La compensación de dosis es el proceso mediante el cual los organismos igualan la expresión de genes entre miembros de diferentes sexos biológicos. En todas las especies, los diferentes sexos a menudo se caracterizan por diferentes tipos y números de cromosomas sexuales . Con el fin de neutralizar la gran diferencia en la dosis de genes producida por diferentes números de cromosomas sexuales entre los sexos, varias ramas evolutivas han adquirido varios métodos para igualar la expresión génica entre los sexos. Debido a que los cromosomas sexuales contienen diferentes números de genes , diferentes especies de organismos han desarrollado diferentes mecanismos para hacer frente a esta desigualdad. Replicando el gen reales imposible; así, los organismos en cambio igualan la expresión de cada gen. Por ejemplo, en humanos , las mujeres (XX) silencian la transcripción de un cromosoma X de cada par y transcriben toda la información del otro cromosoma X expresado. Por tanto, las hembras humanas tienen el mismo número de genes ligados a X expresados que los machos humanos (XY), teniendo ambos sexos esencialmente un cromosoma X por célula, a partir del cual transcribir y expresar genes. [1]
Los diferentes linajes han desarrollado diferentes mecanismos para hacer frente a las diferencias en el número de copias de genes entre los sexos que se observan en los cromosomas sexuales. Algunos linajes han desarrollado una compensación de dosis, un mecanismo epigenético que restaura la expresión de genes específicos X o Z en el sexo heterogamético a los mismos niveles observados en el antepasado antes de la evolución del cromosoma sexual. [2] [3] Otros linajes igualan la expresión de los genes específicos X o Z entre los sexos, pero no a los niveles ancestrales, es decir, poseen una compensación incompleta con un "equilibrio de dosis". Un ejemplo de esto es la inactivación de X que ocurre en humanos. El tercer tipo documentado de mecanismo regulador de la dosis de genes es la compensación incompleta sin equilibrio (a veces denominada compensación de dosis incompleta o parcial). En este sistema, la expresión génica de loci específicos del sexo se reduce en el sexo heterogamético, es decir, las hembras en los sistemas ZZ / ZW y los machos en los sistemas XX / XY. [4]
Hay tres mecanismos principales para lograr la compensación de la dosis que están ampliamente documentados en la literatura y que son comunes a la mayoría de las especies. Estos incluyen la inactivación aleatoria de un cromosoma X femenino (como se observa en Mus musculus ; esto se llama inactivación X ), un aumento de dos veces en la transcripción de un solo cromosoma X masculino (como se observa en Drosophila melanogaster ) y una disminución de la transcripción por la mitad en ambos cromosomas X de un organismo hermafrodita (como se observa en Caenorhabditis elegans ). Estos mecanismos han sido ampliamente estudiados y manipulados en organismos modelo comúnmente utilizados en el ámbito de la investigación de laboratorio. A continuación se ilustra un resumen de estas formas de compensación de dosis. Sin embargo, también existen otras formas menos comunes de compensación de la dosis, que no están tan ampliamente investigadas y, a veces, son específicas de una sola especie (como se observa en ciertas especies de aves y monotremas ).
Inactivación aleatoria de una ♀ X
Una forma lógica de igualar la expresión génica entre hombres y mujeres que siguen un esquema de diferenciación sexual XX / XY sería disminuir o eliminar por completo la expresión de uno de los cromosomas X en un individuo homogamético XX, o femenino , de modo que tanto los hombres como las mujeres las hembras luego expresan solo un cromosoma X. Este es el caso de muchos organismos mamíferos, incluidos humanos y ratones. [1]
La evidencia de este mecanismo de compensación de dosis se descubrió antes de que los científicos comprendieran cuáles eran sus implicaciones. En 1949, Murray Barr y Ewert Bertram publicaron datos que describen la presencia de “satélites nucleolares, [5] que observaron estaban presentes en el tejido somático maduro de diferentes especies femeninas. Una caracterización adicional de estos satélites reveló que en realidad eran paquetes de heterocromatina condensada , pero pasaría una década antes de que los científicos comprendieran el significado de este ADN especializado.
