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En los campos de la medicina , la biotecnología y la farmacología , el descubrimiento de fármacos es el proceso mediante el cual se descubren nuevos fármacos candidatos . [1]

Históricamente, los medicamentos se descubrieron identificando el ingrediente activo de los remedios tradicionales o por descubrimiento fortuito , como ocurre con la penicilina . Más recientemente, se examinaron bibliotecas químicas de pequeñas moléculas sintéticas , productos naturales o extractos en células intactas u organismos completos para identificar sustancias que tuvieran un efecto terapéutico deseable en un proceso conocido como farmacología clásica . Después de que la secuenciación del genoma humano permitió una rápida clonación y síntesis de grandes cantidades de proteínas purificadas, se ha convertido en una práctica común utilizarcribado de alto rendimiento de grandes bibliotecas de compuestos frente a dianas biológicas aisladas que se supone que modifican la enfermedad en un proceso conocido como farmacología inversa . Los resultados de estas pantallas luego se prueban en células y luego en animales para determinar su eficacia . [2]

El descubrimiento de fármacos modernos implica la identificación de resultados de detección, [3] química medicinal [4] y la optimización de esos resultados para aumentar la afinidad , la selectividad (para reducir el potencial de efectos secundarios), la eficacia / potencia , la estabilidad metabólica (para aumentar la mitad -vida ) y biodisponibilidad oral . Una vez que se ha identificado un compuesto que cumple con todos estos requisitos, el proceso de desarrollo de fármacos puede continuar. Si tiene éxito, se desarrollan ensayos clínicos . [5]

Por lo tanto, el descubrimiento de fármacos modernos suele ser un proceso de gran densidad de capital que implica grandes inversiones por parte de corporaciones de la industria farmacéutica y de los gobiernos nacionales (que otorgan subvenciones y garantías de préstamos ). A pesar de los avances en la tecnología y la comprensión de los sistemas biológicos, el descubrimiento de fármacos sigue siendo un proceso largo, "caro, difícil e ineficaz" con una tasa baja de nuevos descubrimientos terapéuticos. [6] En 2010, el costo de investigación y desarrollo de cada nueva entidad molecular fue de aproximadamente 1.800 millones de dólares estadounidenses. [7] En el siglo XXI, la investigación de descubrimiento básica es financiada principalmente por gobiernos y por organizaciones filantrópicas, mientras que el desarrollo en etapa tardía es financiado principalmente por compañías farmacéuticas o capitalistas de riesgo. [8] Para que se les permita salir al mercado, los medicamentos deben pasar por varias fases exitosas de ensayos clínicos y pasar por un nuevo proceso de aprobación de medicamentos, llamado Solicitud de Nuevos Medicamentos en los Estados Unidos.

Descubrir medicamentos que pueden ser un éxito comercial o de salud pública implica una interacción compleja entre inversores, industria, academia, leyes de patentes, exclusividad regulatoria, marketing y la necesidad de equilibrar el secreto con la comunicación. [9] Mientras tanto, para los trastornos cuya rareza significa que no se puede esperar un gran éxito comercial o efecto en la salud pública, el proceso de financiación de medicamentos huérfanos asegura que las personas que experimentan esos trastornos puedan tener alguna esperanza de avances farmacoterapéuticos .

Historia [ editar ]

La idea de que el efecto de un fármaco en el cuerpo humano está mediado por interacciones específicas de la molécula del fármaco con macromoléculas biológicas ( proteínas o ácidos nucleicos en la mayoría de los casos) llevó a los científicos a la conclusión de que se requieren sustancias químicas individuales para la actividad biológica de la sustancia. droga. Esto supuso el comienzo de la era moderna en farmacología , ya que los productos químicos puros, en lugar de extractos crudos de plantas medicinales , se convirtieron en los fármacos estándar. Ejemplos de compuestos farmacológicos aislados de preparaciones crudas son la morfina , el agente activo del opio, y la digoxina , un estimulante cardíaco que se origina en Digitalis lanata.. La química orgánica también condujo a la síntesis de muchos de los productos naturales aislados de fuentes biológicas.

Históricamente, las sustancias, ya sean extractos crudos o productos químicos purificados, se analizaban para determinar su actividad biológica sin conocer el objetivo biológico . Solo después de que se identificó una sustancia activa se hizo un esfuerzo por identificar el objetivo. Este enfoque se conoce como farmacología clásica , farmacología avanzada [10] o descubrimiento de fármacos fenotípicos. [11]

Posteriormente, se sintetizaron pequeñas moléculas para apuntar específicamente a una ruta fisiológica / patológica conocida, evitando el cribado masivo de bancos de compuestos almacenados. Esto condujo a un gran éxito, como el trabajo de Gertrude Elion y George H. Hitchings sobre el metabolismo de las purinas , [12] [13] el trabajo de James Black [14] sobre los betabloqueantes y la cimetidina , y el descubrimiento de las estatinas por Akira Endo. . [15] Otro defensor del enfoque de desarrollo de análogos químicos de sustancias activas conocidas fue Sir David Jack en Allen and Hanbury's, más tardeGlaxo , que fue pionero en el primer agonista beta2-adrenérgico selectivo inhalado para el asma, el primer esteroide inhalado para el asma, ranitidina como sucesor de la cimetidina, y apoyó el desarrollo de los triptanos. [dieciséis]

Gertrude Elion, que trabajó principalmente con un grupo de menos de 50 personas en análogos de purina, contribuyó al descubrimiento del primer antiviral; el primer inmunosupresor ( azatioprina ) que permitió el trasplante de órganos humanos; el primer fármaco que induce la remisión de la leucemia infantil; tratamientos fundamentales contra el cáncer; un antipalúdico; un antibacteriano; y un tratamiento para la gota.

