustancial de interacciones intramoleculares débiles dentro de una proteína (interacciones hidrófobas, electrostáticas y de Van Der Waals) y las interacciones proteína-disolvente. [8] Como resultado, este proceso depende en gran medida del estado ambiental en el que reside la proteína. [8] Estas condiciones ambientales incluyen, entre otras, la temperatura , la salinidad , la presión y los solventes que están involucrados. [8] En consecuencia, cualquier exposición a tensiones extremas (por ejemplo, calor o radiación, altas concentraciones de sales inorgánicas, ácidos y bases fuertes) puede interrumpir la interacción de una proteína e inevitablemente conducir a la desnaturalización. [9]

Cuando se desnaturaliza una proteína, se alteran las estructuras secundaria y terciaria, pero los enlaces peptídicos de la estructura primaria entre los aminoácidos se dejan intactos. Dado que todos los niveles estructurales de la proteína determinan su función, la proteína ya no puede realizar su función una vez que se ha desnaturalizado. Esto contrasta con las proteínas intrínsecamente no estructuradas , que se despliegan en su estado nativo , pero siguen siendo funcionalmente activas y tienden a plegarse al unirse a su objetivo biológico. [10]

Cómo ocurre la desnaturalización a niveles de estructura de proteínas [ editar ]

Ver también: estructura de proteínas
  • En la desnaturalización de la estructura cuaternaria , las subunidades de proteínas se disocian y / o la disposición espacial de las subunidades de proteínas se interrumpe.
  • La desnaturalización de la estructura terciaria implica la interrupción de:
    • Interacciones covalentes entre cadenas laterales de aminoácidos (como puentes disulfuro entre grupos de cisteína )
    • Interacciones dipolo - dipolo no covalentes entre cadenas laterales de aminoácidos polares (y el disolvente circundante )
    • Interacciones de Van der Waals (dipolo inducido) entre cadenas laterales de aminoácidos no polares.
  • En la desnaturalización de la estructura secundaria , las proteínas pierden todos los patrones repetidos regulares, como hélices alfa y hojas plegadas en beta , y adoptan una configuración de espiral aleatoria .
  • La estructura primaria , como la secuencia de aminoácidos que se mantienen unidos por enlaces peptídicos covalentes, no se ve alterada por la desnaturalización. [11]

Pérdida de función [ editar ]

La mayoría de los sustratos biológicos pierden su función biológica cuando se desnaturalizan. Por ejemplo, las enzimas pierden su actividad , porque los sustratos ya no pueden unirse al sitio activo , [12] y porque los residuos de aminoácidos involucrados en la estabilización de los estados de transición de los sustratos ya no están posicionados para poder hacerlo. El proceso de desnaturalización y la pérdida de actividad asociada se pueden medir utilizando técnicas tales como interferometría de polarización dual , CD , QCM-D y MP-SPR .

Pérdida de actividad debido a metales pesados ​​y metaloides [ editar ]

Al dirigirse a las proteínas, se sabe que los metales pesados ​​alteran la función y la actividad llevada a cabo por las proteínas. [13] Es importante tener en cuenta que los metales pesados ​​se clasifican en categorías que consisten en metales de transición, así como una cantidad selecta de metaloide. [13] Estos metales, cuando interactúan con proteínas nativas plegadas, tienden a jugar un papel en la obstrucción de su actividad biológica. [13] Esta interferencia se puede llevar a cabo de diferentes formas. Estos metales pesados ​​pueden formar un complejo con los grupos funcionales de la cadena lateral presentes en una proteína o formar enlaces a tioles libres. [13] Los metales pesados ​​también juegan un papel en la oxidación de las cadenas laterales de aminoácidos presentes en las proteínas. [13] Junto con esto, al interactuar con las metaloproteínas, los metales pesados ​​pueden dislocar y reemplazar los iones metálicos clave. [13] Como resultado, los metales pesados ​​pueden interferir con las proteínas plegadas, lo que puede disuadir fuertemente la estabilidad y la actividad de las proteínas.

Reversibilidad e irreversibilidad [ editar ]

En muchos casos, la desnaturalización es reversible (las proteínas pueden recuperar su estado original cuando se elimina la influencia desnaturalizante). Este proceso se puede llamar renaturalización. [14] Esta comprensión ha llevado a la noción de que toda la información necesaria para que las proteínas asuman su estado nativo estaba codificada en la estructura primaria de la proteína y, por lo tanto, en el ADN que codifica la proteína, el llamado " análisis termodinámico de Anfinsen " . hipótesis ". [15]

La desnaturalización también puede ser irreversible. Esta irreversibilidad es típicamente una irreversibilidad cinética, no termodinámica, ya que una proteína plegada generalmente tiene menor energía libre que cuando está desplegada. A través de la irreversibilidad cinética, el hecho de que la proteína esté atrapada en un mínimo local puede evitar que se repliegue después de haber sido desnaturalizada irreversiblemente. [dieciséis]

Desnaturalización de proteínas debido al pH [ editar ]

