El diseño de medicamentos , a menudo denominado diseño racional de medicamentos o simplemente diseño racional , es el proceso inventivo de encontrar nuevos medicamentos basados en el conocimiento de un objetivo biológico . [1] El fármaco es más comúnmente una pequeña molécula orgánica que activa o inhibe la función de una biomolécula como una proteína , lo que a su vez resulta en un beneficio terapéutico para el paciente . En el sentido más básico, el diseño de fármacos implica el diseño de moléculas que son complementarias en forma y carga.al objetivo biomolecular con el que interactúan y, por lo tanto, se unirán a él. El diseño de fármacos con frecuencia, pero no necesariamente, se basa en técnicas de modelado por computadora . [2] Este tipo de modelado a veces se denomina diseño de fármacos asistido por computadora . Por último, el diseño de fármacos que se basa en el conocimiento de la estructura tridimensional de la diana biomolecular se conoce como diseño de fármacos basado en la estructura . [2] Además de las moléculas pequeñas, los productos biofarmacéuticos que incluyen péptidos [3] [4] y especialmente los anticuerpos terapéuticos son una clase de fármacos cada vez más importante y también se han utilizado métodos computacionales para mejorar la afinidad, la selectividad y la estabilidad de estas terapias basadas en proteínas. desarrollado. [5]
La frase "diseño de fármacos" es, hasta cierto punto, un nombre inapropiado . Un término más preciso es diseño de ligando (es decir, diseño de una molécula que se unirá firmemente a su objetivo). [6] Aunque las técnicas de diseño para la predicción de la afinidad de unión son razonablemente exitosas, existen muchas otras propiedades, como la biodisponibilidad , la vida media metabólica , los efectos secundarios , etc., que primero deben optimizarse antes de que un ligando pueda convertirse en un ligando seguro y eficaz. droga. Estas otras características a menudo son difíciles de predecir con técnicas de diseño racionales. Sin embargo, debido a las altas tasas de deserción, especialmente durante las fases clínicas del desarrollo del fármaco , se está prestando más atención al principio del proceso de diseño del fármaco en la selección de fármacos candidatos cuyas propiedades fisicoquímicas se predice que darán lugar a menos complicaciones durante el desarrollo y, por lo tanto, es más probable que conduzcan a un medicamento comercializado y aprobado. [7] Además, los experimentos in vitro complementados con métodos de cálculo se utilizan cada vez más en el descubrimiento temprano de fármacos para seleccionar compuestos con ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) y perfiles toxicológicos más favorables . [8]
Objetivos de drogas
Una diana biomolecular (más comúnmente una proteína o un ácido nucleico ) es una molécula clave involucrada en una vía metabólica o de señalización particular que está asociada con una enfermedad o patología específica o con la infectividad o supervivencia de un patógeno microbiano . Los posibles objetivos de los fármacos no son necesariamente causantes de enfermedades, sino que por definición deben modificar la enfermedad. [9] En algunos casos, se diseñarán moléculas pequeñas para mejorar o inhibir la función diana en la vía de modificación de la enfermedad específica. Se diseñarán moléculas pequeñas (por ejemplo, agonistas , antagonistas , agonistas inversos o moduladores de receptores ; activadores o inhibidores de enzimas ; o abridores o bloqueadores de canales iónicos ) [10] que sean complementarias al sitio de unión de la diana. [11] Se pueden diseñar moléculas pequeñas (fármacos) de modo que no afecten a ninguna otra molécula importante "fuera del objetivo" (a menudo denominadas antidrogas ), ya que las interacciones de los medicamentos con moléculas fuera del objetivo pueden provocar efectos secundarios indeseables . [12] Debido a las similitudes en los sitios de unión, los objetivos estrechamente relacionados identificados mediante la homología de secuencia tienen la mayor probabilidad de reactividad cruzada y, por tanto, el mayor potencial de efectos secundarios.