La clonación de proteínas humanas hizo posible el cribado de grandes bibliotecas de compuestos contra dianas específicas que se cree que están relacionadas con enfermedades específicas. Este enfoque se conoce como farmacología inversa y es el enfoque más utilizado en la actualidad. [17]

Objetivos [ editar ]

Un "objetivo" se produce dentro de la industria farmacéutica. [8] Generalmente, el "objetivo" es la estructura celular o molecular que existe naturalmente y que está involucrada en la patología de interés donde se supone que actúa el fármaco en desarrollo. [8] Sin embargo, la distinción entre un objetivo "nuevo" y "establecido" puede hacerse sin una comprensión completa de lo que es un "objetivo". Esta distinción la hacen normalmente las empresas farmacéuticas que se dedican al descubrimiento y desarrollo de terapias. [8] En una estimación de 2011, se identificaron 435 productos del genoma humano como dianas terapéuticas de fármacos aprobados por la FDA. [18]

Los "objetivos establecidos" son aquellos para los que existe una buena comprensión científica, respaldada por un extenso historial de publicaciones, tanto de cómo funciona el objetivo en la fisiología normal como de cómo está involucrado en la patología humana. [2] Esto no implica que se comprenda completamente el mecanismo de acción de los fármacos que se cree que actúan a través de un objetivo establecido en particular. [2] Más bien, "establecido" se relaciona directamente con la cantidad de información de antecedentes disponible sobre un objetivo, en particular información funcional. En general, los "nuevos objetivos" son todos aquellos objetivos que no son "objetivos establecidos" pero que han sido o son objeto de esfuerzos de descubrimiento de fármacos. La mayoría de los objetivos seleccionados para los esfuerzos de descubrimiento de fármacos son proteínas,comoReceptores acoplados a proteína G (GPCR) y proteína quinasas . [19]

Proyección y diseño [ editar ]

El proceso de encontrar un nuevo fármaco contra un objetivo elegido para una enfermedad en particular generalmente implica un cribado de alto rendimiento (HTS), en el que se prueban grandes bibliotecas de productos químicos para determinar su capacidad para modificar el objetivo. Por ejemplo, si el objetivo es una novela GPCR , los compuestos se proyectarán por su capacidad para inhibir o estimular la que el receptor (ver antagonista y agonista ): si el objetivo es una proteína quinasa , los productos químicos se ensayaron para determinar su capacidad de inhibir que quinasa. [ cita requerida ]

Otra función importante del HTS es mostrar qué tan selectivos son los compuestos para el objetivo elegido, ya que se quiere encontrar una molécula que interfiera solo con el objetivo elegido, pero no con otros objetivos relacionados. [ cita requerida ] Con este fin, se realizarán otras pruebas de detección para ver si los "aciertos" contra el objetivo elegido interferirán con otros objetivos relacionados; este es el proceso de selección cruzada. [ cita requerida ] El cribado cruzado es importante, porque cuanto más objetivos no relacionados golpee un compuesto, es más probable que ocurra una toxicidad fuera del objetivo con ese compuesto una vez que llegue a la clínica. [ cita requerida ]

Es poco probable que surja un fármaco candidato perfecto a partir de estas pruebas de detección temprana. Uno de los primeros pasos es la detección de compuestos que es poco probable que se conviertan en fármacos; por ejemplo, los compuestos que son aciertos en casi todos los ensayos, clasificados por los químicos médicos como " compuestos de interferencia de pan-ensayo ", se eliminan en esta etapa, si aún no se eliminaron de la biblioteca química. [20] [21] [22] A menudo se observa que varios compuestos tienen algún grado de actividad , y si estos compuestos comparten características químicas comunes, se pueden desarrollar uno o más farmacóforos . En este punto, los químicos medicinales intentarán utilizarRelaciones estructura-actividad (SAR) para mejorar ciertas características del compuesto principal :

  • aumentar la actividad contra el objetivo elegido
  • reducir la actividad contra objetivos no relacionados
  • mejorar las propiedades parecidas a las de las drogas o ADME de la molécula.

Este proceso requerirá varias pruebas de detección iterativas, durante las cuales, se espera, las propiedades de las nuevas entidades moleculares mejorarán y permitirán que los compuestos favorecidos pasen a las pruebas in vitro e in vivo de la actividad en el modelo de enfermedad elegido.

Entre las propiedades fisicoquímicas asociadas con la absorción de fármacos se encuentran la ionización (pKa) y la solubilidad; la permeabilidad puede ser determinada por PAMPA y Caco-2 . PAMPA es atractivo como cribado temprano debido al bajo consumo de fármaco y al bajo costo en comparación con pruebas como Caco-2, tracto gastrointestinal (GIT) y barrera hematoencefálica (BBB) ​​con las que existe una alta correlación.

Se puede utilizar una variedad de parámetros para evaluar la calidad de un compuesto, o una serie de compuestos, como se propone en la regla de los cinco de Lipinski . Dichos parámetros incluyen propiedades calculadas como cLogP para estimar la lipofilicidad, el peso molecular , el área de superficie polar y las propiedades medidas, como la potencia, la medición in vitro del aclaramiento enzimático, etc. Algunos descriptores como la eficiencia del ligando [23] (LE) y la eficiencia lipófila [24] [25] (LiPE) combinan estos parámetros para evaluar la similitud con los medicamentos .

Si bien el HTS es un método de uso común para el descubrimiento de nuevos fármacos, no es el único método. A menudo es posible partir de una molécula que ya tenga algunas de las propiedades deseadas. Tal molécula podría extraerse de un producto natural o incluso ser un medicamento en el mercado que podría mejorarse (los llamados medicamentos "yo también"). También se utilizan a menudo otros métodos, como el cribado virtual de alto rendimiento , en el que el cribado se realiza mediante modelos generados por ordenador y se intenta "acoplar" bibliotecas virtuales a un objetivo. [ cita requerida ]

Otro método importante para el descubrimiento de fármacos es el diseño de fármacos de novo , en el que se hace una predicción de los tipos de sustancias químicas que podrían (por ejemplo) encajar en un sitio activo de la enzima diana. Por ejemplo, la detección virtual y el diseño de fármacos asistido por computadora se utilizan a menudo para identificar nuevos restos químicos que pueden interactuar con una proteína diana. [26] [27] El modelado molecular [28] y las simulaciones de dinámica molecular se pueden utilizar como guía para mejorar la potencia y las propiedades de los nuevos cables de fármacos. [29] [30] [31]

También hay un cambio de paradigma en la comunidad de descubrimiento de fármacos para alejarse del HTS, que es caro y puede que solo cubra un espacio químico limitado , a la selección de bibliotecas más pequeñas (como máximo unos pocos miles de compuestos). Estos incluyen el descubrimiento de plomo basado en fragmentos (FBDD) [32] [33] [34] [35] y la química combinatoria dinámica dirigida por proteínas . [36] [37] [38] [39] [40] Los ligandos en estos enfoques suelen ser mucho más pequeños y se unen a la proteína diana con una afinidad de unión más débil que los aciertos que se identifican a partir del HTS. Más modificaciones a través de síntesis orgánica.a menudo se requieren compuestos de plomo. Estas modificaciones suelen estar guiadas por cristalografía de rayos X de proteínas del complejo proteína-fragmento. [41] [42] [43] Las ventajas de estos enfoques son que permiten un cribado más eficiente y la biblioteca de compuestos, aunque pequeña, generalmente cubre un gran espacio químico en comparación con HTS.