Luego, en 1959, Susumu Ohno demostró que estas estructuras similares a satélites que se encuentran exclusivamente en las células femeninas en realidad se derivan de los cromosomas X femeninos. [6] Llamó a estas estructuras cuerpos de Barr en honor a uno de los investigadores que originalmente documentaron su existencia. Los estudios de Ohno de los cuerpos de Barr en hembras de mamíferos con múltiples cromosomas X revelaron que tales hembras usaban los cuerpos de Barr para inactivar todos menos uno de sus cromosomas X. Por lo tanto, Ohno describió la regla "n-1" para predecir el número de cuerpos de Barr en una mujer con n número de cromosomas X en su cariotipo. [6]
Simultáneamente, Mary F. Lyon comenzó a investigar manipulaciones de rasgos ligados al cromosoma X que tenían consecuencias fenotípicamente visibles, particularmente en ratones, cuyo color de pelaje es un rasgo íntimamente ligado al cromosoma X. Sobre la base del trabajo realizado por Ohno y sus colegas, Lyon finalmente demostró que el cromosoma X materno o paterno se inactiva aleatoriamente en cada célula del cuerpo femenino en la especie que estaba estudiando, [7] lo que explica los patrones de pelaje heterogéneos que observó en sus ratones de mosaico. Este proceso se conoce como inactivación de X y , a veces, se denomina "lionización". [1] Este descubrimiento se puede extrapolar fácilmente para explicar los patrones de colores mixtos observados en el pelaje de los gatos carey . Los patrones de piel característicos de los gatos carey se encuentran casi exclusivamente en las hembras, porque solo ellas inactivan aleatoriamente un cromosoma X en cada célula pilosa somática. [8] Por lo tanto, suponiendo que los genes que determinan el color del cabello están ligados al cromosoma X, tiene sentido que si el cromosoma X materno o paterno está inactivado en una célula pilosa en particular, puede resultar en una expresión diferencial del color del pelaje.
Complementando los descubrimientos de Lyon, en 1962 Ernest Beutler utilizó linajes de células de fibroblastos femeninos desarrollados en cultivo para demostrar la heredabilidad de la lionización o la inactivación aleatoria de X. [9] Al analizar la expresión diferencial de dos alelos viables existentes para el gen de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa ligada al cromosoma X (G6PD), Beutler observó que la inactivación del gen era hereditaria a través de generaciones pasadas de células. [10]
Este patrón de compensación de dosis, causado por la inactivación aleatoria de X, está regulado durante el desarrollo en las hembras de mamíferos, siguiendo patrones concertados durante todo el desarrollo; por ejemplo, al comienzo del desarrollo de la mayoría de las hembras de mamíferos, ambos cromosomas X se expresan inicialmente, pero se someten gradualmente a procesos epigenéticos para finalmente lograr la inactivación aleatoria de una X. [10] En las células germinales , los cromosomas X inactivados se activan una vez más para asegurar su expresión en gametos producidos por hembras de mamíferos. [1]
Por lo tanto, la compensación de la dosis en mamíferos se logra en gran medida mediante el silenciamiento de uno de los dos cromosomas X femeninos mediante la inactivación de X. Este proceso implica modificaciones de la cola de histonas , patrones de metilación del ADN y reorganización de la estructura de cromatina a gran escala codificada por el gen X-ist. [1] A pesar de estas extensas modificaciones, no todos los genes a lo largo del cromosoma X están sujetos a la inactivación de X; Se requiere expresión activa en algunos loci para la recombinación homóloga con la región pseudo-autosómica ( PAR ) del cromosoma Y durante la meiosis. [11] Además, el 10-25% de los genes del cromosoma X humano, [12] y el 3-7% de los genes del cromosoma X de ratón [13] fuera de los PAR muestran una expresión débil del cromosoma X inactivo.