La desnaturalización también puede ser causada por cambios en el pH que pueden afectar la química de los aminoácidos y sus residuos. Los grupos ionizables en los aminoácidos pueden ionizarse cuando ocurren cambios en el pH. Un cambio de pH a condiciones más ácidas o más básicas puede inducir el desdoblamiento. [17] El desdoblamiento inducido por ácido a menudo ocurre entre pH 2 y 5, el desdoblamiento inducido por bases generalmente requiere pH 10 o más. [17]

Desnaturalización de ácidos nucleicos [ editar ]

Artículo principal: termodinámica de ácidos nucleicos

Los ácidos nucleicos (incluidos el ARN y el ADN ) son polímeros de nucleótidos sintetizados por las enzimas polimerasas durante la transcripción o la replicación del ADN . Después de la síntesis 5'-3 'del esqueleto, las bases nitrogenadas individuales son capaces de interactuar entre sí mediante enlaces de hidrógeno , lo que permite la formación de estructuras de orden superior. La desnaturalización de los ácidos nucleicos se produce cuando se interrumpe el enlace de hidrógeno entre los nucleótidos y da como resultado la separación de las hebras previamente hibridadas . Por ejemplo, la desnaturalización del ADN debido a las altas temperaturas da como resultado la interrupción de Watson y Crickpares de bases y la separación de la hélice de doble hebra en dos hebras simples. Las hebras de ácido nucleico son capaces de reasociarse cuando se restablecen las condiciones " normales ", pero si la restauración se produce demasiado rápido, las hebras de ácido nucleico pueden reasociarse de forma imperfecta, lo que da como resultado un apareamiento inadecuado de bases.

Desnaturalización inducida biológicamente [ editar ]

La desnaturalización del ADN ocurre cuando se alteran los enlaces de hidrógeno entre los pares de bases de Watson y Crick.

Las interacciones no covalentes entre hebras antiparalelas en el ADN se pueden romper para "abrir" la doble hélice cuando se establecen mecanismos biológicamente importantes como la replicación del ADN, la transcripción, la reparación del ADN o la unión a proteínas. [18] El área de ADN parcialmente separado se conoce como la burbuja de desnaturalización, que se puede definir más específicamente como la apertura de una doble hélice de ADN a través de la separación coordinada de pares de bases. [18]

El primer modelo que intentó describir la termodinámica de la burbuja de desnaturalización se introdujo en 1966 y se denominó Modelo Polonia-Scheraga. Este modelo describe la desnaturalización de las cadenas de ADN en función de la temperatura . A medida que aumenta la temperatura, los enlaces de hidrógeno entre los pares de bases de Watson y Crick se alteran cada vez más y comienzan a formarse "bucles desnaturalizados". [19] Sin embargo, el modelo Polonia-Scheraga ahora se considera elemental porque no tiene en cuenta las implicaciones confusas de la secuencia del ADN , la composición química, la rigidez y la torsión . [20]

Estudios termodinámicos recientes han inferido que la vida útil de una burbuja de desnaturalización singular varía de 1 microsegundo a 1 milisegundo. [21] Esta información se basa en escalas de tiempo establecidas de replicación y transcripción del ADN. [21] Actualmente, [ ¿cuándo? ] Se están realizando estudios de investigación biofísica y bioquímica para dilucidar más plenamente los detalles termodinámicos de la burbuja de desnaturalización. [21]

Desnaturalización debida a agentes químicos [ editar ]

La formamida desnaturaliza el ADN al romper los enlaces de hidrógeno entre los pares de bases de Watson y Crick. Las líneas naranja, azul, verde y violeta representan adenina, timina, guanina y citosina, respectivamente. Las tres líneas negras cortas entre las bases y las moléculas de formamida representan enlaces de hidrógeno recién formados.

Dado que la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se encuentra entre los contextos más populares en los que se desea la desnaturalización del ADN, el calentamiento es el método de desnaturalización más frecuente. [22] Aparte de la desnaturalización por calor, los ácidos nucleicos pueden sufrir el proceso de desnaturalización a través de varios agentes químicos como formamida , guanidina , salicilato de sodio , dimetilsulfóxido (DMSO), propilenglicol y urea . [23] Estos agentes desnaturalizantes químicos reducen la temperatura de fusión (T m ) al competir por donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno con base nitrogenada preexistente.pares. Algunos agentes incluso pueden inducir la desnaturalización a temperatura ambiente. Por ejemplo, se ha demostrado que los agentes alcalinos (por ejemplo, NaOH) desnaturalizan el ADN cambiando el pH y eliminando los protones que contribuyen al enlace de hidrógeno. [22] Estos desnaturalizantes se han empleado para fabricar gel de electroforesis en gel de gradiente desnaturalizante (DGGE), que promueve la desnaturalización de los ácidos nucleicos para eliminar la influencia de la forma del ácido nucleico en su movilidad electroforética . [24]

La desnaturalización química como alternativa [ editar ]