Las pantallas fenotípicas también han proporcionado nuevos puntos de partida químicos en el descubrimiento de fármacos. [44] [45]   Se ha utilizado una variedad de modelos que incluyen levadura, pez cebra, gusanos, líneas celulares inmortalizadas, líneas celulares primarias, líneas celulares derivadas de pacientes y modelos animales completos. Estas pantallas están diseñadas para encontrar compuestos que reviertan el fenotipo de una enfermedad, como la muerte, la agregación de proteínas, la expresión de proteínas mutantes o la proliferación celular, como ejemplos en un modelo celular u organismo más holístico. A menudo se utilizan conjuntos de cribado más pequeños para estas cribas, especialmente cuando los modelos son costosos o requieren mucho tiempo de ejecución. [46]   En muchos casos, se desconoce el mecanismo exacto de acción de los impactos de estas pantallas y es posible que se requieran extensos experimentos de desconvolución del objetivo para determinarlo.

Una vez que se ha establecido una serie de compuestos principales con suficiente potencia y selectividad diana y propiedades favorables similares a fármacos, se propondrán uno o dos compuestos para el desarrollo de fármacos . El mejor de estos generalmente se denomina compuesto principal , mientras que el otro se designará como "respaldo". [ cita requerida ] Estas importantes decisiones generalmente están respaldadas por innovaciones de modelado computacional. [47] [48] [49]

La naturaleza como fuente [ editar ]

Artículo principal: Bioprospección

Tradicionalmente, se han descubierto muchas drogas y otras sustancias químicas con actividad biológica mediante el estudio de sustancias químicas que crean los organismos para afectar la actividad de otros organismos para la supervivencia. [50]

A pesar del auge de la química combinatoria como parte integral del proceso de descubrimiento de plomo, los productos naturales siguen desempeñando un papel importante como material de partida para el descubrimiento de fármacos. [51] Un informe de 2007 [52] encontró que de las 974 nuevas entidades químicas de moléculas pequeñas desarrolladas entre 1981 y 2006, el 63% eran derivados naturales o semisintéticos de productos naturales . Para ciertas áreas de terapia, como antimicrobianos, antineoplásicos, antihipertensivos y antiinflamatorios, los números fueron más altos. [ cita requerida ] En muchos casos, estos productos se han utilizado tradicionalmente durante muchos años. [ cita requerida ]

Los productos naturales pueden ser útiles como fuente de estructuras químicas novedosas para técnicas modernas de desarrollo de terapias antibacterianas. [53]

De origen vegetal [ editar ]

Más información: Planta medicinal

Muchos metabolitos secundarios producidos por plantas tienen propiedades medicinales terapéuticas potenciales. Estos metabolitos secundarios contienen, se unen y modifican la función de proteínas (receptores, enzimas, etc.). En consecuencia, los productos naturales derivados de plantas se han utilizado a menudo como punto de partida para el descubrimiento de fármacos. [54] [55] [56] [57] [58]

Historia [ editar ]

Artículo principal: Historia de la farmacia

Hasta el Renacimiento , la gran mayoría de las drogas en la medicina occidental eran extractos derivados de plantas . [59] Esto ha dado lugar a un conjunto de información sobre el potencial de las especies de plantas como fuentes importantes de materiales de partida para el descubrimiento de fármacos. [60] El conocimiento botánico sobre los diferentes metabolitos y hormonas que se producen en diferentes partes anatómicas de la planta (por ejemplo, raíces, hojas y flores) es crucial para identificar correctamente las propiedades bioactivas y farmacológicas de la planta. [60] [61]La identificación de nuevos medicamentos y su aprobación para el mercado ha demostrado ser un proceso riguroso debido a las regulaciones establecidas por las agencias reguladoras de medicamentos nacionales . [62]

Jasmonates [ editar ]

Estructura química del jasmonato de metilo (JA).

Los jasmonatos son importantes en las respuestas a lesiones y señales intracelulares. Inducen la apoptosis [63] [64] y la cascada de proteínas a través del inhibidor de proteinasa , [63] tienen funciones de defensa, [65] y regulan las respuestas de las plantas a diferentes estreses bióticos y abióticos . [65] [66] Los jasmonatos también tienen la capacidad de actuar directamente sobre las membranas mitocondriales al inducir la despolarización de la membrana a través de la liberación de metabolitos . [67]

Los derivados de jasmonato (JAD) también son importantes en la respuesta a las heridas y la regeneración de tejidos en las células vegetales. También se ha identificado que tienen efectos anti-envejecimiento en la capa epidérmica humana . [68] Se sospecha que interactúan con proteoglicanos (PG) y polisacáridos de glicosaminoglicanos (GAG) , que son componentes esenciales de la matriz extracelular (MEC) para ayudar a remodelar la MEC. [69] El descubrimiento de los JAD en la reparación de la piel ha introducido un nuevo interés en los efectos de estas hormonas vegetales en la aplicación medicinal terapéutica. [68]

Salicilatos [ editar ]

Estructura química del ácido acetilsalicílico, más comúnmente conocido como aspirina.

El ácido salicílico (SA), una fitohormona , se derivó inicialmente de la corteza de sauce y desde entonces se ha identificado en muchas especies. Es un actor importante en la inmunidad de las plantas , aunque los científicos aún no comprenden completamente su función. [70] Están involucrados en las respuestas de enfermedades e inmunidad en tejidos vegetales y animales. Tienen proteínas de unión al ácido salicílico (SABP) que han demostrado afectar a múltiples tejidos animales. [70] Las primeras propiedades medicinales descubiertas del compuesto aislado estaban relacionadas con el control del dolor y la fiebre. También juegan un papel activo en la supresión de la proliferación celular. [63] Tienen la capacidad de inducir la muerte en la leucemia linfoblástica.y otras células cancerosas humanas. [63] Uno de los medicamentos más comunes derivados de los salicilatos es la aspirina , también conocida como ácido acetilsalicílico, con propiedades antiinflamatorias y antipiréticas . [70] [71]

Metabolitos microbianos [ editar ]

Los microbios compiten por el espacio vital y los nutrientes. Para sobrevivir en estas condiciones, muchos microbios han desarrollado habilidades para evitar la proliferación de especies competidoras. Los microbios son la principal fuente de fármacos antimicrobianos. Los aislados de Streptomyces han sido una fuente tan valiosa de antibióticos que se les ha llamado mohos medicinales. El ejemplo clásico de un antibiótico descubierto como mecanismo de defensa contra otro microbio es la penicilina en cultivos bacterianos contaminados por hongos Penicillium en 1928. [ cita requerida ]

Invertebrados marinos [ editar ]

Artículo principal: Aislamientos de esponja

Los entornos marinos son fuentes potenciales de nuevos agentes bioactivos. [72] Los nucleósidos de arabinosa descubiertos en invertebrados marinos en la década de 1950 demostraron por primera vez que las fracciones de azúcar distintas de la ribosa y la desoxirribosa pueden producir estructuras de nucleósidos bioactivos. Pasó hasta 2004 cuando se aprobó el primer fármaco de origen marino. [ cita requerida ] [ dudoso - discutir ] Por ejemplo, la toxina del caracol cónico ziconotida , también conocida como Prialt, trata el dolor neuropático severo. Varios otros agentes de origen marino se encuentran ahora en ensayos clínicos para indicaciones como cáncer, uso de antiinflamatorios y dolor. Una clase de estos agentes es la briostatina. compuestos similares, en investigación como terapia contra el cáncer. [ cita requerida ]

Diversidad química [ editar ]

Como se mencionó anteriormente, la química combinatoria fue una tecnología clave que permitió la generación eficiente de grandes bibliotecas de cribado para las necesidades de cribado de alto rendimiento. Sin embargo, ahora, después de dos décadas de química combinatoria, se ha señalado que a pesar de la mayor eficiencia en la síntesis química, no se ha alcanzado ningún aumento de candidatos a fármacos o plomo. [52] Esto ha llevado al análisis de las características químicas de los productos de química combinatoria, en comparación con los medicamentos o productos naturales existentes. El concepto de quimioinformática diversidad química, representado como distribución de compuestos en el espacio químicobasado en sus características fisicoquímicas, se utiliza a menudo para describir la diferencia entre las bibliotecas de química combinatoria y los productos naturales. Los compuestos de biblioteca combinatorios sintéticos parecen cubrir solo un espacio químico limitado y bastante uniforme, mientras que los medicamentos existentes y, en particular, los productos naturales, exhiben una diversidad química mucho mayor, distribuyéndose de manera más uniforme en el espacio químico. [51]Las diferencias más destacadas entre los productos naturales y los compuestos en las bibliotecas de química combinatoria es el número de centros quirales (mucho más alto en los compuestos naturales), la rigidez de la estructura (más alta en los compuestos naturales) y el número de restos aromáticos (más alto en las bibliotecas de química combinatoria). Otras diferencias químicas entre estos dos grupos incluyen la naturaleza de los heteroátomos (O y N enriquecidos en productos naturales, y S y átomos de halógeno presentes con mayor frecuencia en compuestos sintéticos), así como el nivel de insaturación no aromática (mayor en productos naturales). Dado que tanto la rigidez de la estructura como la quiralidad son factores bien establecidos en la química médica conocido por mejorar la especificidad y eficacia de los compuestos como fármaco, se ha sugerido que los productos naturales se comparan favorablemente con las bibliotecas de química combinatoria actuales como posibles moléculas líderes.

Proyección [ editar ]

Existen dos enfoques principales para el descubrimiento de nuevas entidades químicas bioactivas a partir de fuentes naturales.

La primera a veces se denomina recopilación y selección aleatoria de material, pero la recopilación está lejos de ser aleatoria. El conocimiento biológico (a menudo botánico) se utiliza a menudo para identificar familias prometedoras. Este enfoque es eficaz porque solo una pequeña parte de la biodiversidad de la tierra ha sido sometida a pruebas de actividad farmacéutica. Además, los organismos que viven en un entorno rico en especies necesitan desarrollar mecanismos defensivos y competitivos para sobrevivir. Esos mecanismos podrían aprovecharse en el desarrollo de fármacos beneficiosos.

Una colección de muestras de plantas, animales y microbios de ecosistemas ricos puede potencialmente dar lugar a nuevas actividades biológicas que vale la pena explotar en el proceso de desarrollo de fármacos. Un ejemplo del uso exitoso de esta estrategia es la detección de agentes antitumorales realizada por el Instituto Nacional del Cáncer , que comenzó en la década de 1960. Se identificó paclitaxel en el tejo del Pacífico, Taxus brevifolia . El paclitaxel mostró actividad antitumoral mediante un mecanismo no descrito anteriormente (estabilización de los microtúbulos) y ahora está aprobado para uso clínico para el tratamiento del cáncer de pulmón, mama y ovario, así como para el sarcoma de Kaposi . A principios del siglo XXI, Cabazitaxel (fabricado por Sanofi, una empresa francesa), otro pariente del taxol ha demostrado ser eficaz contra el cáncer de próstata , también porque actúa previniendo la formación de microtúbulos, que separan los cromosomas en las células en división (como las células cancerosas). Otros ejemplos son: 1. Camptotheca ( Camptotecina · Topotecan · Irinotecan · Rubitecan · Belotecan ); 2. Podophyllum ( etopósido · tenipósido ); 3a. Las antraciclinas ( aclarrubicina · La daunorrubicina · La doxorrubicina · La epirubicina · idarubicina ·Amrubicina · Pirarubicina · Valrubicina · Zorrubicina ); 3b. Antracenodionas ( Mitoxantrona · Pixantrona ).

El segundo enfoque principal involucra la etnobotánica , el estudio del uso generalizado de las plantas en la sociedad, y la etnofarmacología , un área dentro de la etnobotánica, que se centra específicamente en los usos medicinales.

La artemisinina , un agente antipalúdico del árbol de gusano dulce Artemisia annua , utilizado en la medicina china desde el año 200 a. C. es un fármaco utilizado como parte de la terapia de combinación para Plasmodium falciparum multirresistente .

Aclaración estructural [ editar ]

La elucidación de la estructura química es fundamental para evitar el redescubrimiento de un agente químico que ya es conocido por su estructura y actividad química. Espectrometría de masases un método en el que los compuestos individuales se identifican en función de su relación masa / carga, después de la ionización. Los compuestos químicos existen en la naturaleza como mezclas, por lo que la combinación de cromatografía líquida y espectrometría de masas (LC-MS) se utiliza a menudo para separar los productos químicos individuales. Las bases de datos de espectros de masas para compuestos conocidos están disponibles y pueden usarse para asignar una estructura a un espectro de masas desconocido. La espectroscopia de resonancia magnética nuclear es la técnica principal para determinar las estructuras químicas de productos naturales. La RMN proporciona información sobre átomos de carbono e hidrógeno individuales en la estructura, lo que permite una reconstrucción detallada de la arquitectura de la molécula.