Transcripción doble de una sola single X
Otro mecanismo común para lograr una expresión genética igual relacionada con X entre hombres y mujeres implica una transcripción aumentada dos veces de un solo cromosoma X masculino. Por tanto, los organismos masculinos heterogaméticos con un cromosoma X pueden coincidir con el nivel de expresión alcanzado en las mujeres homogaméticas con dos cromosomas X activos. Este mecanismo se observa en Drosophila . [14]
El concepto de compensación de dosis en realidad se originó a partir de una comprensión de los organismos en los que los machos regulaban positivamente los genes ligados al cromosoma X dos veces, y se extendió mucho más tarde para dar cuenta de la observación de los alguna vez misteriosos cuerpos de Barr. Ya en 1932, HJ Muller llevó a cabo una serie de experimentos que le permitieron rastrear la expresión del color de ojos en las moscas, que es un gen ligado al cromosoma X. Muller introdujo un gen mutante que causaba pérdida de pigmentación en los ojos de las moscas, y posteriormente notó que los machos con solo una copia del gen mutante tenían una pigmentación similar a las hembras con dos copias del gen mutante. Esto llevó a Muller a acuñar la frase "compensación de dosis" para describir el fenómeno observado de igualación de la expresión génica. [15]
A pesar de estos avances, no fue hasta que Ardhendu Mukherjee y W. Beermann realizaron experimentos de autorradiografía más avanzados en 1965 que los científicos pudieron confirmar que la transcripción de genes en el cromosoma X masculino único era el doble de la observada en los dos cromosomas X femeninos. [16] Mukherjee y Beermann confirmaron esto mediante el diseño de un experimento de autorradiografía celular que les permitió visualizar la incorporación de [3H] uridina en el ácido ribonucleico de los cromosomas X. Sus estudios mostraron niveles iguales de incorporación de [3H] uridina en el cromosoma X masculino único y en los dos cromosomas X femeninos. Por lo tanto, los investigadores concluyeron que el aumento de dos veces en la tasa de síntesis de ARN en el cromosoma X del hombre en relación con la de la mujer podría explicar la compensación de dosis hipotética de Muller.
En el caso de un aumento de la transcripción al doble de un solo cromosoma X masculino, no hay utilidad para un cuerpo de Barr, y el organismo masculino debe usar una maquinaria genética diferente para aumentar la producción transcripcional de su único cromosoma X. Es común en tales organismos que el cromosoma Y sea necesario para la fertilidad masculina , pero no que juegue un papel explícito en la determinación del sexo . [17] [18] En Drosophila , por ejemplo, el gen letal sexual (SXL) actúa como un regulador clave de la diferenciación sexual y la maduración en el tejido somático ; en los animales XX, SXL se activa para reprimir el aumento de la transcripción, mientras que en los animales XY, SXL está inactivo y permite que el desarrollo del macho prosiga a través del aumento de la transcripción del único X. [18] Existen varios sitios de unión en el cromosoma X de Drosophila para el complejo de compensación de dosis. (DCC), un complejo de ribonucleoproteína; estos sitios de unión tienen distintos niveles de afinidad, presumiblemente por la expresión variable de genes específicos. [19] El complejo masculino específico letal, compuesto de proteínas y ARN, se une y modifica selectivamente cientos de genes ligados al cromosoma X, [20] [21] aumentando su transcripción a niveles comparables a los de la D. melanogaster femenina .
En los organismos que utilizan este método de compensación de la dosis, la presencia de uno o más cromosomas X debe detectarse en una etapa temprana del desarrollo, ya que no iniciar los mecanismos adecuados de compensación de la dosis es letal. [17] Las proteínas letales específicas masculinas (MSL) son una familia de cuatro proteínas que se unen al cromosoma X exclusivamente en los hombres. El nombre "MSL" se usa porque las mutaciones en estos genes causan la incapacidad de regular positivamente los genes ligados al cromosoma X de manera apropiada y, por lo tanto, son letales solo para los hombres y no para las mujeres. [17] SXL regula el ARN pre-mensajero en los machos para empalmar diferencialmente las MSL y dar como resultado el aumento apropiado en la transcripción del cromosoma X observado en los machos de Drosophila . El objetivo inmediato de SXL es letal-2 específico para hombres (MSL-2). [22] El dogma actual sugiere que la unión de MSL-2 en múltiples sitios a lo largo del gen SXL en las mujeres previene la traducción adecuada de MSL-2 y, por lo tanto, como se dijo anteriormente, reprime la posibilidad de una regulación positiva genética ligada al cromosoma X en las mujeres. Sin embargo, todos los demás factores de transcripción de la familia MSL (sin hombres, MSL-1 y MSL-3) pueden actuar cuando SXL no se expresa, como en el caso de los hombres. Estos factores actúan para aumentar la actividad transcripcional del cromosoma X masculino. La acetilación de histonas y la consiguiente regulación positiva de genes ligados al cromosoma X en los machos está dictada por el complejo MSL. [23] Específicamente, los ARN no codificantes de roX especiales en los complejos de MSL facilitan la unión al cromosoma X masculino único y dictan la acetilación de loci específicos a lo largo del cromosoma X, así como la formación de eucromatina. [24] Aunque estos ARN se unen en sitios específicos a lo largo del cromosoma X masculino, sus efectos se extienden a lo largo del cromosoma y tienen la capacidad de influir en las modificaciones de la cromatina a gran escala. Se cree que las implicaciones de esta regulación epigenética en expansión a lo largo del cromosoma X masculino tienen implicaciones para comprender la transferencia de la actividad epigenética a lo largo de largos tramos genómicos. [14]
Disminución de la transcripción de ambas X hermafroditas a la mitad
Otras especies que no siguen las convenciones discutidas anteriormente de hembras XX y machos XY deben encontrar formas alternativas de igualar la expresión génica ligada al X entre sexos diferentes. Por ejemplo, en Caenorhabditis elegans (o C. elegans ), el sexo está determinado por la proporción de cromosomas X en relación con los autosomas; [25] Los gusanos con dos cromosomas X (gusanos XX) se desarrollan como hermafroditas , mientras que aquellos con un solo cromosoma X (gusanos XO) se desarrollan como machos. [26] Este sistema de determinación del sexo es único, porque no existe un cromosoma específico masculino, como es el caso de los sistemas de determinación del sexo XX / XY. Sin embargo, como es el caso de los mecanismos de compensación de la dosis discutidos anteriormente, la falta de expresión de los genes ligados al cromosoma X de manera apropiada aún puede ser letal. [27]
En este sistema de determinación del sexo XX / XO, la expresión génica en el cromosoma X se iguala al regular a la mitad la expresión de genes en ambos cromosomas X de organismos hermafroditas XX. [26] En estos organismos XX, el complejo de compensación de dosis (DCC) se ensambla en ambos cromosomas X para permitir este cambio estrictamente regulado en los niveles de transcripción. El DCC a menudo se compara con el complejo de condensina, [28] que se conserva en los procesos mitóticos y meióticos de muchas especies. Este complejo es crucial para la condensación y segregación de los cromosomas durante la meiosis y la mitosis. Debido a que los datos corroboran la teoría de que la compensación de dosis en otras especies es causada por modificaciones en toda la cromatina, muchos teorizan que el DCC en particular funciona de manera similar al complejo de condensina en su capacidad para condensar o remodelar la cromatina del cromosoma X. [29]
El papel del DCC en esta forma de compensación de dosis fue postulado por Barbara J. Meyer en la década de 1980, y sus componentes individuales y su función cooperativa fueron analizados más tarde por su laboratorio. En particular, en 1999, los datos del laboratorio de Meyer mostraron que SDC-2 es un factor de transcripción particularmente importante para dirigir el DCC al cromosoma X y para ensamblar componentes DCC en los cromosomas X en embriones XX. [30] Más recientemente, el laboratorio de Meyer ha demostrado que las proteínas conocidas como elementos de señal ligados al X (XSE) operan en concierto con SDC-2 para reprimir y activar diferencialmente otros genes en la vía de compensación de dosis. [31] Al mutar selectivamente un panel de genes que supuestamente contribuyen a la compensación de la dosis en los gusanos, el grupo de Meyer demostró qué XSE desempeñan específicamente un papel en la determinación de la compensación de la dosis normal. Descubrieron que durante el desarrollo embrionario, varios genes ligados al cromosoma X, incluidos sex-1, sex-2, fox-1 y ceh-39, actúan de forma combinatoria para reprimir selectivamente la actividad transcripcional del gen xol-1 en hermafroditas. [32] [33] La expresión de Xol-1 está estrictamente regulada durante el desarrollo temprano y se considera el gen más corriente arriba en la determinación del sexo de C. elegans. De hecho, en la bibliografía se hace referencia a menudo al xol-1 como el gen regulador del sexo maestro de C. elegans. XX Los embriones de C. elegans tienen una expresión de xol-1 mucho menor que sus contrapartes XO, como resultado de aumentos generales en la cantidad de transcripción de SEX-1, SEX-2, CEH-39 y FOX-1 producida en los embriones femeninos. Esta consiguiente disminución en la expresión de xol-1 permite niveles más altos de expresión de SDC-2, lo que ayuda en la formación y función del complejo DCC en los gusanos hermafroditas XX y, a su vez, da como resultado la expresión igualada de genes ligados al X en el hermafrodita.
Aunque todos los XSE mencionados anteriormente actúan para reducir la expresión de xol-1, se ha demostrado que la reducción experimental de los niveles de expresión de estos XSE individuales tiene un efecto mínimo sobre la determinación del sexo y la compensación de dosis exitosa. [31] Esto podría deberse en parte a que estos genes codifican proteínas diferentes que actúan de forma cooperativa en lugar de de forma aislada; por ejemplo, SEX-1 es un receptor de hormonas nucleares, mientras que FOX-1 es una proteína de unión a ARN con propiedades capaces de inducir modificaciones postranscripcionales en la diana xol-1. [31] [33] [34] Sin embargo, la reducción del nivel de más de un XSE en diferentes permutaciones combinacionales parece tener un efecto aditivo en asegurar la determinación del sexo adecuada y la mecánica de compensación de la dosis resultante. [31] Esto apoya la hipótesis de que estos XSE actúan juntos para lograr la determinación del sexo deseada y el destino de compensación de la dosis. Por tanto, en este organismo modelo, el nivel alcanzado de expresión del cromosoma X se correlaciona directamente con la activación de múltiples XSE que, en última instancia, funcionan para reprimir la expresión de xol-1 en un embrión de gusano en desarrollo. A continuación se ilustra un resumen de este mecanismo de compensación de dosis de C. elegans .
Otros métodos específicos de especies
El sistema sexual ZZ / ZW lo utilizan la mayoría de las aves, así como algunos reptiles e insectos. En este sistema, el Z es el cromosoma más grande, por lo que los machos (ZZ) deben silenciar algo de material genético para compensar el cromosoma W más pequeño de la hembra (ZW). En lugar de silenciar todo el cromosoma como lo hacen los humanos, los pollos machos (el organismo modelo ZZ) parecen participar en el silenciamiento selectivo de Z, en el que silencian solo ciertos genes en el cromosoma Z adicional. [35] [36] Por lo tanto, los pollos machos expresan un promedio de 1,4-1,6 del ADN del cromosoma Z expresado por las hembras. [37] La expresión del cromosoma Z de los pinzones cebra machos y los pollos es más alta que las tasas de expresión autosómica, mientras que la expresión del cromosoma X en las mujeres humanas es igual a las tasas de expresión autosómica, [38] lo que ilustra claramente que tanto los pollos machos como los pinzones cebra machos practican la silenciar. Pocos otros sistemas ZZ / ZW se han analizado tan a fondo como el pollo; sin embargo, un estudio reciente sobre gusanos de seda [39] reveló niveles similares de compensación desigual entre los cromosomas Z masculinos. Los genes específicos de Z se sobreexpresaron en los hombres en comparación con las mujeres, y algunos genes tenían la misma expresión en los cromosomas Z masculinos y femeninos.
En los pollos, la mayoría de los genes con compensación de dosis existen en el brazo Zp, o corto, del cromosoma, mientras que los genes no compensados están en el brazo Zq, o largo, del cromosoma. Los genes compensados (silenciados) de Zp se asemejan a una región del cromosoma sexual primitivo del ornitorrinco, lo que sugiere un antepasado del sistema XX / XY. [40]
Aves
Los cromosomas sexuales de las aves evolucionaron por separado de los de los mamíferos y comparten muy poca homología de secuencia con los cromosomas XY. [41] Como tal, los científicos se refieren a los cromosomas sexuales de las aves como un sistema determinante del sexo ZW, en el que los machos poseen dos cromosomas Z y las hembras un cromosoma Z y un W. Por lo tanto, se podría suponer que la compensación de la dosis en las aves sigue un patrón similar a la inactivación aleatoria de X observada en la mayoría de los mamíferos. Alternativamente, las aves pueden mostrar una disminución de la transcripción de los dos cromosomas Z presentes en el sexo heterogamético masculino, similar al sistema observado en los dos cromosomas X hermafroditas de C. elegans . Sin embargo, los mecanismos de compensación de dosis de las aves difieren significativamente de estos precedentes. En cambio, los pájaros machos parecen silenciar selectivamente solo unos pocos genes a lo largo de uno de sus cromosomas Z, en lugar de silenciar aleatoriamente un cromosoma Z completo. [42] Este tipo de silenciamiento selectivo ha llevado a algunas personas a etiquetar a las aves como "menos efectivas" en la compensación de dosis que los mamíferos. [38] Sin embargo, estudios más recientes han demostrado que los genes del cromosoma Z que no están inactivados en las aves pueden desempeñar un papel importante en el reclutamiento de maquinaria de compensación de dosis para el cromosoma Z en organismos ZZ. [43] En particular, se ha demostrado que uno de estos genes, ScII, es un ortólogo de xol-1, el gen regulador principal del sexo en C. elegans. [43] [44] Por lo tanto, la función del silenciamiento selectivo puede ser ahorrar la compensación de la dosis de genes cruciales para la determinación del sexo del emparejamiento homólogo.
Si bien los mecanismos epigenéticos detrás de la compensación de dosis en aves no se conocen bien, especialmente en comparación con los mecanismos bien estudiados de compensación de dosis en humanos y Drosophila , varios estudios recientes han revelado secuencias prometedoras. Un ejemplo es el ARN MHM (macho hipermetilado), un ARN largo no codificante similar a Xist que se expresa solo en gallinas hembras (ZW). Se asocia con la hiperacetilación específica de la mujer de la lisina 16 en la histona 4 cerca del locus MHM en el cromosoma Z. Este locus MHM se ha estudiado intensamente como un sitio de compensación de dosis porque los cromosomas Z masculinos están hipermetilados y, por lo tanto, subexpresan genes en esta área en comparación con los cromosomas Z femeninos que están hiperacetilados y sobreexpresan estos genes. [45] Sin embargo, ha habido un debate sobre si el locus MHM constituye una compensación de la dosis, ya que los científicos afirman que incluso si se ha encontrado que el locus MHM tiene una expresión significativamente mayor en las mujeres que en los hombres, ni siquiera podría considerarse un mecanismo de compensación de dosis, ya que no equilibra la dosis de genes entre el cromosoma Z y los autosomas en el sexo heterogamético. [46]
Al igual que los mamíferos, los pollos parecen utilizar islas CpG (segmentos de citosina-fosfato-guanina que se metilan y silencian más fácilmente que otros segmentos de ADN) para regular la expresión génica. Un estudio encontró que las islas CpG se encontraron principalmente en áreas compensadas del cromosoma Z, áreas que se expresan diferencialmente en pollos machos y hembras. Por lo tanto, es probable que estas islas CpG sean ubicaciones donde los genes del cromosoma Z masculino están metilados y silenciados, pero que permanecen funcionales en el cromosoma Z femenino.
Monotremas
Los monotremas son una clase de mamíferos basales que también ponen huevos. [47] Son un orden de mamíferos que incluye ornitorrincos y cuatro especies de equidna, todos los cuales son mamíferos que ponen huevos. Mientras que los monotremas usan un sistema XX / XY, a diferencia de otros mamíferos, los monotremas tienen más de dos cromosomas sexuales. El equidna de pico corto macho, por ejemplo, tiene nueve cromosomas sexuales: 5 X y 4 Y, y el ornitorrinco macho tiene 5 X y 5 Y.
Los ornitorrincos son una especie monotrema cuyo mecanismo de determinación del sexo ha sido ampliamente estudiado. Existe cierta controversia en el mundo académico sobre el origen evolutivo y la taxonomía adecuada de los ornitorrincos. Un estudio reciente [48] reveló que cuatro cromosomas X del ornitorrinco, así como un cromosoma Y, son homólogos a algunas regiones del cromosoma Z aviar. Específicamente, el ornitorrinco X1 comparte homología con el cromosoma Z de pollo, y ambos comparten homología con el cromosoma humano 9. Esta homología es importante cuando se considera el mecanismo de compensación de dosis en monotremas. En el 50% de las células de ornitorrinco hembras, solo se expresa uno de los alelos de estos cromosomas X, mientras que en el 50% restante se expresan múltiples alelos. Esto, combinado con las porciones que son homólogas a los cromosomas Z de pollo y 9 humanos, implica que este nivel de silenciamiento incompleto puede ser la forma ancestral de compensación de dosis.
Independientemente de su ambigua historia evolutiva, se ha determinado empíricamente que los ornitorrincos siguen un sistema de determinación del sexo XY , en el que las hembras poseen cinco pares de cromosomas X como sexo homogamético y los machos poseen cinco cromosomas X y cinco Y como sexo heterogamético. [49] Debido a que todo el genoma del ornitorrinco aún no se ha secuenciado por completo (incluido uno de los cromosomas X), [48] aún se continúa investigando el mecanismo definitivo de compensación de dosis que siguen los ornitorrincos. La investigación del laboratorio de Jennifer Graves utilizó análisis de qPCR y SNP de BAC que contienen varios genes de cromosomas X para encontrar si múltiples alelos para genes particulares ligados al X se expresaban a la vez, o si se compensaban en la dosis. [48] Su grupo encontró que en los ornitorrincos femeninos, algunos genes ligados al X solo expresaban un alelo de un cromosoma X, mientras que otros genes expresaban múltiples alelos. [48] Este parece ser un sistema similar al método de silenciamiento selectivo de compensación de dosis observado en aves. Sin embargo, aproximadamente la mitad de todos los genes ligados al cromosoma X también parecían expresar estocásticamente sólo una copia activa de dicho gen, [48] aludiendo al sistema de inactivación aleatoria de X observado en humanos. Estos hallazgos sugieren que los ornitorrincos pueden emplear una forma híbrida de compensación de dosis que combina características de mamíferos y aves. Comprender la evolución de tal sistema puede tener implicaciones para solidificar el verdadero linaje ancestral de los monotremas.
Plantas
Además de los humanos y las moscas, algunas plantas también utilizan los sistemas de compensación de dosis XX / XY. Las plantas de Silene latifolia también son masculinas (XY) o femeninas (XX), siendo el cromosoma Y más pequeño, con menos genes expresados, que el cromosoma X. Dos estudios separados [50] han demostrado que la expresión masculina de S. latifolia de genes ligados al cromosoma X es aproximadamente el 70% de la expresión en las mujeres. Si S. latifolia no practicara la compensación de dosis, el nivel esperado de expresión génica ligada al cromosoma X en los machos sería del 50% en las hembras, por lo que la planta practica algún grado de compensación de la dosis, pero debido a que la expresión masculina no es 100% hembras, se ha sugerido que S. latiforia y su sistema de compensación de dosis todavía están evolucionando. Además, en especies de plantas que carecen de cromosomas sexuales dimórficos, la compensación de dosis puede ocurrir cuando eventos meióticos aberrantes o mutaciones dan como resultado aneuploidía o poliploidía . Los genes del cromosoma afectado pueden estar regulados al alza o a la baja para compensar el cambio en el número normal de cromosomas presentes.
Reptiles
Se han realizado investigaciones sobre la compensación de dosis en seis especies de reptiles tóxicos y en una especie de tortuga de caparazón blando. Se han investigado dos especies de serpientes caenofidianas (una que pertenece a la familia Viperidae y la otra a la familia Colubridae) y ambas exhiben sistemas hembras de determinación del sexo heterogamético (ZZ \ ZW) y tienen una compensación incompleta sin equilibrio. [51] El dragón de Komodo exhibe una compensación incompleta sin balance de dosis en su sistema ZZ / ZW desarrollado independientemente. [52] En el sistema XX / XY de Basiliscus vittatus y múltiples cromosomas neo-sexuales con heterogamety masculina en el gecko pygopodid Lialis burtonis también se observó una compensación incompleta sin equilibrio de dosis. [53] [54] El anole verde ( Anolis carolinensis ; Dactyloidea), tiene determinación de sexo XX / XY y, a diferencia de los otros escamatos estudiados hasta la fecha, tiene una compensación de dosis completa con equilibrio de dosis. [55] En la tortuga de caparazón blando de Florida ( Apalone ferox) con cromosomas sexuales ZZ / ZW, también se encontró la falta de equilibrio de dosis en la expresión de genes ligados a Z. [56]
Inactivación del cromosoma X y células madre embrionarias
