La dopamina ( DA , una contracción de 3,4- d ihydr o xy p henethyl amina ) es un neurotransmisor que desempeña varias funciones importantes en el cerebro y cuerpo. Es una sustancia química orgánica de las familias de las catecolaminas y las fenetilaminas . La dopamina constituye aproximadamente el 80% del contenido de catecolaminas en el cerebro. Es una amina sintetizada mediante la eliminación de un grupo carboxilo de una molécula de su precursor químico , L-DOPA , que se sintetizaen el cerebro y los riñones. La dopamina también se sintetiza en plantas y en la mayoría de los animales. En el cerebro, la dopamina funciona como un neurotransmisor, una sustancia química liberada por las neuronas (células nerviosas) para enviar señales a otras células nerviosas. Los neurotransmisores se sintetizan en regiones específicas del cerebro, pero afectan a muchas regiones de manera sistémica. El cerebro incluye varias vías de dopamina distintas , una de las cuales juega un papel importante en el componente motivacional del comportamiento motivado por recompensas . La anticipación de la mayoría de los tipos de recompensas aumenta el nivel de dopamina en el cerebro, [3] y muchas drogas adictivas aumentan la liberación de dopamina o bloquean su recaptación en las neuronas después de la liberación. Otras vías cerebrales de la dopamina están involucradas en el control motor y en el control de la liberación de varias hormonas. Estas vías y grupos de células forman un sistema de dopamina que es neuromodulador . [ cita requerida ]
Datos clinicos | |
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Otros nombres |
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Datos fisiológicos | |
Tejidos de origen | Sustancia negra ; área tegmental ventral ; muchos otros |
Tejidos diana | Todo el sistema |
Receptores | D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 , TAAR1 [2] |
Agonistas | Directa: apomorfina , bromocriptina Indirecta : cocaína , anfetamina |
Antagonistas | Neurolépticos , metoclopramida , domperidona |
Precursor | Fenilalanina , tirosina y L-DOPA |
Biosíntesis | Descarboxilasa DOPA |
Metabolismo | MAO , COMT [2] |
Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID |
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IUPHAR / BPS |
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DrugBank |
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ChemSpider |
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UNII |
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KEGG |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.000.101 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 8 H 11 N O 2 |
Masa molar | 153,181 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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En la cultura y los medios de comunicación populares, la dopamina suele verse como la principal sustancia química del placer, pero la opinión actual en farmacología es que, en cambio, la dopamina confiere importancia motivacional ; [4] [5] [6] en otras palabras, la dopamina indica la prominencia motivacional percibida (es decir, la deseabilidad o aversión) de un resultado, que a su vez impulsa el comportamiento del organismo hacia o lejos del logro de ese resultado. [6] [7]
Fuera del sistema nervioso central, la dopamina funciona principalmente como un mensajero paracrino local . En los vasos sanguíneos, inhibe la liberación de noradrenalina y actúa como vasodilatador (a concentraciones normales); en los riñones, aumenta la excreción de sodio y la diuresis; en el páncreas, reduce la producción de insulina; en el sistema digestivo, reduce la motilidad gastrointestinal y protege la mucosa intestinal ; y en el sistema inmunológico, reduce la actividad de los linfocitos . A excepción de los vasos sanguíneos, la dopamina en cada uno de estos sistemas periféricos se sintetiza localmente y ejerce sus efectos cerca de las células que la liberan.
Varias enfermedades importantes del sistema nervioso están asociadas con disfunciones del sistema de la dopamina, y algunos de los medicamentos clave que se utilizan para tratarlas actúan alterando los efectos de la dopamina. La enfermedad de Parkinson , una condición degenerativa que causa temblores y deterioro motor, es causada por la pérdida de neuronas secretoras de dopamina en un área del mesencéfalo llamada sustancia negra . Su precursor metabólico L-DOPA puede fabricarse; La levodopa , una forma pura de L-DOPA, es el tratamiento más utilizado para el Parkinson. Existe evidencia de que la esquizofrenia implica niveles alterados de actividad de la dopamina, y la mayoría de los fármacos antipsicóticos utilizados para tratarla son antagonistas de la dopamina que reducen la actividad de la dopamina. [8] Los fármacos antagonistas de la dopamina similares también son algunos de los agentes contra las náuseas más eficaces . El síndrome de piernas inquietas y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) se asocian con una disminución de la actividad de la dopamina. [9] Los estimulantes dopaminérgicos pueden ser adictivos en dosis altas, pero algunos se usan en dosis más bajas para tratar el TDAH. La dopamina en sí está disponible como un medicamento fabricado para inyección intravenosa : aunque no puede llegar al cerebro desde el torrente sanguíneo , sus efectos periféricos la hacen útil en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca o el shock , especialmente en bebés recién nacidos.
Estructura
Una molécula de dopamina consta de una estructura de catecol (un anillo de benceno con dos grupos laterales hidroxilo ) con un grupo amina unido a través de una cadena de etilo . [10] Como tal, la dopamina es la catecolamina más simple posible , una familia que también incluye los neurotransmisores norepinefrina y epinefrina . [11] La presencia de un anillo de benceno con esta unión de amina lo convierte en una fenetilamina sustituida , una familia que incluye numerosas drogas psicoactivas . [12]
Como la mayoría de las aminas, la dopamina es una base orgánica . [13] Como base , generalmente se protona en ambientes ácidos (en una reacción ácido-base ). [13] La forma protonada es altamente soluble en agua y relativamente estable, pero puede oxidarse si se expone al oxígeno u otros oxidantes . [13] En entornos básicos, la dopamina no está protonada. [13] En esta forma de base libre , es menos soluble en agua y también más altamente reactivo. [13] Debido a la mayor estabilidad y solubilidad en agua de la forma protonada, la dopamina se suministra para uso químico o farmacéutico como clorhidrato de dopamina , es decir, la sal de clorhidrato que se crea cuando la dopamina se combina con ácido clorhídrico . [13] En forma seca, el clorhidrato de dopamina es un polvo fino de color blanco a amarillo. [14]
Bioquímica
Vías biosintéticas para las catecolaminas y trazas de aminas en el cerebro humano [15] [16] [17] |
Síntesis
La dopamina se sintetiza en un conjunto restringido de tipos de células, principalmente neuronas y células en la médula de las glándulas suprarrenales . [18] Las vías metabólicas primaria y secundaria, respectivamente, son:
- Primario: L- fenilalanina → L -Tirosina → L -DOPA → Dopamina [15] [16]
- Menor: L- Fenilalanina → L -Tirosina → p -Tiramina → Dopamina [15] [16] [17]
- Menor: L- Fenilalanina → m -Tirosina → m -Tiramina → Dopamina [17] [19] [20]
El precursor directo de la dopamina, L -DOPA , puede sintetizarse indirectamente a partir del aminoácido esencial fenilalanina o directamente a partir del aminoácido no esencial tirosina . [21] Estos aminoácidos se encuentran en casi todas las proteínas y, por lo tanto, están fácilmente disponibles en los alimentos, siendo la tirosina la más común. Aunque la dopamina también se encuentra en muchos tipos de alimentos, es incapaz de cruzar la barrera hematoencefálica que rodea y protege el cerebro. [22] Por lo tanto, debe sintetizarse dentro del cerebro para realizar su actividad neuronal . [22]