Solicitud de nuevo fármaco [ editar ]

Cuando un medicamento se desarrolla con evidencia a lo largo de su historial de investigación para demostrar que es seguro y efectivo para el uso previsto en los Estados Unidos, la compañía puede presentar una solicitud, la Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA), para que el medicamento se comercialice y esté disponible. para aplicación clínica. [73] El estado de NDA permite a la FDA examinar todos los datos presentados sobre el fármaco para tomar una decisión sobre si aprobar o no el fármaco candidato en función de su seguridad, especificidad de efecto y eficacia de las dosis. [73]

Ver también [ editar ]

  • Anti-objetivo
  • Bioinformática
  • Informática biomédica
  • Quimioformática
  • El éxito del descubrimiento de fármacos para liderar
  • Metabolismo de las drogas
  • Descubrimiento de fármacos basados ​​en fragmentos
  • Proyección de alto contenido
  • Farmacogenética
  • Farmacognosia
  • Modelado farmacocinético de base fisiológica
  • Desarrollo preclínico
  • Química combinatoria dinámica dirigida por proteínas
  • Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la bomba de protones
  • Descubrimiento y desarrollo de agonistas del receptor de melatonina
  • Descubrimiento y desarrollo de nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa.
  • Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la tirosina quinasa Bcr-Abl
  • Descubrimiento y desarrollo de antiandrógenos.
  • Descubrimiento y desarrollo de cefalosporinas.
  • Diseño de fármacos retrometabólicos

Referencias [ editar ]

  1. ^ "El proceso de desarrollo de fármacos" . Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. 4 de enero de 2018 . Consultado el 18 de diciembre de 2019 .
  2. ^ a b c "El proceso de desarrollo de fármacos: Paso 1: Descubrimiento y desarrollo" . Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. 4 de enero de 2018 . Consultado el 18 de diciembre de 2019 .
  3. ^ Helleboid S, Haug C, Lamottke K, et al. La identificación de la neoruscogenina natural como un agonista biodisponible, potente y de alta afinidad del receptor nuclear RORα (NR1F1). Revista de cribado biomolecular. 2014; 19 (3): 399-406. https://doi.org/10.1177/1087057113497095 .
  4. ^ Herrmann, A., Roesner, M., Werner, T. et al. Potente inhibición de la replicación del VIH en células humanas primarias mediante nuevos policétidos sintéticos inspirados en Aureothin. Sci Rep 10, 1326 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-57843-9 .
  5. ^ "El proceso de desarrollo de fármacos: paso 3: investigación clínica" . Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. 4 de enero de 2018 . Consultado el 18 de diciembre de 2019 .
  6. ^ Anson D, Ma J, He JQ (1 de mayo de 2009). "Identificación de compuestos cardiotóxicos" . Noticias de Ingeniería Genética y Biotecnología . TechNote. 29 (9). Mary Ann Liebert. págs. 34–35. ISSN 1935-472X . OCLC 77706455 . Archivado desde el original el 21 de septiembre de 2012 . Consultado el 25 de julio de 2009 .  
  7. ^ Paul SM, Mytelka DS, Dunwiddie CT, Persinger CC, Munos BH, Lindborg SR, Schacht AL (marzo de 2010). "Cómo mejorar la productividad de la I + D: el gran desafío de la industria farmacéutica" . Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 9 (3): 203-14. doi : 10.1038 / nrd3078 . PMID 20168317 . S2CID 1299234 .  
  8. ^ a b c d Modelo actual para la financiación del desarrollo de fármacos: desde el concepto hasta la aprobación . Instituto de Medicina (EE. UU.), Foro sobre descubrimiento, desarrollo y traducción de fármacos, National Academies Press, Washington (DC). 2009.
  9. ^ Warren J (abril de 2011). "Descubrimiento de fármacos: lecciones de la evolución" . Revista británica de farmacología clínica . 71 (4): 497–503. doi : 10.1111 / j.1365-2125.2010.03854.x . PMC 3080636 . PMID 21395642 .  
  10. ^ Takenaka T (septiembre de 2001). "Farmacología clásica vs inversa en el descubrimiento de fármacos" . BJU International . 88 Supl. 2: 7–10, discusión 49–50. doi : 10.1111 / j.1464-410X.2001.00112.x . PMID 11589663 . 
  11. ^ Lee JA, Uhlik MT, Moxham CM, Tomandl D, Sall DJ (mayo de 2012). "El descubrimiento de fármacos fenotípicos modernos es una estrategia farmacéutica neoclásica viable". Revista de Química Medicinal . 55 (10): 4527–38. doi : 10.1021 / jm201649s . PMID 22409666 . 
  12. ^ Elion GB (1993). "La búsqueda de una cura". Revista anual de farmacología y toxicología . 33 : 1-23. doi : 10.1146 / annurev.pa.33.040193.000245 . PMID 8494337 . 
  13. ^ Elion GB. "El camino de las purinas a la quimioterapia. Conferencia Nobel 1988" .
  14. ^ Black J. "Drogas de hormonas castradas: los principios del antagonismo sinóptico. Nobel Lecture 1988" . Consultado el 28 de febrero de 2014 .
  15. ^ Endo A. "El descubrimiento de las estatinas y su desarrollo" . Consultado el 28 de febrero de 2014 .
  16. ^ Watts G (2012). "Obituario: Sir David Jack". The Lancet . 379 (9811): 116. doi : 10.1016 / S0140-6736 (12) 60053-1 . S2CID 54305535 . 
  17. ^ Swinney DC, Anthony J (julio de 2011). "¿Cómo se descubrieron nuevos medicamentos?". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 10 (7): 507-19. doi : 10.1038 / nrd3480 . PMID 21701501 . S2CID 19171881 .  
  18. ^ Rask-Andersen M, Almén MS, Schiöth HB (agosto de 2011). "Tendencias en la explotación de nuevos objetivos de drogas". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 10 (8): 579–90. doi : 10.1038 / nrd3478 . PMID 21804595 . S2CID 3328752 .  
  19. ^ Jacobson, Kenneth A. (2015). "Nuevos paradigmas en el descubrimiento de fármacos GPCR" . Farmacología bioquímica . 98 (4): 541–555. doi : 10.1016 / j.bcp.2015.08.085 . ISSN 0006-2952 . PMC 4967540 . PMID 26265138 .   
  20. ^ Baker M (9 de enero de 2017). "La curcumina engañosa ofrece una advertencia para los químicos" . Naturaleza . 541 (7636): 144-145. doi : 10.1038 / 541144a . PMID 28079090 . 
  21. ^ Dahlin JL, Walters MA (julio de 2014). "Los roles esenciales de la química en la selección de cribado de alto rendimiento" . Futura química medicinal . 6 (11): 1265–90. doi : 10.4155 / fmc.14.60 . PMC 4465542 . PMID 25163000 .  
  22. ^ Baell JB, Holloway GA (abril de 2010). "Nuevos filtros de subestructura para la eliminación de compuestos de interferencia de ensayo (PAINS) de bibliotecas de cribado y para su exclusión en bioensayos". Revista de Química Medicinal . 53 (7): 2719–40. CiteSeerX 10.1.1.394.9155 . doi : 10.1021 / jm901137j . PMID 20131845 .  
  23. ^ Hopkins AL, Novio CR, Alex A (mayo de 2004). "Eficiencia de ligando: una métrica útil para la selección de plomo". Descubrimiento de drogas hoy . 9 (10): 430–1. doi : 10.1016 / S1359-6446 (04) 03069-7 . PMID 15109945 . 
  24. ^ Ryckmans T, Edwards MP, Horne VA, Correia AM, Owen DR, Thompson LR, Tran I, Tutt MF, Young T (agosto de 2009). "Evaluación rápida de una nueva serie de agonistas selectivos de CB (2) utilizando protocolos de síntesis paralelos: un análisis de eficiencia lipofílica (LipE)". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 19 (15): 4406–9. doi : 10.1016 / j.bmcl.2009.05.062 . PMID 19500981 . 
  25. ^ Leeson PD, Springthorpe B (noviembre de 2007). "La influencia de conceptos similares a los de las drogas en la toma de decisiones en química médica". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 6 (11): 881–90. doi : 10.1038 / nrd2445 . PMID 17971784 . S2CID 205476574 .  
  26. ^ Rester U (julio de 2008). "De la virtualidad a la realidad - Proyección virtual en el descubrimiento de leads y optimización de leads: una perspectiva de la química médica". Opinión actual sobre descubrimiento y desarrollo de fármacos . 11 (4): 559–68. PMID 18600572 . 
  27. ^ Rollinger JM, Stuppner H, Langer T (2008). "Proyección virtual para el descubrimiento de productos naturales bioactivos". Los compuestos naturales como las Drogas Volumen I . Progresos en la investigación de fármacos. 65 . págs. 211, 213–49. doi : 10.1007 / 978-3-7643-8117-2_6 . ISBN 978-3-7643-8098-4. PMC  7124045 . PMID  18084917 .
  28. ^ Barcellos GB, Pauli I, Caceres RA, Timmers LF, Dias R, de Azevedo WF (diciembre de 2008). "Modelado molecular como herramienta para el descubrimiento de fármacos". Objetivos de fármacos actuales . 9 (12): 1084–91. doi : 10.2174 / 138945008786949388 . PMID 19128219 . 
  29. ^ Durrant JD, McCammon JA (octubre de 2011). "Simulaciones de dinámica molecular y descubrimiento de fármacos" . Biología BMC . 9 : 71. doi : 10.1186 / 1741-7007-9-71 . PMC 3203851 . PMID 22035460 .  
