Célula dendrítica

Las células dendríticas ( DC ) son células presentadoras de antígenos (también conocidas como células accesorias ) del sistema inmunológico de los mamíferos . Su función principal es procesar el material antigénico y presentarlo en la superficie celular a las células T del sistema inmunológico. Actúan como mensajeros entre los sistemas inmunológico innato y adaptativo .

Célula dendrítica
Células dendríticas.jpg
Células dendríticas en la piel.
Célula dendrítica revelada.jpg
Representación artística de la superficie de una célula dendrítica humana que ilustra procesos en forma de láminas que se pliegan sobre la superficie de la membrana. Cuando se exponen al VIH , algunos investigadores creen que estas láminas atrapan virus en la vecindad y los enfocan en zonas de contacto con células T objetivo de la infección. Estos estudios se llevaron a cabo utilizando microscopía electrónica de barrido por abrasión iónica , una nueva tecnología que el NIH ha estado desarrollando y aplicando para la obtención de imágenes celulares en 3D. Fuente: Sriram Subramaniam, Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y Donny Bliss, Biblioteca Nacional de Medicina (NLM).
Detalles
SistemaSistema inmune
Identificadores
latíncellula dendritiformis
MallaD003713
THH1.00.01.0.00038
FMA83036
Terminología anatómica
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Las células dendríticas están presentes en aquellos tejidos que están en contacto con el entorno externo, como la piel (donde hay un tipo de célula dendrítica especializada llamada célula de Langerhans ) y el revestimiento interno de la nariz , los pulmones , el estómago y los intestinos . También se pueden encontrar en estado inmaduro en la sangre . Una vez activados, migran a los ganglios linfáticos donde interactúan con las células T y las células B para iniciar y dar forma a la respuesta inmune adaptativa. En ciertas etapas de desarrollo, crecen proyecciones ramificadas, las dendritas que dan nombre a la célula (δένδρον o déndron en griego para 'árbol'). Si bien son similares en apariencia, estas son estructuras distintas de las dendritas de las neuronas . Las células dendríticas inmaduras también se denominan células veladas , ya que poseen grandes "velos" citoplasmáticos en lugar de dendritas.

Las células dendríticas fueron descritas por primera vez por Paul Langerhans (de ahí las células de Langerhans ) a finales del siglo XIX. El término células dendríticas fue acuñado en 1973 por Ralph M. Steinman y Zanvil A. Cohn . [1] Por descubrir el papel central de las células dendríticas en la respuesta inmune adaptativa, [2] Steinman recibió el Premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica en 2007 [3] y el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2011 [4].

La morfología de las células dendríticas da como resultado una relación superficie / volumen muy grande. Es decir, la célula dendrítica tiene una superficie muy grande en comparación con el volumen total de la célula.

In vivo - primate

La división más común de células dendríticas es " mieloide " frente a " célula dendrítica plasmocitoide " (linfoide):

NombreDescripciónSecreciónReceptores tipo Toll [5]
Célula dendrítica convencional (anteriormente llamada célula dendrítica mieloide) (cDC o mDC)Muy similar a los monocitos . Las mDC se componen de al menos dos subconjuntos:
(1) la mDC-1 más común, que es un estimulador importante de las células T
(2) la mDC-2 extremadamente rara, que puede tener una función en la lucha contra la infección de la herida		Interleucina 12 (IL-12), Interleucina 6 (IL-6), TNF, quimiocinasTLR 2 , TLR 4
Célula dendrítica plasmacitoide (pDC)Parecen células plasmáticas , pero tienen ciertas características similares a las células dendríticas mieloides. [6]Pueden producir grandes cantidades de interferón-α [7] y anteriormente se denominaban células productoras de interferón . [8]TLR 7 , TLR 9

Los marcadores BDCA-2 , BDCA-3 y BDCA-4 pueden usarse para discriminar entre los tipos. [9]

Las CD linfoides y mieloides evolucionan a partir de precursores linfoides y mieloides, respectivamente, y por tanto son de origen hematopoyético . Por el contrario, las células dendríticas foliculares (FDC) son probablemente de origen mesenquimatoso más que hematopoyético y no expresan MHC de clase II , pero se denominan así porque están ubicadas en folículos linfoides y tienen procesos "dendríticos" prolongados.