La L- fenilalanina se convierte en L- tirosina por la enzima fenilalanina hidroxilasa , con oxígeno molecular (O 2 ) y tetrahidrobiopterina como cofactores . La L- tirosina se convierte en L- DOPA por la enzima tirosina hidroxilasa , con tetrahidrobiopterina, O 2 y hierro (Fe 2+ ) como cofactores. [21] La L- DOPA se convierte en dopamina por la enzima aromática L- aminoácido descarboxilasa (también conocida como DOPA descarboxilasa), con piridoxal fosfato como cofactor. [21]
La propia dopamina se utiliza como precursor en la síntesis de los neurotransmisores norepinefrina y epinefrina. [21] La dopamina se convierte en norepinefrina por la enzima dopamina β-hidroxilasa , con O 2 y ácido L -ascórbico como cofactores. [21] La norepinefrina se convierte en epinefrina por la enzima feniletanolamina N- metiltransferasa con S- adenosil- L- metionina como cofactor. [21]
Algunos de los cofactores también requieren su propia síntesis. [21] La deficiencia de cualquier aminoácido o cofactor requerido puede afectar la síntesis de dopamina, norepinefrina y epinefrina. [21]
Degradación
La dopamina se descompone en metabolitos inactivos mediante un conjunto de enzimas: monoamino oxidasa (MAO), catecol- O- metil transferasa (COMT) y aldehído deshidrogenasa (ALDH), que actúan en secuencia. [23] Ambas isoformas de la monoamino oxidasa, MAO-A y MAO-B , metabolizan eficazmente la dopamina. [21] Existen diferentes vías de degradación, pero el principal producto final es el ácido homovanílico (HVA), que no tiene actividad biológica conocida. [23] Del torrente sanguíneo, el ácido homovanílico es filtrado por los riñones y luego excretado en la orina. [23] Las dos rutas metabólicas principales que convierten la dopamina en HVA son:
- Dopamina → DOPAL → DOPAC → HVA - catalizada por MAO, ALDH y COMT respectivamente
- Dopamina → 3-metoxitiramina → HVA - catalizada por COMT y MAO + ALDH respectivamente
En la investigación clínica sobre la esquizofrenia, se han utilizado mediciones de ácido homovanílico en plasma para estimar los niveles de actividad de la dopamina en el cerebro. Sin embargo, una dificultad en este enfoque es separar el alto nivel de ácido homovanílico en plasma contribuido por el metabolismo de la norepinefrina. [24] [25]
Aunque la dopamina normalmente es degradada por una enzima oxidorreductasa , también es susceptible a la oxidación por reacción directa con oxígeno, produciendo quinonas más varios radicales libres como productos. [26] La tasa de oxidación puede incrementarse por la presencia de hierro férrico u otros factores. Las quinonas y los radicales libres producidos por la autooxidación de la dopamina pueden envenenar las células , y existe evidencia de que este mecanismo puede contribuir a la pérdida celular que ocurre en la enfermedad de Parkinson y otras afecciones. [27]
Funciones
Efectos celulares
Familia | Receptor | Gene | Tipo | Mecanismo |
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Similar a D1 | D 1 | DRD1 | G s- acoplado. | Incrementar los niveles intracelulares de AMPc activando la adenilato ciclasa . |
D 5 | DRD5 | |||
Similar a D2 | D 2 | DRD2 | G i- acoplado. | Disminuir los niveles intracelulares de AMPc inhibiendo la adenilato ciclasa . |
D 3 | DRD3 | |||
D 4 | DRD4 | |||
TAAR | TAAR1 | TAAR1 | G s- acoplado. G q- acoplado. | Incrementar los niveles intracelulares de AMPc y la concentración de calcio intracelular. |
La dopamina ejerce sus efectos al unirse y activar los receptores de la superficie celular . [18] En los seres humanos, la dopamina tiene una alta afinidad de unión a los receptores de dopamina y al receptor 1 asociado a trazas de amina humana (hTAAR1). [2] [28] En los mamíferos, se han identificado cinco subtipos de receptores de dopamina , etiquetados de D1 a D5. [18] Todos ellos funcione como metabotrópicos , receptores acoplados a proteínas G , lo que significa que ejercen sus efectos a través de un complejo sistema de segundo mensajero . [29] Estos receptores se pueden dividir en dos familias, conocidos como D1-como y D2-como . [18] Para los receptores ubicados en las neuronas del sistema nervioso, el efecto final de la activación tipo D1 (D1 y D5) puede ser la excitación (a través de la apertura de los canales de sodio ) o la inhibición (a través de la apertura de los canales de potasio ); el efecto final de la activación de tipo D2 (D2, D3 y D4) suele ser la inhibición de la neurona diana. [29] En consecuencia, es incorrecto describir la dopamina en sí misma como excitadora o inhibitoria: su efecto sobre una neurona diana depende de qué tipos de receptores están presentes en la membrana de esa neurona y de las respuestas internas de esa neurona al segundo mensajero. cAMP . [29] Los receptores D1 son los receptores de dopamina más numerosos en el sistema nervioso humano; Los receptores D2 son los siguientes; Los receptores D3, D4 y D5 están presentes en niveles significativamente más bajos. [29]
Almacenamiento, liberación y recaptación
Dentro del cerebro, la dopamina funciona como neurotransmisor y neuromodulador , y está controlada por un conjunto de mecanismos comunes a todos los neurotransmisores monoamínicos . [18] Después de la síntesis, la dopamina es transportada desde el citosol a las vesículas sinápticas por un transportador de solutos, un transportador de monoaminas vesiculares , VMAT2 . [30] La dopamina se almacena en estas vesículas hasta que se expulsa a la hendidura sináptica . En la mayoría de los casos, la liberación de dopamina ocurre a través de un proceso llamado exocitosis que es causada por potenciales de acción , pero también puede ser causada por la actividad de un receptor intracelular asociado a aminas traza , TAAR1 . [28] TAAR1 es un receptor de alta afinidad para la dopamina, las trazas de aminas y ciertas anfetaminas sustituidas que se encuentra a lo largo de las membranas en el medio intracelular de la célula presináptica; [28] La activación del receptor puede regular la señalización de la dopamina al inducir la inhibición de la recaptación y el flujo de dopamina , así como al inhibir la activación neuronal a través de un conjunto diverso de mecanismos. [28] [31]
Una vez en la sinapsis, la dopamina se une y activa los receptores de dopamina. [32] Estos pueden ser postsinápticos receptores de dopamina, que se encuentran en las dendritas (la neurona postsináptica), o presinápticos autorreceptores (por ejemplo, la D 2 sh y presináptica D 3 receptores), que se encuentra en la membrana de un terminal del axón (la neurona presináptica). [18] [32] Después de que la neurona postsináptica provoca un potencial de acción, las moléculas de dopamina se liberan rápidamente de sus receptores. Luego se absorben de nuevo en la célula presináptica, a través de la recaptación mediada por el transportador de dopamina o por el transportador de monoaminas de la membrana plasmática . [33] Una vez de vuelta en el citosol, la dopamina puede ser degradada por una monoamino oxidasa o reenvasada en vesículas por VMAT2, haciéndola disponible para su lanzamiento futuro. [30]
En el cerebro, el nivel de dopamina extracelular está modulado por dos mecanismos: transmisión fásica y tónica . [34] La liberación fásica de dopamina, como la mayoría de las liberaciones de neurotransmisores en el sistema nervioso, es impulsada directamente por los potenciales de acción en las células que contienen dopamina. [34] La transmisión tónica de la dopamina ocurre cuando se liberan pequeñas cantidades de dopamina sin estar precedidas por potenciales de acción presinápticos. [34] La transmisión tónica está regulada por una variedad de factores, incluida la actividad de otras neuronas y la recaptación de neurotransmisores. [34]
Sistema nervioso
Dentro del cerebro, la dopamina juega un papel importante en las funciones ejecutivas , el control motor , la motivación , la excitación , el refuerzo y la recompensa , así como en funciones de nivel inferior como la lactancia , la gratificación sexual y las náuseas . Los grupos de células dopaminérgicas y las vías forman el sistema de dopamina, que es neuromodulador .