  30. ^ Borhani DW, Shaw DE (enero de 2012). "El futuro de las simulaciones de dinámica molecular en el descubrimiento de fármacos" . Revista de diseño molecular asistido por computadora . 26 (1): 15-26. doi : 10.1007 / s10822-011-9517-y . PMC 3268975 . PMID 22183577 .  
  31. ^ Ciemny M, Kurcinski M, Kamel K, Kolinski A, Alam N, Schueler-Furman O, Kmiecik S (mayo de 2018). "Acoplamiento proteína-péptido: oportunidades y desafíos" . Descubrimiento de drogas hoy . 23 (8): 1530-1537. doi : 10.1016 / j.drudis.2018.05.006 . PMID 29733895 . 
  32. ^ Erlanson DA, McDowell RS, O'Brien T (julio de 2004). "Descubrimiento de fármacos basados ​​en fragmentos". Revista de Química Medicinal . 47 (14): 3463–82. doi : 10.1021 / jm040031v . PMID 15214773 . 
  33. ^ Folkers G, Jahnke W, Erlanson DA, Mannhold R, Kubinyi H (2006). Enfoques basados ​​en fragmentos en el descubrimiento de fármacos (métodos y principios en química medicinal) . Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-31291-7.
  34. ^ Erlanson DA (junio de 2011). "Introducción al descubrimiento de fármacos basados ​​en fragmentos". Fragmento-Based Drug Discovery y cristalografía de rayos X . Temas de Química Actual . 317 . págs. 1–32. doi : 10.1007 / 128_2011_180 . ISBN 978-3-642-27539-5. PMID  21695633 .
  35. ^ Zartler E, Shapiro M (2008). Descubrimiento de fármacos basados ​​en fragmentos: un enfoque práctico . Wiley.
  36. ^ Greaney MF, Bhat VT (2010). "Capítulo 2: química combinatoria dinámica dirigida por proteínas". En Miller BL (ed.). Química combinatoria dinámica: en el descubrimiento de fármacos, química bioinorgánica y ciencias de los materiales . Nueva Jersey: John Wiley & Sons. págs. 43–82.
  37. ^ Huang R, Leung IK (julio de 2016). "Química combinatoria dinámica dirigida a proteínas: una guía para el descubrimiento de inhibidores y ligandos de proteínas" . Moléculas . 21 (7): 910. doi : 10,3390 / moleculas21070910 . PMC 6273345 . PMID 27438816 .  
  38. ^ Mondal M, Hirsch AK (abril de 2015). "Química combinatoria dinámica: una herramienta para facilitar la identificación de inhibidores de proteínas dianas" . Reseñas de la Sociedad Química . 44 (8): 2455–88. doi : 10.1039 / c4cs00493k . PMID 25706945 . 
  39. ^ Herrmann A (marzo de 2014). "Química dinámica combinatoria / covalente: una herramienta para leer, generar y modular la bioactividad de compuestos y mezclas de compuestos". Reseñas de la Sociedad Química . 43 (6): 1899–933. doi : 10.1039 / c3cs60336a . PMID 24296754 . 
  40. ^ Hochgürtel M, Lehn JM (2006). "Capítulo 16: diversidad combinatoria dinámica en el descubrimiento de fármacos". En Jahnke W, Erlanson DA (eds.). Enfoques basados ​​en fragmentos en el descubrimiento de fármacos . Weinheim: Wiley-VCH. págs.  341 –364.
  41. ^ Caliandro R, Belviso DB, Aresta BM, de Candia M, Altomare CD (junio de 2013). "Cristalografía de proteínas y diseño de fármacos basados ​​en fragmentos". Futura química medicinal . 5 (10): 1121–40. doi : 10.4155 / fmc.13.84 . PMID 23795969 . 
  42. ^ Chilingaryan Z, Yin Z, Oakley AJ (octubre de 2012). "Cribado basado en fragmentos por cristalografía de proteínas: éxitos y escollos" . Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 13 (10): 12857–79. doi : 10.3390 / ijms131012857 . PMC 3497300 . PMID 23202926 .  
  43. ^ Valade A, Urban D, Beau JM (enero-febrero de 2007). "Selección de dos galactosiltransferasas de diferentes ligantes de la misma biblioteca combinatoria dinámica basada en uridina". Revista de Química Combinatoria . 9 (1): 1–4. doi : 10.1021 / cc060033w . PMID 17206823 . 
  44. ^ Zheng, Wei; Thorne, Natasha; McKew, John C. (2013). "Pantallas fenotípicas como un enfoque renovado para el descubrimiento de fármacos" . Descubrimiento de drogas hoy . 18 (21-22): 1067-1073. doi : 10.1016 / j.drudis.2013.07.001 . PMC 4531371 . PMID 23850704 .  
  45. ^ Swinney, David C .; Anthony, Jason (2011). "¿Cómo se descubrieron nuevos medicamentos?". Nature Reviews Descubrimiento de medicamentos . 10 (7): 507–519. doi : 10.1038 / nrd3480 . ISSN 1474-1776 . PMID 21701501 . S2CID 19171881 .   
  46. ^ Brown, Dean G .; Wobst, Heike J. (18 de julio de 2019). "Oportunidades y desafíos en el cribado fenotípico para la investigación de enfermedades neurodegenerativas". Revista de Química Medicinal . 63 (5): 1823–1840. doi : 10.1021 / acs.jmedchem.9b00797 . ISSN 0022-2623 . PMID 31268707 .  
  47. ↑ Marshall, SF (2016). "Buenas prácticas en el descubrimiento y desarrollo de fármacos basados ​​en modelos: práctica, aplicación y documentación" . CPT: Farmacometría y farmacología de sistemas . 5 (3): 93-122. doi : 10.1002 / psp4.12049 . PMC 4809625 . PMID 27069774 .  
  48. ↑ Marshall, SF (2019). "Descubrimiento y desarrollo de fármacos basados ​​en modelos: buenas prácticas de la industria actual y expectativas regulatorias y perspectivas futuras" . CPT: Farmacometría y farmacología de sistemas . 8 (2): 87–96. doi : 10.1002 / psp4.12372 . PMC 6389350 . PMID 30411538 .  
  49. ^ Van Wijk, Rob C (2020). "Estrategia de desarrollo y descubrimiento de fármacos informados por modelo para el rápido desarrollo de combinaciones de fármacos antituberculosos" . Ciencias Aplicadas . 10 (2376): 2376. doi : 10.3390 / app10072376 .
  50. ^ Roger MJ, Reigosa MJ, Pedrol N, González L (2006), Alelopatía: un proceso fisiológico con implicaciones ecológicas , Springer, p. 1, ISBN 978-1-4020-4279-9
  51. ↑ a b Feher M, Schmidt JM (2003). "Distribuciones de propiedades: diferencias entre fármacos, productos naturales y moléculas de la química combinatoria". Revista de Información Química y Ciencias de la Computación . 43 (1): 218-27. doi : 10.1021 / ci0200467 . PMID 12546556 . 
  52. ↑ a b Newman DJ, Cragg GM (marzo de 2007). "Productos naturales como fuente de nuevos fármacos en los últimos 25 años". Revista de productos naturales . 70 (3): 461–77. doi : 10.1021 / np068054v . PMID 17309302 . 
  53. ^ von Nussbaum F, Brands M, Hinzen B, Weigand S, Häbich D (agosto de 2006). "Productos naturales antibacterianos en química médica - ¿éxodo o resurgimiento?". Angewandte Chemie . 45 (31): 5072–129. doi : 10.1002 / anie.200600350 . PMID 16881035 . El manejo de productos naturales es engorroso y requiere flujos de trabajo no estandarizados y plazos extendidos. Revisar los productos naturales con la química moderna y las herramientas de búsqueda de objetivos de la biología (genómica inversa) es una opción para su resurgimiento. 
  54. ^ Li JW, Vederas JC (julio de 2009). "Descubrimiento de fármacos y productos naturales: ¿fin de una era o una frontera sin fin?". Ciencia . 325 (5937): 161–5. doi : 10.1126 / science.1168243 . PMID 19589993 . S2CID 207777087 . Con el marco actual de HTS en las principales industrias farmacéuticas y las crecientes restricciones gubernamentales sobre la aprobación de medicamentos, es posible que el número de nuevos medicamentos derivados de productos naturales llegue a cero. Sin embargo, es probable que esto sea temporal, ya que el potencial de nuevos descubrimientos a largo plazo es enorme.  