En sangre

Las CD sanguíneas se identifican y enumeran típicamente en la citometría de flujo. Se han definido tres tipos de CD en sangre humana: las CD mieloides CD1c +, las CD mieloides CD141 + y las CD plasmacitoides CD303 +. Esto representa la nomenclatura propuesta por el comité de nomenclatura de la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas . [10] Las células dendríticas que circulan en la sangre no tienen todas las características típicas de sus contrapartes en el tejido, es decir, son menos maduras y no tienen dendritas. Aún así, pueden realizar funciones complejas, incluida la producción de quimiocinas (en las CD mieloides CD1c +), la presentación cruzada (en las CD mieloides CD141 +) y la producción de IFNalpha (en las CD plasmocitoides CD303 +).

In vitro

En algunos aspectos, las células dendríticas cultivadas in vitro no muestran el mismo comportamiento o capacidad que las células dendríticas aisladas ex vivo . No obstante, a menudo se utilizan para la investigación, ya que todavía están mucho más disponibles que los CD genuinos.

  • Mo-DC o MDDC se refiere a células maduradas a partir de monocitos . [11]
  • HP-DC se refiere a células derivadas de células progenitoras hematopoyéticas .

Formación de células inmaduras y su maduración.

Las células dendríticas se derivan de células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea. Estas células progenitoras se transforman inicialmente en células dendríticas inmaduras. Estas células se caracterizan por una alta actividad endocítica y un bajo potencial de activación de las células T. Las células dendríticas inmaduras muestrean constantemente el entorno circundante en busca de patógenos como virus y bacterias . Esto se realiza a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRR), como los receptores tipo toll (TLR). Los TLR reconocen firmas químicas específicas que se encuentran en subconjuntos de patógenos. Las células dendríticas inmaduras también pueden fagocitar pequeñas cantidades de membrana de las propias células vivas, en un proceso llamado mordisqueo. Una vez que entran en contacto con un antígeno presentable, se activan en células dendríticas maduras y comienzan a migrar a un ganglio linfático . Las células dendríticas inmaduras fagocitan patógenos y degradan sus proteínas en pequeños trozos y, al madurar, presentan esos fragmentos en su superficie celular utilizando moléculas MHC . Simultáneamente, regulan positivamente los receptores de la superficie celular que actúan como correceptores en la activación de las células T, como CD80 (B7.1), CD86 (B7.2) y CD40, lo que mejora en gran medida su capacidad para activar las células T. También regulan al alza CCR7 , un receptor quimiotáctico que induce a la célula dendrítica a viajar a través del torrente sanguíneo hasta el bazo o por el sistema linfático hasta un ganglio linfático . Aquí actúan como células presentadoras de antígeno : se activan células T auxiliares y células T asesinas así como las células B por su presentación con antígenos derivados del patógeno, junto con señales específicas coestimuladoras no antígeno. Las células dendríticas también pueden inducir tolerancia de las células T (falta de respuesta). Ciertos receptores de lectina de tipo C (CLR) en la superficie de las células dendríticas, algunos de los cuales funcionan como PRR, ayudan a instruir a las células dendríticas sobre cuándo es apropiado inducir tolerancia inmunitaria en lugar de activación de linfocitos. [12]

Cada célula T colaboradora es específica de un antígeno en particular. Solo las células presentadoras de antígenos profesionales (macrófagos, linfocitos B y células dendríticas) pueden activar una célula T auxiliar en reposo cuando se presenta el antígeno correspondiente. Sin embargo, en los órganos no linfoides, los macrófagos y las células B solo pueden activar las células T de memoria [ cita requerida ] mientras que las células dendríticas pueden activar tanto las células T de memoria como las vírgenes , y son las más potentes de todas las células presentadoras de antígenos. En los ganglios linfáticos y los órganos linfoides secundarios, los tres tipos de células pueden activar las células T vírgenes. Mientras que las células dendríticas maduras son capaces de activar las células T CD8 + vírgenes específicas de antígeno, la formación de células T de memoria CD8 + requiere la interacción de las células dendríticas con las células T auxiliares CD4 + . [13] Esta ayuda de las células T CD4 + activa además las células dendríticas maduras y las autoriza para inducir eficazmente las células T de memoria CD8 + , que también pueden expandirse por segunda vez. [13] [14] Para esta activación de las células dendríticas, parece ser necesaria la interacción simultánea de los tres tipos de células, a saber, células T auxiliares CD4 + , células T CD8 + y células dendríticas. [14]