La XCI se inicia muy temprano durante el desarrollo embrionario femenino o tras la diferenciación de las células madre embrionarias femeninas (ES) y da como resultado la inactivación de un cromosoma X en cada célula somática femenina. Este proceso se inicia muy temprano durante el desarrollo, alrededor de la etapa de dos a ocho células y se mantiene en los tejidos extraembrionarios en desarrollo del embrión, incluida la placenta fetal. [57] Xist RNA induce la heterocromatinización del cromosoma X atrayendo modificadores de cromatina, involucrados en el silenciamiento de genes. El ARN de Xist está estrechamente asociado con Xi y es necesario para que se produzca la inactivación del cromosoma X en cis. Los estudios knockout en células ES femeninas y ratones han demostrado que los cromosomas X que tienen una deleción del gen Xist no pueden inactivar el X mutado. La mayoría de las líneas de células ES femeninas humanas muestran un cromosoma X inactivado que ya se encuentra en el estado indiferenciado caracterizado por la expresión de XIST. , Recubrimiento XIST y marcadores acumulados de heterocromatina en el Xi. [57]
Se cree ampliamente que los embriones humanos no emplean XCI antes de la implantación. [58] Los embriones femeninos tienen una acumulación de ARN Xist en uno de los dos cromosomas X, comenzando alrededor de la etapa de 8 células. El ARN de Xist se acumula en las etapas de mórula y blastocisto y se ha demostrado que está asociado con el silenciamiento transcripcional de la región cromosómica recubierta de Xist, lo que indica que se ha producido una compensación de la dosis. [58] Recientemente, sin embargo, se ha vuelto cada vez más evidente que el XCI del cromosoma X paterno ya está presente desde la etapa de 4 células en adelante en todas las células de embriones de ratón preimplantatorios, no en las etapas de 8 células.
Xist, Xite y Tsix y sus roles en la inactivación de X
Xite y Xist, son ARN largos no codificantes que regulan y facilitan el proceso de inactivación de X y son importantes en el silenciamiento de genes dentro del cromosoma X que se está inactivando. [59] Estos funcionan en combinación con Tsix, que es un ARN no codificante que es un antisentido que regula negativamente los efectos de Xist en el cromosoma X en el que se expresa en el cromosoma X materno al iniciar la regulación de la inactivación X. [60] Estos tres ARN regulan el par XX en una orientación cis para poder tener ambos cromosomas disponibles para acciones inhibidoras. Tsix y Xite tienen funciones básicas de lncRNA además de la inactivación de X y regulan el par XX en la orientación trans . Esto asegura un silenciamiento exclusivo para ambos cromosomas X. Xite y Tsix son esenciales dentro de los procesos direccionales de orientación en cis y trans, ya que se ve que sin Tsix y Xite en trans, perturba el apareamiento y el recuento de genes. [59] [60]
Una vez que Xist se apaga y ya no regula el proceso, la expresión de Tsix también disminuirá lentamente hasta que Xic ya no cambie ambos ARN. [60] Xite es el locus que alberga sitios de inicio de transcripción intergénica de sitios hipersensibles de cruces / diferencias alélicas. [59] Cuando comienza la inactivación de X, la transcripción de Xite aumenta y señala la regulación a la baja de Tsix en orientación cis , que está en el cromosoma X silencioso, todo mientras promueve la persistencia de Tsix en el cromosoma X activo. [61] Xite también tiene un papel importante que desempeñar en la asimetría de la expresión de Tsix y genera la desigualdad del cromosoma X al mover y ayudar a orientar los cromosomas sobre los que actuará el lncRNA subsiguiente correcto, ya sea Tsix o Xist. [60]
Cromosomas neosexuales y compensación de dosis
La mariposa monarca Danaus plexippus pertenece al orden Lepidoptera y tiene 30 cromosomas, uno de los cuales es un cromosoma neo-sexual que es el resultado de una fusión entre uno de los cromosomas sexuales y un autosoma. Un estudio que utilizó una combinación de métodos (ensamblaje de Hi-C, análisis de cobertura y ChIp-seq) encontró que el segmento neo-Z exhibe una compensación de dosis completa que se logra mediante una mayor transcripción en mujeres ZW. Curiosamente, el segmento Z ancestral exhibe un equilibrio de dosis con niveles de transcripción iguales entre ambos géneros pero menores que el nivel ancestral esperado, y esto se logra mediante la disminución de la transcripción en los machos ZZ. [62]
Ver también
- Hipótesis 2R
- Cuerpo de barr
- Dosificación de genes
- Inactivación de X
- Tsix
- Sistema de determinación de sexo XY
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