Más comúnmente, los medicamentos son pequeñas moléculas orgánicas producidas mediante síntesis química, pero los medicamentos basados en biopolímeros (también conocidos como biofármacos ) producidos a través de procesos biológicos son cada vez más comunes. [13] Además, las tecnologías de silenciamiento de genes basadas en ARNm pueden tener aplicaciones terapéuticas. [14]
Descubrimiento racional de fármacos
A diferencia de los métodos tradicionales de descubrimiento de fármacos (conocidos como farmacología directa ), que se basan en pruebas de ensayo y error de sustancias químicas en células cultivadas o animales , y comparando los efectos aparentes con los tratamientos, el diseño racional de fármacos (también llamado farmacología inversa ) comienza con la hipótesis de que la modulación de una diana biológica específica puede tener valor terapéutico. Para que una biomolécula se seleccione como objetivo de un fármaco, se requieren dos piezas de información esenciales. La primera es la evidencia de que la modulación del objetivo modificará la enfermedad. Este conocimiento puede provenir, por ejemplo, de estudios de vinculación de enfermedades que muestran una asociación entre mutaciones en el objetivo biológico y ciertos estados de enfermedad. [15] La segunda es que el objetivo es " drogadicto ". Esto significa que es capaz de unirse a una molécula pequeña y que su actividad puede ser modulada por la molécula pequeña. [dieciséis]
Una vez que un objetivo adecuado ha sido identificado, el objetivo está normalmente clonó y produjo y purificó . La proteína purificada se usa luego para establecer un ensayo de selección . Además, se puede determinar la estructura tridimensional del objetivo.
La búsqueda de moléculas pequeñas que se unan a la diana se inicia mediante el cribado de bibliotecas de compuestos farmacológicos potenciales. Esto se puede hacer utilizando el ensayo de detección (una "pantalla húmeda"). Además, si la estructura del objetivo está disponible, se puede realizar una pantalla virtual de fármacos candidatos. Idealmente, los compuestos farmacológicos candidatos deberían ser " similares a los fármacos ", es decir, deberían poseer propiedades que se predice que conducirán a una biodisponibilidad oral , una estabilidad química y metabólica adecuada y efectos tóxicos mínimos. [17] Hay varios métodos disponibles para estimar la similitud de los medicamentos, como la regla de los cinco de Lipinski y una variedad de métodos de puntuación, como la eficiencia lipófila . [18] En la literatura científica también se han propuesto varios métodos para predecir el metabolismo de los fármacos. [19]
Debido a la gran cantidad de propiedades de los fármacos que deben optimizarse simultáneamente durante el proceso de diseño, a veces se emplean técnicas de optimización multiobjetivo . [20] Por último, debido a las limitaciones de los métodos actuales para la predicción de la actividad, el diseño de fármacos sigue dependiendo en gran medida de la casualidad [21] y la racionalidad limitada . [22]
Diseño de fármacos asistido por computadora
El objetivo más fundamental en el diseño de fármacos es predecir si una molécula determinada se unirá a un objetivo y, de ser así, con qué fuerza. La mecánica molecular o dinámica molecular se utiliza con mayor frecuencia para estimar la fuerza de la interacción intermolecular entre la molécula pequeña y su objetivo biológico. Estos métodos también se utilizan para predecir la conformación de la molécula pequeña y para modelar cambios conformacionales en la diana que pueden ocurrir cuando la molécula pequeña se une a ella. [3] [4] Los métodos semi-empíricos , de química cuántica ab initio o la teoría funcional de la densidad se utilizan a menudo para proporcionar parámetros optimizados para los cálculos de la mecánica molecular y también proporcionar una estimación de las propiedades electrónicas (potencial electrostático, polarizabilidad , etc.) del candidato a fármaco que influirá en la afinidad de unión. [23]
También se pueden usar métodos de mecánica molecular para proporcionar una predicción semicuantitativa de la afinidad de unión. Además, la función de puntuación basada en el conocimiento puede usarse para proporcionar estimaciones de afinidad de unión. Estos métodos utilizan regresión lineal , aprendizaje automático , redes neuronales u otras técnicas estadísticas para derivar ecuaciones de afinidad de unión predictiva ajustando afinidades experimentales a energías de interacción derivadas computacionalmente entre la molécula pequeña y el objetivo. [24] [25]
Idealmente, el método computacional podrá predecir la afinidad antes de que se sintetice un compuesto y, por lo tanto, en teoría, solo se necesita sintetizar un compuesto, lo que ahorra mucho tiempo y dinero. La realidad es que los métodos computacionales actuales son imperfectos y, en el mejor de los casos, solo proporcionan estimaciones de afinidad cualitativamente precisas. En la práctica, todavía se necesitan varias iteraciones de diseño, síntesis y prueba antes de que se descubra un fármaco óptimo. Los métodos computacionales han acelerado el descubrimiento al reducir el número de iteraciones necesarias y, a menudo, han proporcionado estructuras novedosas. [26] [27]
El diseño de fármacos con la ayuda de computadoras se puede utilizar en cualquiera de las siguientes etapas del descubrimiento de fármacos:
- identificación de aciertos mediante cribado virtual (diseño basado en estructura o ligando)
- Optimización hit-to-lead de afinidad y selectividad (diseño basado en estructura, QSAR , etc.)