Las neuronas dopaminérgicas (células nerviosas productoras de dopamina) son comparativamente pocas (un total de alrededor de 400.000 en el cerebro humano [35]) y sus cuerpos celulares están confinados en grupos a unas pocas áreas cerebrales relativamente pequeñas. [36] Sin embargo, sus axones se proyectan a muchas otras áreas del cerebro y ejercen poderosos efectos sobre sus objetivos. [36] Estos grupos de células dopaminérgicas fueron mapeados por primera vez en 1964 por Annica Dahlström y Kjell Fuxe, quienes les asignaron etiquetas que comenzaban con la letra "A" (para "aminérgico"). [37] En su esquema, las áreas A1 a A7 contienen el neurotransmisor norepinefrina, mientras que A8 a A14 contienen dopamina. Las áreas dopaminérgicas que identificaron son la sustancia negra (grupos 8 y 9); el área tegmental ventral (grupo 10); el hipotálamo posterior (grupo 11); el núcleo arqueado (grupo 12); la zona incerta (grupo 13) y el núcleo periventricular (grupo 14). [37]
La sustancia negra es una pequeña área del mesencéfalo que forma un componente de los ganglios basales . Tiene dos partes: un área de entrada llamada pars compacta y un área de salida, pars reticulata . Las neuronas dopaminérgicas se encuentran principalmente en la pars compacta (grupo celular A8) y cercanas (grupo A9). [36] En los seres humanos, la proyección de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta al cuerpo estriado dorsal, denominada vía nigroestriatal , juega un papel importante en el control de la función motora y en el aprendizaje de nuevas habilidades motoras . [38] Estas neuronas son especialmente vulnerables al daño, y cuando mueren un gran número de ellas, el resultado es un síndrome parkinsoniano . [39]
El área tegmental ventral (VTA) es otra área del mesencéfalo. El grupo más prominente de neuronas dopaminérgicas VTA se proyecta a la corteza prefrontal a través de la vía mesocortical y otro grupo más pequeño se proyecta al núcleo accumbens a través de la vía mesolímbica . Juntas, estas dos vías se denominan colectivamente proyección mesocorticolímbica . [36] [38] El VTA también envía proyecciones dopaminérgicas a la amígdala , la circunvolución del cíngulo , el hipocampo y el bulbo olfatorio . [36] [38] Las neuronas mesocorticolímbicas juegan un papel central en la recompensa y otros aspectos de la motivación. [38] La literatura acumulada muestra que la dopamina también juega un papel crucial en el aprendizaje aversivo a través de sus efectos en varias regiones del cerebro. [40] [41] [42]
El hipotálamo posterior tiene neuronas de dopamina que se proyectan a la médula espinal, pero su función no está bien establecida. [43] Existe alguna evidencia de que la patología en esta área juega un papel en el síndrome de piernas inquietas, una condición en la que las personas tienen dificultad para dormir debido a una compulsión abrumadora de mover constantemente partes del cuerpo, especialmente las piernas. [43]
El núcleo arqueado y el núcleo periventricular del hipotálamo tienen neuronas dopaminérgicas que forman una importante proyección: la vía tuberoinfundibular que llega a la glándula pituitaria , donde influye en la secreción de la hormona prolactina . [44] La dopamina es el principal inhibidor neuroendocrino de la secreción de prolactina de la glándula pituitaria anterior . [44] La dopamina producida por las neuronas en el núcleo arqueado se secreta en el sistema portal hipofisario de la eminencia media , que irriga la glándula pituitaria . [44] Las células de prolactina que producen prolactina, en ausencia de dopamina, secretan prolactina continuamente; la dopamina inhibe esta secreción. [44] En el contexto de la regulación de la secreción de prolactina, la dopamina se denomina ocasionalmente factor inhibidor de prolactina, hormona inhibidora de prolactina o prolactostatina. [44]
La zona incerta, agrupada entre los núcleos arqueado y periventricular, se proyecta a varias áreas del hipotálamo y participa en el control de la hormona liberadora de gonadotropinas , necesaria para activar el desarrollo de los sistemas reproductivo masculino y femenino , después de la pubertad. [44]
En la retina del ojo se encuentra un grupo adicional de neuronas secretoras de dopamina . [45] Estas neuronas son células amacrinas , lo que significa que no tienen axones. [45] Liberan dopamina en el medio extracelular y son específicamente activos durante las horas del día, volviéndose silenciosos durante la noche. [45] Esta dopamina retiniana actúa para mejorar la actividad de las células cónicas en la retina mientras suprime las células bastón ; el resultado es aumentar la sensibilidad al color y el contraste durante condiciones de luz brillante, a costa de reducir la sensibilidad cuando la luz es tenue. [45]
Ganglios basales
Las fuentes más grandes e importantes de dopamina en el cerebro de los vertebrados son la sustancia negra y el área tegmental ventral. [36] Estas estructuras están estrechamente relacionadas entre sí y son funcionalmente similares en muchos aspectos. [36] Ambos son componentes del cerebro medio. [36] El componente más grande de los ganglios basales es el cuerpo estriado. [46] La sustancia negra envía una proyección dopaminérgica al cuerpo estriado dorsal , mientras que el área tegmental ventral envía un tipo similar de proyección dopaminérgica al cuerpo estriado ventral . [36]
El progreso en la comprensión de las funciones de los ganglios basales ha sido lento. [46] Las hipótesis más populares, enunciadas en términos generales, proponen que los ganglios basales desempeñan un papel central en la selección de acciones . [47] La teoría de la selección de acciones en su forma más simple propone que cuando una persona o animal se encuentra en una situación en la que son posibles varios comportamientos, la actividad en los ganglios basales determina cuál de ellos se ejecuta, liberando esa respuesta de la inhibición mientras continúa inhibiendo. otros sistemas motores que si se activan generarían comportamientos competitivos. [48] Por lo tanto, los ganglios basales, en este concepto, son responsables de iniciar los comportamientos, pero no de determinar los detalles de cómo se llevan a cabo. En otras palabras, esencialmente forman un sistema de toma de decisiones. [48]
Los ganglios basales se pueden dividir en varios sectores, y cada uno de ellos participa en el control de tipos particulares de acciones. [49] El sector ventral de los ganglios basales (que contiene el cuerpo estriado ventral y el área tegmental ventral) opera en el nivel más alto de la jerarquía, seleccionando acciones a nivel de todo el organismo. [48] Los sectores dorsales (que contienen el cuerpo estriado dorsal y la sustancia negra) operan en niveles inferiores, seleccionando los músculos y movimientos específicos que se utilizan para implementar un patrón de comportamiento dado. [49]
La dopamina contribuye al proceso de selección de acciones de al menos dos formas importantes. Primero, establece el "umbral" para iniciar acciones. [47] Cuanto mayor sea el nivel de actividad de la dopamina, menor será el ímpetu requerido para evocar un comportamiento determinado. [47] Como consecuencia, los niveles altos de dopamina conducen a niveles altos de actividad motora y comportamiento impulsivo ; niveles bajos de dopamina conducen a letargo y reacciones lentas. [47] La enfermedad de Parkinson, en la que los niveles de dopamina en el circuito de la sustancia negra se reducen considerablemente, se caracteriza por rigidez y dificultad para iniciar el movimiento; sin embargo, cuando las personas con la enfermedad se enfrentan a estímulos fuertes como una amenaza grave, sus reacciones pueden verse afectadas tan vigorosos como los de una persona sana. [50] En la dirección opuesta, las drogas que aumentan la liberación de dopamina, como la cocaína o la anfetamina, pueden producir niveles elevados de actividad, que incluyen, en casos extremos, agitación psicomotora y movimientos estereotipados . [51]
El segundo efecto importante de la dopamina es como señal de "enseñanza". [47] Cuando una acción es seguida por un aumento en la actividad de la dopamina, el circuito de los ganglios basales se altera de una manera que hace que la misma respuesta sea más fácil de evocar cuando surjan situaciones similares en el futuro. [47] Esta es una forma de condicionamiento operante , en el que la dopamina juega el papel de una señal de recompensa. [48]
Recompensa