La actividad óptica (absorción y dispersión de la luz) y las propiedades hidrodinámicas ( difusión de traslación , coeficientes de sedimentación y tiempos de correlación rotacional ) de los ácidos nucleicos desnaturalizados con formamida son similares a las de los ácidos nucleicos desnaturalizados por calor. [23] [25] [26] Por lo tanto, dependiendo del efecto deseado, la desnaturalización química del ADN puede proporcionar un procedimiento más suave para desnaturalizar los ácidos nucleicos que la desnaturalización inducida por el calor. Estudios que comparan diferentes métodos de desnaturalización como calentamiento, molienda de perlas de diferentes tamaños de perlas, sonificación de sondasy la desnaturalización química muestran que la desnaturalización química puede proporcionar una desnaturalización más rápida en comparación con los otros métodos de desnaturalización física descritos. [22] Particularmente en los casos en los que se desea una renaturalización rápida, los agentes de desnaturalización química pueden proporcionar una alternativa ideal al calentamiento. Por ejemplo, las cadenas de ADN desnaturalizadas con agentes alcalinos como el NaOH se renaturalizan tan pronto como se agrega el tampón de fosfato . [22]

Desnaturalización debida al aire [ editar ]

Las moléculas pequeñas y electronegativas , como el nitrógeno y el oxígeno , que son los gases principales en el aire , tienen un impacto significativo en la capacidad de las moléculas circundantes para participar en los enlaces de hidrógeno . [27] Estas moléculas compiten con los aceptores de enlaces de hidrógeno circundantes por los donantes de enlaces de hidrógeno, por lo que actúan como "rompedores de enlaces de hidrógeno" y debilitan las interacciones entre las moléculas circundantes en el medio ambiente. [27] Las hebras antiparelias en las dobles hélices de ADN están unidas no covalentemente por enlaces de hidrógeno entre los pares de bases de Watson y Crick; [28]Por lo tanto, el nitrógeno y el oxígeno mantienen el potencial de debilitar la integridad del ADN cuando se exponen al aire. [29] Como resultado, las hebras de ADN expuestas al aire requieren menos fuerza para separarse y ejemplificar temperaturas de fusión más bajas . [29]

Aplicaciones [ editar ]

Muchas técnicas de laboratorio se basan en la capacidad de las hebras de ácido nucleico para separarse. Al comprender las propiedades de la desnaturalización de ácidos nucleicos, se crearon los siguientes métodos:

  • PCR
  • Mancha sureña
  • Mancha del norte
  • Secuencia ADN

Desnaturalizantes [ editar ]

Desnaturalizantes de proteínas [ editar ]

Ácidos [ editar ]

Los desnaturalizantes de proteínas ácidas incluyen:

  • Ácido acético [30]
  • Ácido tricloroacético al 12% en agua
  • Ácido sulfosalicílico

Bases [ editar ]

Las bases funcionan de manera similar a los ácidos en la desnaturalización. Incluyen:

  • Bicarbonato de sodio

Solventes [ editar ]

La mayoría de los solventes orgánicos son desnaturalizantes, incluyendo: [ cita requerida ]

  • Etanol

Reactivos de reticulación [ editar ]

Los agentes de entrecruzamiento de proteínas incluyen: [ cita requerida ]

  • Formaldehído
  • Glutaraldehído

Agentes caotrópicos [ editar ]

Los agentes caotrópicos incluyen: [ cita requerida ]

  • Urea 6 - 8 mol / l
  • Cloruro de guanidinio 6 mol / l
  • Perclorato de litio 4,5 mol / l
  • Dodecil sulfato de sodio

Reductores de enlaces disulfuro [ editar ]

Los agentes que rompen los enlaces disulfuro por reducción incluyen: [ cita requerida ]

  • 2-mercaptoetanol
  • Ditiotreitol
  • TCEP (tris (2-carboxietil) fosfina)

Agentes químicamente reactivos [ editar ]

Agentes como el peróxido de hidrógeno, cloro elemental, ácido hipocloroso (agua con cloro), bromo, agua con bromo, yodo, ácidos nítrico y oxidante, y el ozono reaccionan con restos sensibles como sulfuro / tiol, anillos aromáticos activados (fenilalanina) en efecto dañan el proteína y hacerla inútil.

Otro [ editar ]

  • Agitación mecánica
  • Ácido pícrico
  • Radiación
  • Temperatura [31]

Desnaturalizantes de ácidos nucleicos [ editar ]

Química [ editar ]

Los desnaturalizantes ácidos nucleicos incluyen:

  • Ácido acético
  • HCl
  • Ácido nítrico

Los desnaturalizantes básicos de ácidos nucleicos incluyen:

  • NaOH

Otros desnaturalizantes de ácidos nucleicos incluyen:

  • DMSO
  • Formamida
  • Guanidina
  • Salicilato de sodio
  • Propilenglicol
  • Urea

Físico [ editar ]

  • Desnaturalización térmica
  • Molino de cuentas
  • Sonicación con sonda
  • Radiación

Ver también [ editar ]

  • Alcohol desnaturalizado
  • Desarrollo del equilibrio
  • Fijación (histología)
  • Plegado de proteínas
  • Bobina aleatoria

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Centro de aprendizaje en línea McGraw-Hill - Animación: desnaturalización de proteínas