- Liderar la optimización de otras propiedades farmacéuticas manteniendo la afinidad.
Con el fin de superar la predicción insuficiente de la afinidad de unión calculada mediante funciones de puntuación recientes, se utilizan para el análisis la interacción proteína-ligando y la información de la estructura 3D del compuesto. Para el diseño de fármacos basado en la estructura, se han desarrollado varios análisis posteriores a la selección que se centran en la interacción proteína-ligando para mejorar el enriquecimiento y extraer de forma eficaz los posibles candidatos:
- Puntuación de consenso [28] [29]
- Selección de candidatos mediante votación de múltiples funciones de puntuación
- Puede perder la relación entre la información estructural proteína-ligando y el criterio de puntuación.
- Análisis de conglomerados [30] [31]
- Representar y agrupar candidatos de acuerdo con la información 3D de proteína-ligando
- Necesita una representación significativa de las interacciones proteína-ligando.
Tipos
Hay dos tipos principales de diseño de fármacos. El primero se denomina diseño de fármaco basado en ligandos y el segundo, diseño de fármaco basado en estructura . [2]
Basado en ligando
El diseño de fármacos basado en ligandos (o diseño de fármacos indirectos ) se basa en el conocimiento de otras moléculas que se unen al objetivo biológico de interés. Estas otras moléculas pueden usarse para derivar un modelo de farmacóforo que defina las características estructurales mínimas necesarias que una molécula debe poseer para unirse a la diana. [32] En otras palabras, se puede construir un modelo del objetivo biológico basado en el conocimiento de lo que se une a él, y este modelo, a su vez, puede usarse para diseñar nuevas entidades moleculares que interactúen con el objetivo. Alternativamente, se puede derivar una relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR), en la que se puede derivar una correlación entre las propiedades calculadas de las moléculas y su actividad biológica determinada experimentalmente . Estas relaciones QSAR, a su vez, pueden usarse para predecir la actividad de nuevos análogos. [33]
Basado en estructura
El diseño de fármacos basado en la estructura (o diseño directo de fármacos ) se basa en el conocimiento de la estructura tridimensional de la diana biológica obtenida mediante métodos como la cristalografía de rayos X o la espectroscopia de RMN . [34] Si no se dispone de una estructura experimental de un objetivo, puede ser posible crear un modelo de homología del objetivo basado en la estructura experimental de una proteína relacionada. Usando la estructura de la diana biológica, los fármacos candidatos que se predice que se unirán con alta afinidad y selectividad a la diana pueden diseñarse usando gráficos interactivos y la intuición de un químico médico . Alternativamente, pueden usarse varios procedimientos computacionales automatizados para sugerir nuevos candidatos a fármacos. [35]
Los métodos actuales para el diseño de fármacos basados en la estructura se pueden dividir aproximadamente en tres categorías principales. [36] El primer método es la identificación de nuevos ligandos para un receptor dado mediante la búsqueda de grandes bases de datos de estructuras 3D de moléculas pequeñas para encontrar aquellas que se ajustan al bolsillo de unión del receptor mediante programas de acoplamiento rápido aproximado . Este método se conoce como cribado virtual . Una segunda categoría es el diseño de novo de nuevos ligandos. En este método, las moléculas de ligando se construyen dentro de las limitaciones del bolsillo de unión ensamblando pequeñas piezas de manera escalonada. Estas piezas pueden ser átomos individuales o fragmentos moleculares. La ventaja clave de este método es que se pueden sugerir estructuras novedosas, que no están contenidas en ninguna base de datos. [37] [38] [39] Un tercer método es la optimización de ligandos conocidos mediante la evaluación de los análogos propuestos dentro de la cavidad de unión. [36]