En el lenguaje utilizado para discutir el sistema de recompensa, la recompensa es la propiedad atractiva y motivadora de un estímulo que induce una conducta apetitiva (también conocida como conducta de aproximación) y una conducta consumatoria . [52] Un estímulo gratificante es aquel que puede inducir al organismo a acercarse a él y optar por consumirlo. [52] El placer , el aprendizaje (p. Ej., Condicionamiento clásico y operante ) y el comportamiento de aproximación son las tres funciones principales de la recompensa. [52] Como aspecto de la recompensa, el placer proporciona una definición de recompensa; [52] sin embargo, si bien todos los estímulos placenteros son gratificantes, no todos los estímulos gratificantes son placenteros (por ejemplo, recompensas extrínsecas como el dinero). [52] [53] El aspecto motivacional o deseable de los estímulos gratificantes se refleja en el comportamiento de acercamiento que inducen, mientras que el placer de las recompensas intrínsecas resulta de consumirlos después de adquirirlos. [52] Un modelo neuropsicológico que distingue estos dos componentes de un estímulo intrínsecamente gratificante es el modelo de prominencia del incentivo , donde "querer" o el deseo (menos comúnmente, "buscar" [54] ) corresponde a la conducta apetitiva o de aproximación mientras "gusta" o el placer corresponde a la conducta consumatoria. [52] [4] [55] En los drogadictos humanos , "desear" se disocia con "gustar" a medida que aumenta el deseo de usar una droga adictiva, mientras que el placer obtenido al consumirla disminuye debido a la tolerancia a las drogas . [4]
Dentro del cerebro, la dopamina funciona en parte como una señal de recompensa global. Una respuesta inicial de dopamina a un estímulo gratificante codifica información sobre la relevancia , el valor y el contexto de una recompensa. [52] En el contexto del aprendizaje relacionado con la recompensa, la dopamina también funciona como una señal de error en la predicción de la recompensa , es decir, el grado en el que el valor de una recompensa es inesperado. [52] De acuerdo con esta hipótesis propuesta por Montague, Dayan y Sejnowski, [56] las recompensas que se esperan no producen una segunda respuesta fásica de la dopamina en ciertas células dopaminérgicas, pero las recompensas que son inesperadas, o mayores de lo esperado, producen una breve -Aumento duradero de la dopamina sináptica, mientras que la omisión de una recompensa esperada en realidad hace que la liberación de dopamina caiga por debajo de su nivel de fondo. [52] La hipótesis del "error de predicción" ha atraído un interés particular de los neurocientíficos computacionales, porque un método influyente de aprendizaje computacional conocido como aprendizaje de diferencia temporal hace un uso intensivo de una señal que codifica el error de predicción. [52] Esta confluencia de teoría y datos ha llevado a una interacción fértil entre neurocientíficos e informáticos interesados en el aprendizaje automático . [52]
La evidencia de las grabaciones de microelectrodos de los cerebros de los animales muestra que las neuronas de dopamina en el área tegmental ventral (VTA) y la sustancia negra están fuertemente activadas por una amplia variedad de eventos gratificantes. [52] Estas neuronas de dopamina que responden a la recompensa en el VTA y la sustancia negra son cruciales para la cognición relacionada con la recompensa y sirven como el componente central del sistema de recompensa. [4] [57] [58] La función de la dopamina varía en cada proyección axonal del VTA y la sustancia negra; [4] por ejemplo, la proyección de la capa de VTA - núcleo accumbens asigna prominencia de incentivo ("deseo") a los estímulos gratificantes y sus señales asociadas , la proyección de la corteza orbitofrontal de VTA - actualiza el valor de diferentes objetivos de acuerdo con su prominencia de incentivo, el VTA –Amígdala y VTA – proyecciones de hipocampo median en la consolidación de los recuerdos relacionados con la recompensa, y tanto el núcleo del VTA– núcleo accumbens como las vías del estriado dorsal de la sustancia negra están involucradas en el aprendizaje de respuestas motoras que facilitan la adquisición de estímulos gratificantes. [4] [59] Cierta actividad dentro de las proyecciones dopaminérgicas VTA también parece estar asociada con la predicción de recompensa. [4] [59]
Placer
Si bien la dopamina tiene un papel central en causar "querer", asociado con las respuestas apetitivas o conductuales de aproximación a estímulos gratificantes, estudios detallados han demostrado que la dopamina no puede simplemente equipararse con "agrado" hedónico o placer, como se refleja en la respuesta conductual consumatoria. [53] La neurotransmisión de dopamina está involucrada en algunos, pero no en todos los aspectos de la cognición relacionada con el placer, ya que se han identificado centros de placer tanto dentro del sistema de dopamina (es decir, la capa del núcleo accumbens) como fuera del sistema de la dopamina (es decir, pálido ventral y núcleo parabraquial ). [53] [55] [60] Por ejemplo, la estimulación eléctrica directa de las vías de la dopamina, utilizando electrodos implantados en el cerebro, se experimenta como placentera y muchos tipos de animales están dispuestos a trabajar para obtenerla. [61] Los fármacos antipsicóticos reducen los niveles de dopamina y tienden a causar anhedonia , una capacidad disminuida para experimentar placer. [62] Muchos tipos de experiencias placenteras, como el sexo, la comida y los videojuegos, aumentan la liberación de dopamina. [63] Todas las drogas adictivas afectan directa o indirectamente a la neurotransmisión de dopamina en el núcleo accumbens; [4] [61] estas drogas aumentan el "deseo" de drogas, lo que lleva al uso compulsivo de drogas, cuando se toman repetidamente en dosis altas, presumiblemente a través de la sensibilización de la prominencia de incentivos . [55] Las drogas que aumentan las concentraciones de dopamina sináptica incluyen psicoestimulantes como la metanfetamina y la cocaína. Estos producen aumentos en los comportamientos de "deseo", pero no alteran en gran medida las expresiones de placer ni cambian los niveles de saciedad. [55] [61] Sin embargo, las drogas opiáceas como la heroína y la morfina producen un aumento en las expresiones de comportamientos de "agrado" y "deseo". [55] Además, los animales en los que el sistema de dopamina tegmental ventral ha quedado inactivo no buscan comida y morirán de hambre si se los deja solos, pero si se les lleva la comida a la boca, la consumirán y mostrarán expresiones indicativas de placer. . [64]
Un estudio clínico de enero de 2019 que evaluó el efecto de un precursor de la dopamina ( levodopa ), un antagonista de la dopamina ( risperidona ) y un placebo sobre las respuestas de recompensa a la música, incluido el grado de placer experimentado durante los escalofríos musicales , medido por los cambios en la actividad electrodérmica. así como calificaciones subjetivas - encontraron que la manipulación de la neurotransmisión de dopamina regula bidireccionalmente la cognición del placer (específicamente, el impacto hedónico de la música ) en sujetos humanos. [65] [66] Esta investigación demostró que el aumento de la neurotransmisión de dopamina actúa como una condición sine qua non para las reacciones hedónicas placenteras a la música en los seres humanos. [65] [66]
Fuera del sistema nervioso
La dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que su síntesis y funciones en áreas periféricas son en gran medida independientes de su síntesis y funciones en el cerebro. [22] Una cantidad sustancial de dopamina circula en el torrente sanguíneo, pero sus funciones no están del todo claras. [23] La dopamina se encuentra en el plasma sanguíneo en niveles comparables a los de la epinefrina, pero en los seres humanos, más del 95% de la dopamina en el plasma está en forma de sulfato de dopamina , un conjugado producido por la enzima sulfotransferasa 1A3 / 1A4 que actúa sobre dopamina libre. [23] La mayor parte de este sulfato de dopamina se produce en el mesenterio que rodea partes del sistema digestivo. [23] Se cree que la producción de sulfato de dopamina es un mecanismo para desintoxicar la dopamina que se ingiere como alimento o se produce mediante el proceso digestivo; los niveles en el plasma típicamente aumentan más de cincuenta veces después de una comida. [23] El sulfato de dopamina no tiene funciones biológicas conocidas y se excreta en la orina. [23]
La cantidad relativamente pequeña de dopamina no conjugada en el torrente sanguíneo puede ser producida por el sistema nervioso simpático , el sistema digestivo o posiblemente otros órganos. [23] Puede actuar sobre los receptores de dopamina en los tejidos periféricos, o ser metabolizado o convertido en noradrenalina por la enzima dopamina beta hidroxilasa , que es liberada al torrente sanguíneo por la médula suprarrenal. [23] Algunos receptores de dopamina se encuentran en las paredes de las arterias, donde actúan como vasodilatadores e inhibidores de la liberación de norepinefrina. [67] Estas respuestas pueden ser activadas por la dopamina liberada por el cuerpo carotídeo en condiciones de bajo nivel de oxígeno, pero se desconoce si los receptores arteriales de dopamina realizan otras funciones biológicamente útiles. [67]
Más allá de su papel en la modulación del flujo sanguíneo, existen varios sistemas periféricos en los que la dopamina circula dentro de un área limitada y realiza una función exocrina o paracrina . [23] Los sistemas periféricos en los que la dopamina juega un papel importante incluyen el sistema inmunológico , los riñones y el páncreas .
Sistema inmune
En el sistema inmunológico, la dopamina actúa sobre los receptores presentes en las células inmunitarias, especialmente los linfocitos . [68] La dopamina también puede afectar las células inmunitarias del bazo , la médula ósea y el sistema circulatorio . [69] Además, la dopamina puede ser sintetizada y liberada por las propias células inmunes. [68] El principal efecto de la dopamina sobre los linfocitos es reducir su nivel de activación. La importancia funcional de este sistema no está clara, pero ofrece una posible ruta para las interacciones entre el sistema nervioso y el sistema inmunológico, y puede ser relevante para algunos trastornos autoinmunitarios. [69]
Riñones
El sistema dopaminérgico renal se localiza en las células de la nefrona en el riñón, donde están presentes todos los subtipos de receptores de dopamina. [70] La dopamina también se sintetiza allí, por las células de los túbulos , y se descarga en el líquido tubular . Sus acciones incluyen aumentar el suministro de sangre a los riñones, aumentar la tasa de filtración glomerular y aumentar la excreción de sodio en la orina. Por lo tanto, los defectos en la función renal de la dopamina pueden conducir a una excreción reducida de sodio y, en consecuencia, resultar en el desarrollo de presión arterial alta . Existe una fuerte evidencia de que las fallas en la producción de dopamina o en los receptores pueden resultar en una serie de patologías que incluyen estrés oxidativo , edema e hipertensión genética o esencial. El estrés oxidativo en sí mismo puede causar hipertensión. [71] Los defectos en el sistema también pueden ser causados por factores genéticos o presión arterial alta. [72]
Páncreas
En el páncreas, el papel de la dopamina es algo complejo. El páncreas consta de dos partes, un componente exocrino y otro endocrino . La parte exocrina sintetiza y secreta enzimas digestivas y otras sustancias, incluida la dopamina, en el intestino delgado. [73] La función de esta dopamina secretada después de que ingresa al intestino delgado no está claramente establecida; las posibilidades incluyen proteger la mucosa intestinal del daño y reducir la motilidad gastrointestinal (la velocidad a la que el contenido se mueve a través del sistema digestivo). [73]
Los islotes pancreáticos constituyen la parte endocrina del páncreas y sintetizan y secretan hormonas, incluida la insulina, en el torrente sanguíneo. [73] Existe evidencia de que las células beta en los islotes que sintetizan insulina contienen receptores de dopamina y que la dopamina actúa para reducir la cantidad de insulina que liberan. [73] La fuente de su entrada de dopamina no está claramente establecida; puede provenir de la dopamina que circula en el torrente sanguíneo y se deriva del sistema nervioso simpático, o puede ser sintetizada localmente por otros tipos de células pancreáticas. [73]
Usos médicos
La dopamina como medicamento fabricado se vende bajo los nombres comerciales Intropin, Dopastat y Revimine, entre otros. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [74] Se utiliza con mayor frecuencia como fármaco estimulante en el tratamiento de la presión arterial baja grave , la frecuencia cardíaca lenta y el paro cardíaco . Es especialmente importante en el tratamiento de estos en recién nacidos . [75] Se administra por vía intravenosa. Dado que la vida media de la dopamina en plasma es muy corta (aproximadamente un minuto en adultos, dos minutos en recién nacidos y hasta cinco minutos en recién nacidos prematuros) por lo general se administra en un goteo intravenoso continuo en lugar de una sola inyección. [76]
Sus efectos, dependiendo de la dosis, incluyen un aumento de la excreción de sodio por los riñones, un aumento de la producción de orina, un aumento de la frecuencia cardíaca y un aumento de la presión arterial . [76] En dosis bajas, actúa a través del sistema nervioso simpático para aumentar la fuerza de contracción del músculo cardíaco y la frecuencia cardíaca, aumentando así el gasto cardíaco y la presión arterial. [77] Las dosis más altas también causan vasoconstricción que aumenta aún más la presión arterial. [77] [78] La literatura más antigua también describe dosis muy bajas que se cree que mejoran la función renal sin otras consecuencias, pero revisiones recientes han concluido que las dosis en niveles tan bajos no son efectivas y algunas veces pueden ser dañinas. [79] Si bien algunos efectos resultan de la estimulación de los receptores de dopamina, los efectos cardiovasculares prominentes son el resultado de la acción de la dopamina en los receptores adrenérgicos α 1 , β 1 y β 2 . [80] [81]
Los efectos secundarios de la dopamina incluyen efectos negativos sobre la función renal y latidos cardíacos irregulares . [77] Se ha encontrado que la DL 50 , o dosis letal que se espera que resulte fatal en el 50% de la población, es: 59 mg / kg (ratón; administrada por vía intravenosa ); 95 mg / kg (ratón; administrado por vía intraperitoneal ); 163 mg / kg (rata; administrado por vía intraperitoneal); 79 mg / kg (perro; administrado por vía intravenosa). [82]
Una forma fluorada de L-DOPA conocida como fluorodopa está disponible para su uso en tomografía por emisión de positrones para evaluar la función de la vía nigroestriatal. [83]
Enfermedad, trastornos y farmacología
El sistema de la dopamina juega un papel central en varias afecciones médicas importantes, incluida la enfermedad de Parkinson, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, el síndrome de Tourette , la esquizofrenia , el trastorno bipolar y la adicción . Aparte de la dopamina en sí, existen muchas otras drogas importantes que actúan sobre los sistemas de dopamina en varias partes del cerebro o del cuerpo. Algunos se utilizan con fines médicos o recreativos, pero los neuroquímicos también han desarrollado una variedad de fármacos de investigación, algunos de los cuales se unen con alta afinidad a tipos específicos de receptores de dopamina y agonizan o antagonizan sus efectos, y muchos que afectan otros aspectos de la fisiología de la dopamina. , [84] incluidos los inhibidores del transportador de dopamina, los inhibidores de VMAT y los inhibidores de enzimas .