Como se mencionó anteriormente, las CDm probablemente surgen de los monocitos , glóbulos blancos que circulan en el cuerpo y, dependiendo de la señal correcta, pueden convertirse en células dendríticas o macrófagos . Los monocitos, a su vez, se forman a partir de células madre en la médula ósea . Las células dendríticas derivadas de monocitos se pueden generar in vitro a partir de células mononucleares de sangre periférica (PBMC). La colocación de PBMC en un matraz de cultivo de tejidos permite la adherencia de los monocitos. El tratamiento de estos monocitos con interleucina 4 (IL-4) y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) conduce a la diferenciación en células dendríticas inmaduras (iDC) en aproximadamente una semana. El tratamiento posterior con factor de necrosis tumoral (TNF) diferencia aún más las iDC en células dendríticas maduras. Los monocitos pueden ser inducidas a diferenciarse en células dendríticas por un auto-péptido Ep1.B deriva de la apolipoproteína E . [15] Se trata principalmente de células dendríticas plasmocitoides tolerogénicas . [dieciséis]

Esperanza de vida

En ratones, se ha estimado que las células dendríticas se reponen a partir de la sangre a una velocidad de 4000 células por hora y experimentan un número limitado de divisiones durante su residencia en el bazo durante 10 a 14 días. [17]

Desafíos de investigación

La génesis y el desarrollo exactos de los diferentes tipos y subconjuntos de células dendríticas y su interrelación se comprenden solo de forma marginal en este momento, ya que las células dendríticas son tan raras y difíciles de aislar que solo en los últimos años se han convertido en objeto de investigación enfocada. Los antígenos de superficie distintos que caracterizan a las células dendríticas solo se conocen a partir del 2000; antes de eso, los investigadores tuvieron que trabajar con un "cóctel" de varios antígenos que, utilizados en combinación, dan como resultado el aislamiento de células con características únicas de las CD. [ cita requerida ]

Las células dendríticas están en constante comunicación con otras células del cuerpo. Esta comunicación puede tomar la forma de contacto directo célula-célula basado en la interacción de las proteínas de la superficie celular. Un ejemplo de esto incluye la interacción de las proteínas de membrana de la familia B7 de la célula dendrítica con CD28 presente en el linfocito . Sin embargo, la interacción célula-célula también puede tener lugar a distancia a través de citocinas . [ cita requerida ]

Por ejemplo, estimular las células dendríticas in vivo con extractos microbianos hace que las células dendríticas comiencen rápidamente a producir IL-12 . [18] IL-12 es una señal que ayuda a enviar células T CD4 vírgenes hacia un fenotipo Th1 . La consecuencia última es la preparación y activación del sistema inmunológico para atacar los antígenos que presenta la célula dendrítica en su superficie. Sin embargo, existen diferencias en las citocinas producidas según el tipo de célula dendrítica. La DC plasmocitoide tiene la capacidad de producir grandes cantidades de IFN de tipo 1 , que reclutan más macrófagos activados para permitir la fagocitosis. [19]

Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas

La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas es un tipo raro de cáncer mieloide en el que las pDC malignas se infiltran en la piel, la médula ósea, el sistema nervioso central y otros tejidos. Por lo general, la enfermedad se presenta con lesiones cutáneas (p. Ej., Nódulos, tumores, pápulas , parches en forma de hematoma y / o úlceras) que ocurren con mayor frecuencia en la cabeza, la cara y la parte superior del torso. [20] Esta presentación puede ir acompañada de infiltraciones de cPC en otros tejidos que provocan inflamación de los ganglios linfáticos , agrandamiento del hígado, agrandamiento del bazo, síntomas de disfunción del sistema nervioso central y anomalías similares en mamas, ojos, riñones, pulmones, tracto gastrointestinal, huesos , senos nasales, oídos y / o testículos. [21] La enfermedad también puede presentarse como una leucemia pDC , es decir, niveles aumentados de pDC maligno en sangre (es decir,> 2% de las células nucleadas) y médula ósea y evidencia (es decir, citopenias ) de insuficiencia de la médula ósea . [21] La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas tiene una tasa alta de recurrencia después de los tratamientos iniciales con varios regímenes de quimioterapia . En consecuencia, la enfermedad tiene un pronóstico general desfavorable y se están estudiando nuevos regímenes de fármacos quimioterapéuticos y no quimioterapéuticos más nuevos para mejorar la situación. [22]

Infección viral

El VIH , que causa el SIDA , puede unirse a las células dendríticas a través de varios receptores expresados ​​en la célula. El ejemplo mejor estudiado es DC-SIGN (generalmente en el subconjunto 1 de MDC, pero también en otros subconjuntos bajo ciertas condiciones; dado que no todos los subconjuntos de células dendríticas expresan DC-SIGN, su papel exacto en la transmisión sexual del VIH-1 no está claro) [ cita necesario ] . Cuando la célula dendrítica capta el VIH y luego viaja al ganglio linfático, el virus puede transferirse a las células T auxiliares CD4 +, [23] contribuyendo al desarrollo de la infección. Esta infección de las células dendríticas por el VIH explica un mecanismo por el cual el virus podría persistir después de un TARGA prolongado . [ cita requerida ]

Muchos otros virus, como el virus del SARS , parecen utilizar DC-SIGN para "hacer autostop" a sus células objetivo. [24] Sin embargo, la mayoría de los trabajos con la unión de virus a células que expresan DC-SIGN se han realizado utilizando células derivadas in vitro como las moDC. El papel fisiológico de DC-SIGN in vivo es más difícil de determinar.

Cáncer

Las células dendríticas no suelen ser abundantes en los sitios tumorales, pero el aumento de la densidad de poblaciones de células dendríticas se ha asociado con un mejor resultado clínico, lo que sugiere que estas células pueden participar en el control de la progresión del cáncer. [25] [26] Se encontró que los cánceres de pulmón incluyen cuatro subconjuntos diferentes de células dendríticas: tres subconjuntos de células dendríticas clásicas y un subconjunto de células dendríticas plasmocitoides. [27] Al menos algunos de estos subconjuntos de células dendríticas pueden activar las células T auxiliares CD4 + y las células T citotóxicas CD8 + , que son células inmunitarias que también pueden inhibir el crecimiento tumoral . En modelos experimentales, también se ha demostrado que las células dendríticas contribuyen al éxito de las inmunoterapias contra el cáncer, por ejemplo, con el bloqueador de puntos de control inmunológico anti-PD-1. [28] [29]

Autoinmunidad

También se sabe que la función alterada de las células dendríticas desempeña un papel importante o incluso clave en la alergia y las enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso y las enfermedades inflamatorias del intestino ( enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa ). [30] [31] [32]

Lo anterior se aplica a los humanos. En otros organismos, la función de las células dendríticas puede diferir ligeramente. Sin embargo, la función principal de las células dendríticas como se conoce hasta la fecha es siempre actuar como un centinela inmunológico. Examinan el cuerpo y recopilan información relevante para el sistema inmunológico, luego pueden instruir y dirigir los brazos adaptativos para responder a los desafíos.

Además, se ha identificado un precursor inmediato de las células dendríticas mieloides y linfoides del bazo. [33] Este precursor, denominado pre-DC, carece de expresión superficial del MHC de clase II y es distinto de los monocitos, que principalmente dan lugar a DC en tejidos no linfoides.

También se han encontrado células dendríticas en tortugas. [34]

  • Una célula dendrítica

  • "> Reproducir medios

    Una célula dendrítica bien resuelta arrastra una conidio a una distancia de hasta 9 μm. Sin embargo, la célula no fagocita el conidio . La observación se realizó durante 3 h con un fotograma cada 30 s.

  • "> Reproducir medios

    Aquí se puede ver una sola célula dendrítica que absorbe de manera eficiente al menos cuatro conidios en su vecindad.

    • Histiocito
    • Macrófagos
    • Lista de grupos humanos de diferenciación para obtener una lista de moléculas de CD (como CD80 y CD86 )

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    • Células dendríticas + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
    • www.dc2007.eu: V Encuentro Internacional sobre Vacunación con Células Dendríticas y otras estrategias para inclinar el equilibrio del sistema inmunológico
    • El sitio web de Ralph M. Steinman en la Universidad Rockefeller contiene información sobre los países en desarrollo, enlaces a artículos, imágenes y videos
    • Se ha encontrado un 'receptor de peligro' del cáncer , BBC News, 15 de febrero de 2009