Identificación del sitio de enlace
La identificación del sitio de unión es el primer paso en el diseño basado en estructuras. [16] [40] Si la estructura de la diana o un homólogo suficientemente similar se determina en presencia de un ligando unido, entonces el ligando debe ser observable en la estructura, en cuyo caso la ubicación del sitio de unión es trivial. Sin embargo, puede haber sitios de unión alostéricos desocupados que pueden ser de interés. Además, puede ser que solo estén disponibles estructuras de apoproteína (proteína sin ligando) y la identificación confiable de sitios desocupados que tienen el potencial de unirse a ligandos con alta afinidad no es trivial. En resumen, la identificación del sitio de unión generalmente se basa en la identificación de superficies cóncavas en la proteína que pueden acomodar moléculas del tamaño de un fármaco que también poseen "puntos calientes" apropiados ( superficies hidrófobas , sitios de enlace de hidrógeno , etc.) que impulsan la unión del ligando. [16] [40]
Funciones de puntuación
El diseño de fármacos basado en la estructura intenta utilizar la estructura de las proteínas como base para diseñar nuevos ligandos aplicando los principios del reconocimiento molecular . La unión selectiva de alta afinidad a la diana es generalmente deseable ya que conduce a fármacos más eficaces con menos efectos secundarios. Por tanto, uno de los principios más importantes para diseñar u obtener nuevos ligandos potenciales es predecir la afinidad de unión de un determinado ligando a su diana (y antidianas conocidas ) y utilizar la afinidad predicha como criterio de selección. [41]
Böhm desarrolló una función de puntuación empírica temprana de propósito general para describir la energía de unión de los ligandos a los receptores. [42] [43] Esta función de puntuación empírica tomó la forma:
dónde:
- ΔG 0 - Desplazamiento derivado empíricamente que en parte corresponde a la pérdida total de entropía traslacional y rotacional del ligando al unirse.
- ΔG hb - contribución de los enlaces de hidrógeno
- ΔG iónico : contribución de las interacciones iónicas
- ΔG labio - contribución de interacciones lipofílicas donde | A lipo | es el área de superficie de contacto lipofílico entre el ligando y el receptor
- ΔG putrefacción : penalización de entropía debido a la congelación de un enlace rotativo en el ligando al unirse
Una ecuación "maestra" termodinámica más general es la siguiente: [44]
dónde:
- Desolvatación: penalización entálpica por eliminar el ligando del solvente.
- movimiento: penalización entrópica por reducir los grados de libertad cuando un ligando se une a su receptor
- configuración - energía de deformación conformacional requerida para poner el ligando en su conformación "activa"
- interacción - ganancia entalpica para "resolver" el ligando con su receptor
La idea básica es que la energía libre de enlace total se puede descomponer en componentes independientes que se sabe que son importantes para el proceso de enlace. Cada componente refleja un cierto tipo de alteración de energía libre durante el proceso de unión entre un ligando y su receptor objetivo. La Ecuación Maestra es la combinación lineal de estos componentes. De acuerdo con la ecuación de energía libre de Gibbs, se construyó la relación entre la constante de equilibrio de disociación, K d , y los componentes de la energía libre.