  55. ^ Harvey AL, Edrada-Ebel R, Quinn RJ (2015). "El resurgimiento de productos naturales para el descubrimiento de fármacos en la era de la genómica" (PDF) . Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 14 (2): 111–29. doi : 10.1038 / nrd4510 . hdl : 10072/141449 . PMID 25614221 . S2CID 12369182 .   Aquí, revisamos las estrategias para el cribado de productos naturales que aprovechan los avances técnicos recientes que han reducido [las barreras técnicas para el cribado de productos naturales en ensayos de alto rendimiento]. La creciente apreciación de los ensayos funcionales y las pantallas fenotípicas puede contribuir aún más a un resurgimiento del interés por los productos naturales para el descubrimiento de fármacos.
  56. ^ Newman DJ, Cragg GM (2016). "Productos naturales como fuente de nuevos fármacos desde 1981 hasta 2014" . Revista de productos naturales . 79 (3): 629–61. doi : 10.1021 / acs.jnatprod.5b01055 . PMID 26852623 . ... la utilización de productos naturales y / o sus estructuras novedosas, con el fin de descubrir y desarrollar la entidad farmacéutica final, sigue viva y coleando. Por ejemplo, en el área del cáncer, durante el período comprendido entre la década de 1940 y finales de 2014, de las 175 moléculas pequeñas aprobadas, 131, o el 75%, son distintas de "S" (sintéticas), con 85, o 49%, siendo en realidad productos naturales o derivados directamente de ellos. 
  57. ^ Torre BG, Albericio F (2017). "La industria farmacéutica en 2016. Un análisis de las aprobaciones de medicamentos de la FDA desde una perspectiva del tipo de molécula" . Moléculas (Basilea, Suiza) . 22 (3): 368. doi : 10,3390 / moleculas22030368 . PMC 6155368 . PMID 28264468 . Los resultados de 2016 indican que las llamadas moléculas pequeñas están perdiendo terreno frente a productos biológicos, biomoléculas y otras moléculas inspiradas [en] productos naturales.  
  58. ^ Helleboid S, Haug C, Lamottke K, et al. La identificación de la neoruscogenina natural como un agonista biodisponible, potente y de alta afinidad del receptor nuclear RORα (NR1F1). Revista de cribado biomolecular. 2014; 19 (3): 399-406. https://doi.org/10.1177/1087057113497095 .
  59. ^ Sutton D (2007). "Pedanios Dioscórides: Registro de los usos medicinales de las plantas". En Huxley R (ed.). Los grandes naturalistas . Londres: Thames & Hudson , con el Museo de Historia Natural . págs. 32–37. ISBN 978-0-500-25139-3.
  60. ↑ a b Ahn K (marzo de 2017). "La tendencia mundial de utilizar fármacos botánicos y estrategias para el desarrollo de fármacos globales" . Informes BMB . 50 (3): 111-116. doi : 10.5483 / BMBRep.2017.50.3.221 . PMC 5422022 . PMID 27998396 .  
  61. ^ Wink M (septiembre de 2015). "Modos de acción de los medicamentos a base de plantas y metabolitos secundarios vegetales" . Medicamentos . 2 (3): 251–286. doi : 10.3390 / medicinas2030251 . PMC 5456217 . PMID 28930211 .  
  62. ^ Oishi S, Kimura SI, Noguchi S, Kondo M, Kondo Y, Shimokawa Y, Iwao Y, Itai S (enero de 2018). "Nueva metodología de reducción de escala comercial a escala de laboratorio para optimizar las formulaciones de cápsulas de gel blando derivadas de plantas a escala comercial". Revista Internacional de Farmacia . 535 (1–2): 371–378. doi : 10.1016 / j.ijpharm.2017.11.029 . PMID 29154803 . 
  63. ↑ a b c d Fingrut O, Flescher E (abril de 2002). "Las hormonas del estrés vegetal suprimen la proliferación e inducen la apoptosis en las células cancerosas humanas" . Leucemia . 16 (4): 608–16. doi : 10.1038 / sj.leu.2402419 . PMID 11960340 . 
  64. ↑ Zhang M, Zhang MW, Zhang L, Zhang L (24 de julio de 2015). "Jasmonato de metilo y su potencial en la terapia del cáncer" . Señalización y comportamiento de la planta . 10 (9): e1062199. doi : 10.1080 / 15592324.2015.1062199 . PMC 4883903 . PMID 26208889 .  
  65. ↑ a b Turner JG, Ellis C, Devoto A (2002). "La vía de la señal del jasmonato" . La célula vegetal . 14 Supl (Supl): S153–64. doi : 10.1105 / tpc.000679 . PMC 151253 . PMID 12045275 .  
  66. ^ Ahmad P, Rasool S, Gul A, Sheikh SA, Akram NA, Ashraf M, Kazi AM, Gucel S (2016). "Jasmonatos: roles multifuncionales en la tolerancia al estrés" . Fronteras en ciencia vegetal . 7 : 813. doi : 10.3389 / fpls.2016.00813 . PMC 4908892 . PMID 27379115 .  
  67. ^ Rotem R, Heyfets A, Fingrut O, Blickstein D, Shaklai M, Flescher E (marzo de 2005). "Jasmonatos: nuevos agentes anticancerígenos que actúan directa y selectivamente sobre las mitocondrias de células cancerosas humanas" . Investigación del cáncer . 65 (5): 1984–93. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-3091 . PMID 15753398 . 
  68. ^ a b Michelet JF, Olive C, Rieux E, Fagot D, Simonetti L, Galey JB, Dalko-Csiba M, Bernard BA, Pereira R (mayo de 2012). "El potencial anti-envejecimiento de un nuevo derivado del ácido jasmónico (LR2412): evaluación in vitro utilizando epidermis reconstruida Episkin ™" . Dermatología experimental . 21 (5): 398–400. doi : 10.1111 / j.1600-0625.2012.01480.x . PMID 22509841 . 
  69. ^ Henriet E, Jäger S, Tran C, Bastien P, Michelet JF, Minondo AM, Formanek F, Dalko-Csiba M, Lortat-Jacob H, Breton L, Vivès RR (septiembre de 2017). "Un derivado del ácido jasmónico mejora la cicatrización de la piel e induce cambios en la expresión de proteoglicanos y estructura de glicosaminoglicanos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 1861 (9): 2250–2260. doi : 10.1016 / j.bbagen.2017.06.006 . PMID 28602514 . 
  70. ↑ a b c Klessig DF, Tian M, Choi HW (26 de mayo de 2016). "Múltiples dianas del ácido salicílico y sus derivados en plantas y animales" . Fronteras en inmunología . 7 : 206. doi : 10.3389 / fimmu.2016.00206 . PMC 4880560 . PMID 27303403 .  
  71. ^ Pierpoint WS (1994). "Ácido salicílico y sus derivados en plantas: medicamentos, metabolitos y moléculas mensajeras". En Kuntz M (ed.). Avances en la investigación botánica . 20 . págs. 163–235. doi : 10.1016 / S0065-2296 (08) 60217-7 . ISBN 978-0-12-809447-1.
  72. ^ Faulkner DJ, Newman DJ, Cragg GM (febrero de 2004). "Investigaciones de la flora y fauna marina de las Islas de Palau" . Informes de productos naturales . 21 (1): 50–76. doi : 10.1039 / b300664f . PMID 15039835 . 
  73. ^ a b "El proceso de desarrollo de fármacos. Paso 4: revisión de fármacos de la FDA" . Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. 4 de enero de 2018 . Consultado el 18 de diciembre de 2019 .

Lectura adicional [ editar ]

  • Gad SC (2005). Manual de descubrimiento de fármacos . Hoboken, Nueva Jersey: Wiley-Interscience / J. Wiley. ISBN 978-0-471-21384-0.
  • Madsen U, Krogsgaard-Larsen P, Liljefors T (2002). Libro de texto de diseño y descubrimiento de fármacos . Washington, DC: Taylor y Francis. ISBN 978-0-415-28288-8.
  • Rasmussen N. (2014). Gene Jockeys: Ciencias de la vida y el surgimiento de la empresa biotecnológica . Baltimore: Prensa de la Universidad Johns Hopkins. ISBN 978-1-42141-340-2.

Enlaces externos [ editar ]

Descubrimiento de drogas en Curlie