Cerebro envejecido
Varios estudios han informado de una disminución relacionada con la edad en la síntesis de dopamina y la densidad de receptores de dopamina (es decir, el número de receptores) en el cerebro. [85] Se ha demostrado que esta disminución ocurre en las regiones estriado y extraestriatal . [86] Las disminuciones en los receptores D 1 , D 2 y D 3 están bien documentadas. [87] [88] [89] Se cree que la reducción de la dopamina con el envejecimiento es responsable de muchos síntomas neurológicos que aumentan en frecuencia con la edad, como disminución del balanceo del brazo y aumento de la rigidez . [90] Los cambios en los niveles de dopamina también pueden causar cambios relacionados con la edad en la flexibilidad cognitiva. [90]
Otros neurotransmisores, como la serotonina y el glutamato, también muestran una disminución en la producción con el envejecimiento. [89] [91]
Esclerosis múltiple
Los estudios informaron que el desequilibrio de la dopamina influye en la fatiga en la esclerosis múltiple. [92] En pacientes con esclerosis múltiple, la dopamina inhibe la producción de IL-17 e IFN-γ por las células mononucleares de sangre periférica. [93]
enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson es un trastorno relacionado con la edad que se caracteriza por trastornos del movimiento como rigidez del cuerpo, lentitud del movimiento y temblor de las extremidades cuando no se utilizan. [50] En etapas avanzadas progresa a la demencia y finalmente a la muerte. [50] Los síntomas principales son causados por la pérdida de células secretoras de dopamina en la sustancia negra. [94] Estas células de dopamina son especialmente vulnerables al daño, y una variedad de insultos, incluida la encefalitis (como se muestra en el libro y la película " Awakenings "), conmociones cerebrales repetidas relacionadas con deportes y algunas formas de intoxicación química como MPTP , pueden conducen a una pérdida sustancial de células, produciendo un síndrome parkinsoniano que es similar en sus características principales a la enfermedad de Parkinson. [95] Sin embargo, la mayoría de los casos de enfermedad de Parkinson son idiopáticos , lo que significa que no se puede identificar la causa de la muerte celular. [95]
El tratamiento más utilizado para el parkinsonismo es la administración de L-DOPA, el precursor metabólico de la dopamina. [22] La L-DOPA se convierte en dopamina en el cerebro y en varias partes del cuerpo mediante la enzima DOPA descarboxilasa. [21] Se usa L-DOPA en lugar de la dopamina misma porque, a diferencia de la dopamina, es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica . [22] A menudo se coadministra con un inhibidor enzimático de descarboxilación periférica , como carbidopa o benserazida , para reducir la cantidad convertida en dopamina en la periferia y así aumentar la cantidad de L-DOPA que ingresa al cerebro. [22] Cuando se administra L-DOPA con regularidad durante un período prolongado, a menudo comienzan a aparecer una variedad de efectos secundarios desagradables, como discinesia ; aun así, se considera la mejor opción de tratamiento a largo plazo disponible para la mayoría de los casos de enfermedad de Parkinson. [22]
El tratamiento con L-DOPA no puede restaurar las células de dopamina que se han perdido, pero hace que las células restantes produzcan más dopamina, compensando así la pérdida al menos en cierto grado. [22] En etapas avanzadas, el tratamiento comienza a fallar porque la pérdida de células es tan severa que las restantes no pueden producir suficiente dopamina independientemente de los niveles de L-DOPA. [22] Otras drogas que mejoran la función de la dopamina, como la bromocriptina y la pergolida , también se usan a veces para tratar el parkinsonismo, pero en la mayoría de los casos, la L-DOPA parece ofrecer la mejor compensación entre los efectos positivos y los efectos secundarios negativos. [22]
Los medicamentos dopaminérgicos que se usan para tratar la enfermedad de Parkinson a veces se asocian con el desarrollo de un síndrome de desregulación de la dopamina , que implica el uso excesivo de medicamentos dopaminérgicos y la participación compulsiva inducida por medicamentos en recompensas naturales como el juego y la actividad sexual. [96] [97] Los últimos comportamientos son similares a los observados en personas con una adicción conductual . [96]
Drogadicción y psicoestimulantes
La cocaína , las anfetaminas sustituidas (incluida la metanfetamina ), el Adderall , el metilfenidato (comercializado como Ritalin o Concerta ) y otros psicoestimulantes ejercen sus efectos principalmente o en parte aumentando los niveles de dopamina en el cerebro mediante una variedad de mecanismos. [98] La cocaína y el metilfenidato son bloqueadores del transportador de dopamina o inhibidores de la recaptación ; [99] que no inhiben de forma competitiva la recaptación de dopamina, lo que resulta en un aumento de las concentraciones de dopamina en la hendidura sináptica. [100] [101] : 54–58 Al igual que la cocaína, las anfetaminas sustituidas y la anfetamina también aumentan la concentración de dopamina en la hendidura sináptica , pero por diferentes mecanismos. [31] [101] : 147–150
Los efectos de los psicoestimulantes incluyen aumentos en la frecuencia cardíaca, la temperatura corporal y la sudoración; mejoras en el estado de alerta, la atención y la resistencia; aumentos en el placer producido por eventos gratificantes; pero en dosis más altas agitación, ansiedad o incluso pérdida de contacto con la realidad . [98] Las drogas de este grupo pueden tener un alto potencial de adicción, debido a sus efectos activadores sobre el sistema de recompensa mediado por la dopamina en el cerebro. [98] Sin embargo, algunos también pueden ser útiles, en dosis más bajas, para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia . [102] [103] Un factor de diferenciación importante es el inicio y la duración de la acción. [98] La cocaína puede hacer efecto en segundos si se inyecta o se inhala en forma de base libre; los efectos duran de 5 a 90 minutos. [104] Esta acción rápida y breve hace que sus efectos se perciban fácilmente y, en consecuencia, le da un alto potencial de adicción. [98] El metilfenidato tomado en forma de píldora, por el contrario, puede tardar dos horas en alcanzar los niveles máximos en el torrente sanguíneo, [102] y, según la formulación, los efectos pueden durar hasta 12 horas. [105] Estas formulaciones de acción más prolongada tienen el beneficio de reducir el potencial de abuso y mejorar la adherencia al tratamiento mediante el uso de regímenes de dosificación más convenientes. [106]
Una variedad de drogas adictivas producen un aumento en la actividad de la dopamina relacionada con la recompensa. [98] Los estimulantes como la nicotina , la cocaína y la metanfetamina promueven un aumento de los niveles de dopamina, que parece ser el factor principal que causa la adicción. En el caso de otras drogas adictivas, como la heroína opioide , los niveles elevados de dopamina en el sistema de recompensa pueden desempeñar solo un papel menor en la adicción. [107] Cuando las personas adictas a los estimulantes pasan por la abstinencia, no experimentan el sufrimiento físico asociado con la abstinencia del alcohol o la abstinencia de opiáceos; en cambio, experimentan ansias, un intenso deseo por la droga caracterizado por irritabilidad, inquietud y otros síntomas de excitación [108] provocados por la dependencia psicológica .
El sistema de la dopamina juega un papel crucial en varios aspectos de la adicción. En la etapa más temprana, las diferencias genéticas que alteran la expresión de los receptores de dopamina en el cerebro pueden predecir si una persona encontrará los estimulantes atractivos o aversivos. [109] El consumo de estimulantes produce aumentos en los niveles de dopamina en el cerebro que duran de minutos a horas. [98] Finalmente, la elevación crónica de la dopamina que viene con el consumo repetitivo de estimulantes en dosis altas desencadena un amplio conjunto de cambios estructurales en el cerebro que son responsables de las anomalías conductuales que caracterizan una adicción. [110] El tratamiento de la adicción a los estimulantes es muy difícil, porque incluso si cesa el consumo, el deseo que viene con la abstinencia psicológica no lo hace. [108] Incluso cuando el ansia parece extinguirse, puede reaparecer ante los estímulos asociados con la droga, como amigos, lugares y situaciones. [108] Las redes de asociación en el cerebro están muy interconectadas. [111]
Psicosis y fármacos antipsicóticos
Los psiquiatras a principios de la década de 1950 descubrieron que una clase de medicamentos conocidos como antipsicóticos típicos (también conocidos como tranquilizantes principales ), a menudo eran efectivos para reducir los síntomas psicóticos de la esquizofrenia. [112] La introducción del primer antipsicótico ampliamente utilizado, la clorpromazina (Thorazine), en la década de 1950, condujo a la liberación de muchos pacientes con esquizofrenia de las instituciones en los años siguientes. [112] En la década de 1970, los investigadores comprendieron que estos antipsicóticos típicos funcionaban como antagonistas de los receptores D2. [112] [113] Esta comprensión llevó a la supuesta hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia , que postula que la esquizofrenia es causada en gran parte por la hiperactividad de los sistemas de dopamina del cerebro. [114] La hipótesis de la dopamina obtuvo apoyo adicional de la observación de que los síntomas psicóticos a menudo se intensificaban con estimulantes potenciadores de la dopamina como la metanfetamina, y que estos fármacos también podían producir psicosis en personas sanas si se tomaban en dosis suficientemente grandes. [114] En las décadas siguientes se desarrollaron otros antipsicóticos atípicos que tenían menos efectos secundarios graves. [112] Muchos de estos fármacos más nuevos no actúan directamente sobre los receptores de dopamina, sino que producen alteraciones en la actividad de la dopamina de forma indirecta. [115] Estos fármacos también se utilizaron para tratar otras psicosis. [112] Los fármacos antipsicóticos tienen un efecto supresor generalizado en la mayoría de los tipos de comportamiento activo y, en particular, reducen el comportamiento delirante y agitado característico de la psicosis manifiesta. [113]
Sin embargo, observaciones posteriores han hecho que la hipótesis de la dopamina pierda popularidad, al menos en su forma original simple. [114] Por un lado, los pacientes con esquizofrenia no suelen mostrar un aumento apreciable de los niveles de actividad de la dopamina cerebral. [114] Aun así, muchos psiquiatras y neurocientíficos continúan creyendo que la esquizofrenia implica algún tipo de disfunción del sistema de dopamina. [112] Sin embargo, a medida que la "hipótesis de la dopamina" ha evolucionado con el tiempo, el tipo de disfunciones que postula han tendido a volverse cada vez más sutiles y complejas. [112]
El psicofarmacólogo Stephen M. Stahl sugirió en una revisión de 2018 que en muchos casos de psicosis, incluida la esquizofrenia, tres redes interconectadas basadas en dopamina, serotonina y glutamato, cada una por sí sola o en varias combinaciones, contribuyeron a una sobreexcitación de los receptores de dopamina D2. en el estriado ventral . [116]
desorden hiperactivo y deficit de atencion
La neurotransmisión alterada de la dopamina está implicada en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), una afección asociada con un control cognitivo deficiente , que a su vez conduce a problemas con la regulación de la atención ( control de la atención ), conductas inhibidoras ( control inhibitorio ) y el olvido de cosas o la falta de detalles ( funcionamiento memoria ), entre otros problemas. [117] Existen vínculos genéticos entre los receptores de dopamina, el transportador de dopamina y el TDAH, además de vínculos con otros receptores y transportadores de neurotransmisores. [118] La relación más importante entre la dopamina y el TDAH involucra los medicamentos que se usan para tratar el TDAH. [119] Algunos de los agentes terapéuticos más eficaces para el TDAH son los psicoestimulantes como el metilfenidato (Ritalin, Concerta) y la anfetamina (Evekeo, Adderall, Dexedrine), fármacos que aumentan los niveles de dopamina y norepinefrina en el cerebro. [119] Los efectos clínicos de estos psicoestimulantes en el tratamiento del TDAH están mediados por la activación indirecta de los receptores de dopamina y norepinefrina, específicamente el receptor de dopamina D 1 y el receptor adrenérgico α 2 , en la corteza prefrontal. [117] [120] [121]
Dolor
La dopamina juega un papel en el procesamiento del dolor en múltiples niveles del sistema nervioso central, incluida la médula espinal, el gris periacueductal , el tálamo , los ganglios basales y la corteza cingulada . [122] Los niveles reducidos de dopamina se han asociado con síntomas dolorosos que ocurren con frecuencia en la enfermedad de Parkinson. [122] Las anomalías en la neurotransmisión dopaminérgica también ocurren en varias afecciones clínicas dolorosas, como el síndrome de boca ardiente , la fibromialgia y el síndrome de piernas inquietas. [122]
Náusea
Las náuseas y los vómitos están determinados en gran medida por la actividad en el área postrema en la médula del tronco encefálico , en una región conocida como zona de activación de los quimiorreceptores . [123] Esta área contiene una gran población de receptores de dopamina tipo D2. [123] En consecuencia, los fármacos que activan los receptores D2 tienen un alto potencial de causar náuseas. [123] Este grupo incluye algunos medicamentos que se administran para la enfermedad de Parkinson, así como otros agonistas de la dopamina como la apomorfina . [124] En algunos casos, los antagonistas del receptor D2, como la metoclopramida, son útiles como fármacos contra las náuseas . [123]
Biología comparada y evolución
Microorganismos
No hay informes de dopamina en arqueas , pero se ha detectado en algunos tipos de bacterias y en el protozoario llamado Tetrahymena . [125] Quizás lo más importante es que existen tipos de bacterias que contienen homólogos de todas las enzimas que utilizan los animales para sintetizar la dopamina. [126] Se ha propuesto que los animales derivaron su maquinaria de síntesis de dopamina a partir de bacterias, a través de la transferencia horizontal de genes que puede haber ocurrido relativamente tarde en el tiempo evolutivo, quizás como resultado de la incorporación simbiótica de bacterias en células eucariotas que dieron lugar a mitocondrias. . [126]
Animales
La dopamina se usa como neurotransmisor en la mayoría de los animales multicelulares. [127] En las esponjas hay un solo informe de la presencia de dopamina, sin indicación de su función; [128] sin embargo, la dopamina ha sido reportada en el sistema nervioso de muchas otras especies simétricas radialmente , incluyendo la medusa cnidario , la hidra y algunos corales . [129] Esto data la aparición de la dopamina como neurotransmisor en la primera aparición del sistema nervioso, hace más de 500 millones de años en el Período Cámbrico . La dopamina funciona como neurotransmisor en vertebrados , equinodermos , artrópodos , moluscos y varios tipos de gusanos . [130] [131]
En todos los tipos de animales que se han examinado, se ha visto que la dopamina modifica el comportamiento motor. [127] En el organismo modelo , el nematodo Caenorhabditis elegans , reduce la locomoción y aumenta los movimientos de exploración de alimentos; en los gusanos planos produce movimientos "en forma de tornillo"; en las sanguijuelas inhibe la natación y favorece el gateo. En una amplia gama de vertebrados, la dopamina tiene un efecto "activador" sobre el cambio de comportamiento y la selección de respuesta, comparable a su efecto en los mamíferos. [127] [132]
También se ha demostrado constantemente que la dopamina juega un papel en el aprendizaje de recompensas, en todos los grupos de animales. [127] Como en todos los vertebrados, los invertebrados como los gusanos redondos , los gusanos planos , los moluscos y la mosca común de la fruta pueden ser entrenados para que repitan una acción si es seguida constantemente por un aumento en los niveles de dopamina. [127] En las moscas de la fruta , los distintos elementos para el aprendizaje de recompensas sugieren una estructura modular para el sistema de procesamiento de recompensas de los insectos que es ampliamente paralela al de los mamíferos. [133] Por ejemplo, la dopamina regula el aprendizaje a corto y largo plazo en los monos; [134] en las moscas de la fruta, diferentes grupos de neuronas de dopamina median las señales de recompensa para los recuerdos a corto y largo plazo. [135]
Durante mucho tiempo se había creído que los artrópodos eran una excepción a esto, ya que se consideraba que la dopamina tenía un efecto adverso. En cambio, se vio que la recompensa estaba mediada por la octopamina , un neurotransmisor estrechamente relacionado con la norepinefrina. [136] Sin embargo, estudios más recientes han demostrado que la dopamina juega un papel en el aprendizaje de recompensas en las moscas de la fruta. También se ha descubierto que el efecto gratificante de la octopamina se debe a que activa un conjunto de neuronas dopaminérgicas a las que no se había accedido anteriormente en la investigación. [136]
Plantas
Muchas plantas, incluida una variedad de plantas alimenticias, sintetizan dopamina en diversos grados. [137] Las concentraciones más altas se han observado en los plátanos: la pulpa del fruto de los plátanos rojo y amarillo contiene dopamina en niveles de 40 a 50 partes por millón en peso. [137] Las patatas, los aguacates, el brócoli y las coles de Bruselas también pueden contener dopamina en niveles de 1 parte por millón o más; las naranjas, tomates, espinacas, frijoles y otras plantas contienen concentraciones mensurables inferiores a 1 parte por millón. [137] La dopamina en las plantas se sintetiza a partir del aminoácido tirosina, mediante mecanismos bioquímicos similares a los que utilizan los animales. [137] Puede metabolizarse de diversas formas, produciendo melanina y una variedad de alcaloides como subproductos. [137] Las funciones de las catecolaminas vegetales no se han establecido claramente, pero hay pruebas de que desempeñan un papel en la respuesta a factores estresantes como la infección bacteriana, actúan como factores promotores del crecimiento en algunas situaciones y modifican la forma en que se administran los azúcares. metabolizado. Aún no se han identificado los receptores que median estas acciones, ni los mecanismos intracelulares que activan. [137]
La dopamina consumida en los alimentos no puede actuar sobre el cerebro porque no puede atravesar la barrera hematoencefálica. [22] Sin embargo, también hay una variedad de plantas que contienen L-DOPA, el precursor metabólico de la dopamina. [138] Las concentraciones más altas se encuentran en las hojas y las vainas de las plantas del género Mucuna , especialmente en Mucuna pruriens (frijoles aterciopelados), que se han utilizado como fuente de L-DOPA como fármaco. [139] Otra planta que contiene cantidades sustanciales de L-DOPA es Vicia faba , la planta que produce habas (también conocidas como "habas"). Sin embargo, el nivel de L-DOPA en los frijoles es mucho más bajo que en las cáscaras de las vainas y otras partes de la planta. [140] Las semillas de los árboles Cassia y Bauhinia también contienen cantidades sustanciales de L-DOPA. [138]
En una especie de alga verde marina Ulvaria obscura , un componente principal de algunas floraciones de algas , la dopamina está presente en concentraciones muy altas, estimadas en 4,4% del peso seco. Existe evidencia de que esta dopamina funciona como una defensa anti- herbívoros , reduciendo el consumo de caracoles e isópodos . [141]
Como precursor de la melanina
Las melaninas son una familia de sustancias de pigmentación oscura que se encuentran en una amplia gama de organismos. [142] Químicamente están estrechamente relacionados con la dopamina, y existe un tipo de melanina, conocida como dopamina-melanina , que puede sintetizarse por oxidación de la dopamina a través de la enzima tirosinasa . [142] La melanina que oscurece la piel humana no es de este tipo: se sintetiza mediante una vía que utiliza L-DOPA como precursor pero no dopamina. [142] Sin embargo, existe evidencia sustancial de que la neuromelanina que da un color oscuro a la sustancia negra del cerebro es al menos en parte dopamina-melanina. [143]
La melanina derivada de la dopamina probablemente también aparece en al menos algunos otros sistemas biológicos. Es probable que parte de la dopamina de las plantas se utilice como precursor de la dopamina-melanina. [144] También se cree que los patrones complejos que aparecen en las alas de las mariposas, así como las rayas blancas y negras en los cuerpos de las larvas de insectos, son causados por acumulaciones estructuradas espacialmente de dopamina-melanina. [145]
Historia y desarrollo
La dopamina fue sintetizada por primera vez en 1910 por George Barger y James Ewens en Wellcome Laboratories en Londres, Inglaterra [146] y fue identificada por primera vez en el cerebro humano por Katharine Montagu en 1957. Fue nombrada dopamina porque es una monoamina cuyo precursor en el Barger- Ewens síntesis es 3,4- d ihydr o xy p henyl un Lanine (levodopa o L-DOPA). La función de la dopamina como neurotransmisor fue reconocida por primera vez en 1958 por Arvid Carlsson y Nils-Åke Hillarp en el Laboratorio de Farmacología Química del Instituto Nacional del Corazón de Suecia . [147] Carlsson recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2000 por demostrar que la dopamina no solo es un precursor de la norepinefrina (noradrenalina) y la epinefrina (adrenalina), sino que también es en sí misma un neurotransmisor. [148]
Polidopamina
La investigación motivada por las proteínas polifenólicas adhesivas en los mejillones llevó al descubrimiento en 2007 de que una amplia variedad de materiales, si se coloca en una solución de dopamina a un pH ligeramente básico , se recubre con una capa de dopamina polimerizada, a menudo denominada polidopamina . [149] [150] Esta dopamina polimerizada se forma mediante una reacción de oxidación espontánea y es formalmente un tipo de melanina. [151] La síntesis generalmente implica la reacción de clorhidrato de dopamina con Tris como base en agua. Se desconoce la estructura de la polidopamina. [150]
Los recubrimientos de polidopamina se pueden formar en objetos que varían en tamaño, desde nanopartículas hasta grandes superficies. [151] Las capas de polidopamina tienen propiedades químicas que tienen el potencial de ser extremadamente útiles, y numerosos estudios han examinado sus posibles aplicaciones. [151] En el nivel más simple, se pueden usar como protección contra los daños causados por la luz o para formar cápsulas para la administración de fármacos. [151] A un nivel más sofisticado, sus propiedades adhesivas pueden hacerlos útiles como sustratos para biosensores u otras macromoléculas biológicamente activas. [151]
Ver también
- Lactancia materna y fertilidad
Referencias
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Por tanto, los estímulos que evocan miedo son capaces de alterar diferencialmente la transmisión fásica de la dopamina a través de las subregiones de NAcc. Los autores proponen que la mejora observada en la cáscara de dopamina NAcc probablemente refleja la prominencia motivacional general, quizás debido al alivio de un estado de miedo inducido por CS cuando no se administra el EE. UU. (Choque en el pie). Este razonamiento está respaldado por un informe de Budygin y colegas 112 que muestra que, en ratas anestesiadas, la terminación del pellizco de la cola da como resultado una mayor liberación de dopamina en el caparazón.
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Escuchar música placentera a menudo va acompañado de reacciones corporales mensurables, como la piel de gallina o escalofríos en la columna, comúnmente llamados "escalofríos" o "escalofríos". ... En general, nuestros resultados revelaron claramente que las intervenciones farmacológicas modulaban bidireccionalmente las respuestas de recompensa provocadas por la música. En particular, encontramos que la risperidona afectaba la capacidad de los participantes para experimentar placer musical, mientras que la levodopa lo mejoraba. ... Aquí, por el contrario, al estudiar las respuestas a las recompensas abstractas en sujetos humanos, mostramos que la manipulación de la transmisión dopaminérgica afecta tanto al placer (es decir, la cantidad de tiempo que informa escalofríos y excitación emocional medida por EDA) como a los componentes motivacionales de la recompensa musical (dinero dispuesto a gastar). Estos hallazgos sugieren que la señalización dopaminérgica es una condición sine qua non no solo para las respuestas motivacionales, como se ha demostrado con las recompensas primarias y secundarias, sino también para las reacciones hedónicas a la música. Este resultado respalda los hallazgos recientes que muestran que la dopamina también media la sensación de agrado percibida obtenida por otros tipos de recompensas abstractas (37) y desafía los hallazgos anteriores en modelos animales sobre recompensas primarias, como la comida (42, 43).
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En un estudio farmacológico publicado en PNAS, Ferreri et al. (1) presentan evidencia de que mejorar o inhibir la señalización de la dopamina usando levodopa o risperidona modula el placer experimentado al escuchar música. ... En una salva final para establecer no solo la implicación correlacional sino también causal de la dopamina en el placer musical, los autores han recurrido a manipular directamente la señalización dopaminérgica en el cuerpo estriado, primero aplicando estimulación magnética transcraneal excitadora e inhibidora sobre sus participantes ' corteza prefrontal dorsolateral izquierda, una región conocida por modular la función estriatal (5), y finalmente, en el estudio actual, mediante la administración de agentes farmacéuticos capaces de alterar la disponibilidad sináptica de dopamina (1), los cuales influyeron en el placer percibido, las medidas fisiológicas de excitación, y el valor monetario asignado a la música en la dirección prevista. ... Si bien la cuestión de la expresión musical de la emoción tiene una larga historia de investigación, incluso en PNAS (6), y la línea de investigación psicofisiológica de la década de 1990 ya había establecido que el placer musical podría activar el sistema nervioso autónomo (7), el La demostración de los autores de la implicación del sistema de recompensa en las emociones musicales se tomó como prueba inaugural de que se trataba de emociones verídicas cuyo estudio tiene plena legitimidad para informar la neurobiología de nuestras funciones cognitivas, sociales y afectivas cotidianas (8). Por cierto, esta línea de trabajo, que culmina en el artículo de Ferreri et al. (1), ha hecho plausiblemente más para atraer fondos de investigación para el campo de las ciencias de la música que cualquier otro en esta comunidad.
La evidencia de Ferreri et al. (1) proporciona el último apoyo para un modelo neurobiológico convincente en el que el placer musical surge de la interacción de antiguos sistemas de recompensa / valoración (estriado-límbico-paralímbico) con sistemas de percepción / predicción más avanzados filogenéticamente (temporofrontal). - ^ a b Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG (enero de 1998). "Receptores de dopamina: de la estructura a la función" (PDF) . Revisiones fisiológicas . 78 (1): 189–225. doi : 10.1152 / physrev.1998.78.1.189 . PMID 9457173 . S2CID 223462 . Archivado desde el original (PDF) el 2 de marzo de 2019.
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enlaces externos
- La definición del diccionario de dopamina en Wiktionary
- Medios relacionados con la dopamina en Wikimedia Commons