Se utilizan varios métodos computacionales para estimar cada uno de los componentes de la ecuación maestra. Por ejemplo, el cambio en el área de la superficie polar tras la unión del ligando puede usarse para estimar la energía de desolvatación. El número de enlaces rotativos congelados tras la unión del ligando es proporcional al término de movimiento. La energía de deformación o de configuración se puede estimar utilizando cálculos de mecánica molecular . Finalmente, la energía de interacción se puede estimar usando métodos como el cambio en la superficie no polar, potenciales de fuerza media derivados estadísticamente , el número de enlaces de hidrógeno formados, etc. En la práctica, los componentes de la ecuación maestra se ajustan a datos experimentales usando múltiples regresión lineal. Esto se puede hacer con un conjunto de entrenamiento diverso que incluye muchos tipos de ligandos y receptores para producir un modelo "global" menos exacto pero más general o un conjunto más restringido de ligandos y receptores para producir un modelo "local" más exacto pero menos general. [45]
Ejemplos de
Un ejemplo particular de diseño racional de fármacos implica el uso de información tridimensional sobre biomoléculas obtenida de técnicas como la cristalografía de rayos X y la espectroscopia de RMN. El diseño de fármacos asistido por ordenador, en particular, se vuelve mucho más manejable cuando hay una estructura de alta resolución de una proteína diana unida a un ligando potente. Este enfoque para el descubrimiento de fármacos a veces se denomina diseño de fármacos basado en la estructura. El primer ejemplo inequívoco de la aplicación del diseño de un fármaco basado en la estructura que conduce a un fármaco aprobado es el inhibidor de la anhidrasa carbónica dorzolamida , que fue aprobado en 1995. [46] [47]
Otro caso de estudio importante en el diseño racional de fármacos es el imatinib , un inhibidor de la tirosina quinasa diseñado específicamente para la proteína de fusión bcr-abl que es característica de las leucemias positivas al cromosoma Filadelfia ( leucemia mielógena crónica y ocasionalmente leucemia linfocítica aguda ). El imatinib es sustancialmente diferente de los medicamentos anteriores para el cáncer , ya que la mayoría de los agentes de quimioterapia simplemente se dirigen a las células que se dividen rápidamente, sin diferenciar entre las células cancerosas y otros tejidos. [48]
Ejemplos adicionales incluyen:
- Muchos de los antipsicóticos atípicos
- Cimetidina , el antagonista prototípico del receptor H 2 a partir del cual se desarrollaron los miembros posteriores de la clase.
- AINE inhibidores selectivos de la COX-2
- Enfuvirtida , un péptido inhibidor de la entrada del VIH
- No benzodiacepinas como zolpidem y zopiclona
- Raltegravir , un inhibidor de la integrasa del VIH [49]
- ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), una clase de antidepresivos
- Zanamivir , un fármaco antiviral
Estudios de caso
- Antagonistas de 5-HT3
- Agonistas del receptor de acetilcolina
- Antagonistas del receptor de angiotensina
- Inhibidores de la tirosina quinasa Bcr-Abl
- Antagonistas del receptor de cannabinoides
- Antagonistas del receptor CCR5
- Inhibidores de la ciclooxigenasa 2
- Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
- Inhibidores de la proteasa del VIH
- Antagonistas del receptor NK1
- Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos
- Inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa
- Inhibidores de la PDE5
- Inhibidores de la bomba de protones
- Inhibidores de renina
- Triptanos
- Antagonistas de TRPV1
- inhibidores de c-Met
Crítica
Se ha argumentado que la naturaleza altamente rígida y enfocada del diseño racional de fármacos suprime la casualidad en el descubrimiento de fármacos. [50] Debido a que muchos de los descubrimientos médicos más importantes han sido inadvertidos, el enfoque reciente en el diseño racional de fármacos puede limitar el progreso del descubrimiento de fármacos. Además, el diseño racional de un fármaco puede verse limitado por una comprensión cruda o incompleta de los procesos moleculares subyacentes de la enfermedad que se pretende tratar. [51]
Ver también
- Bioisóstero
- Bioinformática
- Quimioformática
- Desarrollo de fármacos
- Descubrimiento de medicamento
- Lista de empresas farmacéuticas
- Química medicinal
- Software de diseño molecular
- Modificación molecular
- Diseño de fármacos retrometabólicos
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enlaces externos
- Drug + Design en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .