La duloxetina , que se vende bajo la marca Cymbalta entre otros, [1] es un medicamento que se usa para tratar el trastorno depresivo mayor , el trastorno de ansiedad generalizada , la fibromialgia y el dolor neuropático . [5] Se toma por vía oral. [5]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Cymbalta, Ariclaim, Yentreve, otros [1] |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a604030 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Clase de droga | Inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | ~ 50% (32% a 80%) |
Enlace proteico | ~ 95% |
Metabolismo | Hígado , dos isoenzimas P450, CYP2D6 y CYP1A2 |
Vida media de eliminación | 12 horas |
Excreción | 70% en orina, 20% en heces |
Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII |
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KEGG | |
CHEBI |
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CHEMBL |
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Ligando PDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.116.825 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 18 H 19 N O S |
Masa molar | 297,42 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen boca seca , náuseas, sensación de cansancio, mareos, agitación, problemas sexuales y aumento de la sudoración. [5] Los efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo de suicidio , síndrome serotoninérgico , manía y problemas hepáticos . [5] El síndrome de abstinencia de antidepresivos puede ocurrir si se suspende . [5] Existe la preocupación de que el uso durante la última parte del embarazo pueda dañar al bebé. [5] Es un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina . [6] No está del todo claro cómo funciona. [5]
La duloxetina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos y en la Unión Europea en 2004. [5] [3] [4] Está disponible como medicamento genérico . [6] En 2018, fue el medicamento número 36 más recetado en los Estados Unidos, con más de 21 millones de recetas. [7] [8]
Usos médicos
Los principales usos de duloxetina se encuentran en el trastorno depresivo mayor , trastorno de ansiedad generalizada , dolor neuropático , crónico dolor musculoesquelético , y la fibromialgia . [5] [9] [10] [2]
La Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica recomienda la duloxetina como agente de primera línea para el tratamiento de la neuropatía inducida por quimioterapia , [11] como terapia de primera línea para la fibromialgia en presencia de trastornos del estado de ánimo por la Asociación Interdisciplinaria Alemana para la Terapia del Dolor. , [12] como recomendación de grado B para el tratamiento de la neuropatía diabética por la Asociación Americana de Neurología [13] y como recomendación de nivel A en ciertos estados neuropáticos por la Federación Europea de Sociedades Neurológicas . [14]
Una revisión Cochrane de 2014 concluyó que la duloxetina es beneficiosa en el tratamiento de la neuropatía diabética y la fibromialgia, pero que se necesitan más estudios comparativos con otros medicamentos. [15] La revista médica francesa Prescrire concluyó que la duloxetina no es mejor que otros agentes disponibles y tiene un mayor riesgo de efectos secundarios. [dieciséis]
Trastorno depresivo mayor
La duloxetina fue aprobada para el tratamiento de la depresión mayor en 2004. [2] [3] Si bien la duloxetina ha demostrado una mejoría en los síntomas relacionados con la depresión en comparación con el placebo , las comparaciones de duloxetina con otros medicamentos antidepresivos han tenido menos éxito. Una revisión Cochrane de 2012 no encontró una mayor eficacia de la duloxetina en comparación con los ISRS y los antidepresivos más nuevos. Además, la revisión encontró evidencia de que la duloxetina ha aumentado los efectos secundarios y ha reducido la tolerabilidad en comparación con otros antidepresivos. Por lo tanto, no recomendó la duloxetina como tratamiento de primera línea para el trastorno depresivo mayor, dado el (entonces) alto costo de la duloxetina en comparación con los antidepresivos económicos sin patente y la falta de una mayor eficacia. [17] La duloxetina parece menos tolerable que algunos otros antidepresivos. [18] La duloxetina genérica estuvo disponible en 2013. [19]
Trastorno de ansiedad generalizada
La duloxetina es más eficaz que el placebo en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG). [20] Sin embargo, una revisión de Annals of Internal Medicine enumera la duloxetina entre los tratamientos farmacológicos de primera línea, junto con el citalopram , escitalopram , sertralina , paroxetina y venlafaxina . [21]
Neuropatía diabética
La duloxetina fue aprobada para el dolor asociado con la neuropatía periférica diabética (NPD), según los resultados positivos de dos ensayos clínicos. El dolor diario promedio se midió usando una escala de 11 puntos, y el tratamiento con duloxetina resultó en una disminución adicional del dolor de 1 a 1,7 puntos en comparación con el placebo. [22] [23] [24] Se logró al menos un 50% de alivio del dolor en el 40-45% de los pacientes con duloxetina en comparación con el 20-22% de los pacientes con placebo. El dolor disminuyó en más del 90%, en el 9–14% de los pacientes con duloxetina versus el 2–4% de los pacientes con placebo. La mayor parte de la respuesta se logró en las dos primeras semanas con la medicación. La duloxetina aumentó ligeramente la glucosa sérica en ayunas ; Sin embargo, este efecto se consideró de "importancia clínica mínima". [22]
No está clara la eficacia comparativa de la duloxetina y los analgésicos establecidos para la DPN. Una revisión sistemática señaló que los antidepresivos tricíclicos ( imipramina y amitriptilina ), los anticonvulsivos tradicionales y los opioides tienen mejor eficacia que la duloxetina. La duloxetina, los antidepresivos tricíclicos y los anticonvulsivos tienen una tolerabilidad similar, mientras que los opioides causaron más efectos secundarios. [25] Otra revisión de Prescrire International consideró que el alivio moderado del dolor logrado con duloxetina era clínicamente insignificante y que los resultados de los ensayos clínicos no eran convincentes. El revisor no vio ninguna razón para prescribir duloxetina en la práctica. [26] Los datos comparativos recopilados por los revisores de BMC Neurology indicaron que la amitriptilina, otros antidepresivos tricíclicos y la venlafaxina pueden ser más eficaces. Sin embargo, los autores señalaron que la evidencia a favor de la duloxetina es mucho más sólida. [27] Una revisión Cochrane concluyó que las pruebas que respaldan la eficacia de la duloxetina en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa eran adecuadas y que los ensayos adicionales deberían centrarse en las comparaciones con otros medicamentos. [15]
Fibromialgia y dolor crónico
Una revisión de la duloxetina encontró que redujo el dolor y la fatiga y mejoró el rendimiento físico y mental en comparación con el placebo. [28]
La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el medicamento para el tratamiento de la fibromialgia en junio de 2008. [29] [30]
Puede ser útil para el dolor crónico de la osteoartritis . [31] [32]
El 4 de noviembre de 2010, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) aprobó la duloxetina para tratar el dolor musculoesquelético crónico, incluidas las molestias causadas por la osteoartritis y el dolor lumbar crónico. [33] [34]
Incontinencia urinaria de esfuerzo
La duloxetina no recibió la aprobación de los EE. UU. Para la incontinencia urinaria de esfuerzo en medio de preocupaciones sobre la toxicidad hepática y los eventos suicidas; sin embargo, fue aprobado para este uso en el Reino Unido , donde se recomienda como medicamento complementario en la incontinencia urinaria de esfuerzo en lugar de la cirugía. [35]
La seguridad y utilidad de la duloxetina en el tratamiento de la incontinencia se ha evaluado en una serie de metaanálisis y guías de práctica.
- Un metanálisis de 2017 encontró que los daños son al menos tan grandes, si no mayores, que los beneficios. [36]
- Un metanálisis de 2013 concluyó que la duloxetina disminuyó los episodios de incontinencia más que el placebo, y las personas tenían un 56% más de probabilidades que el placebo de experimentar una disminución del 50% en los episodios. Los efectos adversos fueron experimentados por el 83% de los sujetos tratados con duloxetina y por el 45% de los sujetos tratados con placebo. [37]
- Una revisión de 2012 y una guía de práctica publicada por la Asociación Europea de Urología concluyó que los datos de los ensayos clínicos proporcionan evidencia de Grado 1a de que la duloxetina mejora pero no cura la incontinencia urinaria y que causa una alta tasa de efectos secundarios gastrointestinales (principalmente náuseas y vómitos). dando lugar a una alta tasa de interrupción del tratamiento. [38]
- El National Institute for Clinical and Health Excellence recomienda (a septiembre de 2013) que la duloxetina no se ofrezca de forma rutinaria como tratamiento de primera línea y que solo se ofrezca como terapia de segunda línea en mujeres que deseen evitar la terapia. La directriz establece además que las mujeres deben recibir asesoramiento sobre los efectos secundarios del fármaco. [39]
Contraindicaciones
El fabricante enumera las siguientes contraindicaciones : [40]
- Hipersensibilidad: la duloxetina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la duloxetina o cualquiera de los ingredientes inactivos.
- Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): el uso concomitante en pacientes que toman IMAO está contraindicado.
- Glaucoma de ángulo estrecho no controlado : en ensayos clínicos , el uso de Cymbalta se asoció con un mayor riesgo de midriasis (dilatación de la pupila); por tanto, debe evitarse su uso en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho no controlado , en los que la midriasis puede provocar un empeoramiento repentino.
- Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central (SNC): dados los efectos primarios sobre el SNC de la duloxetina, debe utilizarse con precaución cuando se toma en combinación con otros fármacos de acción central o en sustitución de ellos, incluidos aquellos con un mecanismo de acción similar.
- La duloxetina y la tioridazina no deben administrarse concomitantemente. [nota 1]
Además, la FDA ha informado sobre interacciones medicamentosas potencialmente mortales que pueden ser posibles cuando se administran conjuntamente con triptanos y otros medicamentos que actúan sobre las vías de la serotonina, lo que aumenta el riesgo de síndrome serotoninérgico . [42]
Efectos adversos
Las náuseas , la somnolencia , el insomnio y los mareos son los principales efectos secundarios , informados por alrededor del 10% al 20% de los pacientes. [43]
En un ensayo para el trastorno depresivo mayor (TDM), los eventos adversos emergentes del tratamiento notificados con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con duloxetina fueron náuseas (34,7%), sequedad de boca (22,7%), dolor de cabeza (20,0%) y mareos (18,7%). , y excepto por el dolor de cabeza , estos se notificaron con mucha más frecuencia que en el grupo de placebo. [44] En un estudio a largo plazo de pacientes con fibromialgia que recibieron duloxetina, la frecuencia y el tipo de efectos adversos fueron similares a los informados en el ensayo MDD anterior. Los efectos secundarios tendieron a ser de leves a moderados y tendieron a disminuir en intensidad con el tiempo. [45] [46]
En cuatro ensayos clínicos de duloxetina para el tratamiento del TDM, la disfunción sexual se produjo con una frecuencia significativamente mayor en pacientes tratados con duloxetina que en los tratados con placebo, y esta diferencia se produjo solo en hombres. [47] [46] Específicamente, los efectos secundarios comunes incluyen dificultad para excitarse, falta de interés en el sexo y anorgasmia (dificultad para alcanzar el orgasmo). También se informa de pérdida o disminución de la respuesta a los estímulos sexuales y anhedonia eyaculatoria . [48] La frecuencia de disfunción sexual emergente del tratamiento fue similar para la duloxetina y los ISRS en comparación en un estudio observacional de 6 meses en pacientes deprimidos. [49] Las tasas de disfunción sexual en pacientes con TDM tratados con duloxetina frente a escitalopram no difirieron significativamente a las 4, 8 y 12 semanas de tratamiento, aunque la tendencia favoreció a la duloxetina (el 33,3% de los pacientes con duloxetina experimentaron efectos secundarios sexuales en comparación con el 43,6% de los pacientes). los que recibieron escitalopram y el 25% de los que recibieron placebo). [48]
Síndrome de discontinuación
Durante la comercialización de otros ISRS y IRSN , ha habido informes espontáneos de eventos adversos que ocurren al suspender estos medicamentos, particularmente cuando son repentinos, incluidos los siguientes: estado de ánimo disfórico , irritabilidad, agitación, mareos, alteraciones sensoriales (p. Ej., Parestesias como zap cerebral sensaciones de descarga eléctrica), ansiedad, confusión, dolor de cabeza, letargo, labilidad emocional , insomnio , hipomanía , tinnitus y convulsiones. El síndrome de abstinencia de duloxetina se asemeja al síndrome de suspensión de ISRS .
Cuando se interrumpe el tratamiento con duloxetina, el fabricante recomienda una reducción gradual de la dosis, en lugar de un cese abrupto, siempre que sea posible. Si se presentan síntomas intolerables después de una disminución de la dosis o al suspender el tratamiento, se puede considerar la reanudación de la dosis prescrita previamente. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis pero a un ritmo más gradual.
En ensayos clínicos controlados con placebo de hasta nueve semanas de duración en pacientes con TDM, una evaluación sistemática de los síntomas de interrupción en pacientes que tomaban duloxetina después de una interrupción abrupta encontró que los siguientes síntomas se presentaban a una tasa mayor o igual al 2% y a una tasa significativamente mayor tasa más alta en pacientes tratados con duloxetina en comparación con los que interrumpieron el placebo: mareos, náuseas, dolor de cabeza, parestesia, vómitos, irritabilidad y pesadillas. [50]
Suicidio
En los Estados Unidos, todos los antidepresivos, incluida la duloxetina, llevan una advertencia de recuadro negro que indica que los antidepresivos pueden aumentar el riesgo de suicidio en personas menores de 25 años. Esta advertencia se basa en análisis estadísticos realizados por dos grupos independientes de expertos de la FDA que encontraron un 2- aumento de la ideación y el comportamiento suicida en niños y adolescentes, y aumento de 1,5 veces de la tendencia al suicidio en el grupo de edad de 18 a 24 años. [51] [52] [53] Para obtener resultados estadísticamente significativos , la FDA combinó los resultados de 295 ensayos de 11 antidepresivos para indicaciones psiquiátricas. Dado que la ideación y el comportamiento suicidas en los ensayos clínicos son poco frecuentes, los resultados de cualquier fármaco tomado por separado no suelen alcanzar significación estadística.
En 2005, la FDA de los Estados Unidos publicó un aviso de salud pública en el que señalaba que había habido once informes de intentos de suicidio y tres informes de tendencias suicidas entre las mujeres, en su mayoría de mediana edad, que participaban en los ensayos de extensión abiertos de duloxetina para el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo. (SUI). La FDA describió el papel potencial de confundir los factores de estrés social como "poco claro". Se calculó que la tasa de intentos de suicidio en la población del estudio SUI (basada en 9.400 pacientes) era de 400 por 100.000 personas-año. Esta tasa es mayor que la tasa de intentos de suicidio entre las mujeres estadounidenses de mediana edad que se ha informado en estudios publicados, es decir, 150 a 160 por 100.000 personas-año. Además, se informó una muerte por suicidio en un estudio de farmacología clínica de Cymbalta en una voluntaria sana sin IUE. En los ensayos controlados de Cymbalta para la depresión o el dolor neuropático diabético no se informó un aumento de las tendencias suicidas. [54]
Informes posteriores a la comercialización
Los eventos adversos notificados que se correlacionaron temporalmente con el tratamiento con duloxetina incluyen erupción cutánea, notificados raramente, y los siguientes eventos adversos, notificados muy raramente: aumento de alanina aminotransferasa , aumento de fosfatasa alcalina , reacción anafiláctica , edema angioneurótico , aumento de aspartato aminotransferasa , aumento de bilirrubina , glaucoma , hepatotoxicidad , hiponatremia , ictericia , hipotensión ortostática (especialmente al inicio del tratamiento), síndrome de Stevens-Johnson , síncope (especialmente al inicio del tratamiento) y urticaria . [55]
Farmacología
Mecanismo de acción
Receptor | K yo (nM) |
---|---|
SERT | 0,7 ~ 0,8 |
NETO | 7.5 |
DAT | 240 |
5-HT 2A | 504 |
5-HT 2C | 916 |
5-HT 6 | 419 |
La duloxetina inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina (NE) en el sistema nervioso central. La duloxetina aumenta la dopamina (DA) específicamente en la corteza prefrontal, donde hay pocas bombas de recaptación de DA, a través de la inhibición de las bombas de recaptación de NE (NET), que se cree que median la recaptación de DA y NE. [58] Sin embargo, la duloxetina no tiene una afinidad significativa por los transportadores de recaptación dopaminérgicos, colinérgicos, histaminérgicos, opioides, glutamato y GABA y, por lo tanto, puede considerarse un inhibidor selectivo de la recaptación en los transportadores 5-HT y NE. La duloxetina sufre un metabolismo extenso , pero los principales metabolitos circulantes no contribuyen significativamente a la actividad farmacológica. [59] [60]
Los estudios de unión in vitro utilizando preparaciones sinaptosómicas aisladas de la corteza cerebral de rata indicaron que la duloxetina era aproximadamente 3 veces más potente para inhibir la captación de serotonina que la captación de noradrenalina . [61]
Se cree que el trastorno depresivo mayor se debe en parte a un aumento de las citocinas proinflamatorias dentro del sistema nervioso central. Los antidepresivos, incluidos los que tienen un mecanismo de acción similar al de la duloxetina, es decir, la inhibición del metabolismo de la serotonina, provocan una disminución de la actividad de las citocinas proinflamatorias y un aumento de las citocinas antiinflamatorias; este mecanismo puede aplicarse a la duloxetina en su efecto sobre la depresión, pero faltan investigaciones sobre citocinas específicas para la terapia con duloxetina. [62] [63]
Se cree que las propiedades analgésicas de la duloxetina en el tratamiento de la neuropatía diabética y los síndromes de dolor central como la fibromialgia se deben al bloqueo de los canales iónicos de sodio. [64]
Farmacocinética
Absorción : La duloxetina es lábil a los ácidos y está formulada con un recubrimiento entérico para evitar la degradación en el estómago. La duloxetina tiene una buena biodisponibilidad oral, con un promedio del 50% después de una dosis de 60 mg. Existe un lapso promedio de 2 horas hasta que comienza la absorción y las concentraciones plasmáticas máximas ocurren aproximadamente 6 horas después de la dosis. La comida no afecta la C max de duloxetina, pero retrasa el tiempo para alcanzar la concentración máxima de 6 a 10 horas. [60]
Distribución : La duloxetina se une en gran medida (> 90%) a las proteínas del plasma humano, principalmente a la albúmina y a la glucoproteína ácida α1. El volumen de distribución es de 1640L. [sesenta y cinco]
Metabolismo : La duloxetina sufre un metabolismo predominantemente hepático a través de dos isoenzimas del citocromo P450, CYP2D6 y CYP1A2. Los metabolitos circulantes son farmacológicamente inactivos. La duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6. [sesenta y cinco]
Eliminación : Administrado en varones jóvenes sanos a dosis entre 20-40 mg dos veces al día, tuvo una vida media de 12,5 horas y su farmacocinética es proporcional a la dosis en el rango terapéutico . El estado estacionario generalmente se alcanza después de 3 días. Solo hay trazas (<1%) de duloxetina inalterada en la orina y la mayor parte de la dosis (aproximadamente 70%) aparece en la orina como metabolitos de duloxetina y aproximadamente un 20% se excreta en las heces. [sesenta y cinco]
El tabaquismo se asocia con una disminución de la concentración de duloxetina. [66] [67] [68]
Historia
La duloxetina fue creada por investigadores de Eli Lilly and Company . David Robertson; David Wong, co-descubridor de la fluoxetina ; y Joseph Krushinski figuran como inventores en la solicitud de patente presentada en 1986 y concedida en 1990. [69] La primera publicación sobre el descubrimiento de la forma racémica de duloxetina conocida como LY227942, se realizó en 1988. [70] El (+) - El enantiómero , asignado LY248686, se eligió para estudios adicionales, porque inhibía la recaptación de serotonina en los sinaptosomas de rata al doble del grado del enantiómero (-). Posteriormente, esta molécula se denominó duloxetina. [71]
En 2001, Lilly presentó una Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA) para la duloxetina ante la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . En 2003, sin embargo, la FDA "recomendó esta aplicación como no aprobable desde el punto de vista de fabricación y control" debido a " violaciones significativas de cGMP ( Buenas Prácticas de Fabricación actuales ) en las instalaciones de fabricación de productos terminados" de Eli Lilly en Indianápolis. Además, la "toxicidad hepática potencial" y la prolongación del intervalo QTc aparecieron como una preocupación. Los expertos de la FDA concluyeron que "la duloxetina puede causar hepatotoxicidad en forma de elevaciones de transaminasas. También puede ser un factor que cause una lesión hepática más grave, pero no hay casos en la base de datos de la NDA que lo demuestren claramente. Uso de duloxetina en presencia de etanol puede potenciar el efecto deletéreo del etanol en el hígado ". La FDA también recomendó un "control de rutina de la presión arterial " a la nueva dosis más alta recomendada de 120 mg, "donde el 24% de los pacientes tenían una o más lecturas de presión arterial de 140/90 frente al 9% de los pacientes con placebo". [72] [73]
Una vez que se resolvieron los problemas de fabricación, la advertencia de toxicidad hepática incluida en la información de prescripción y los estudios de seguimiento mostraron que la duloxetina no prolonga el intervalo QTc, la FDA aprobó la duloxetina para la depresión y la neuropatía diabética en 2004. [74] En 2007, Health Canada aprobó la duloxetina para el tratamiento de la depresión y el dolor neuropático periférico diabético. [75]
La duloxetina fue aprobada para el uso de la incontinencia urinaria de esfuerzo (SUI) en la UE en 2004. [4] En 2005, Lilly retiró la solicitud de duloxetina para la incontinencia urinaria de esfuerzo (SUI) en los EE. UU., Afirmando que las discusiones con la FDA indicaron "la agencia no está preparado en este momento para otorgar la aprobación ... según el paquete de datos presentado ". Un año después, Lilly abandonó la búsqueda de esta indicación en el mercado estadounidense. [76] [77]
La FDA aprobó la duloxetina para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en febrero de 2007. [78]
Cymbalta generó ventas de casi US $ 5 mil millones en 2012, con Estados Unidos de eso en los EE. UU., Pero su protección de patente terminó el 1 de enero de 2014. Lilly recibió una extensión de seis meses más allá del 30 de junio de 2013, después de realizar pruebas para el tratamiento de la depresión en adolescentes, lo que puede producir 1.500 millones de dólares en ventas adicionales. . [79] [80]
La primera duloxetina genérica fue comercializada por el Dr. Reddy . [81]
Notas
- ^ La duloxetina inhibe moderadamente CYP2D6, disminuyendo la tasa de metabolismo y aumentando así la concentración de tioridazina. Esto aumenta el riesgo del paciente de sufrir arritmias ventriculares letales. [41]
Referencias
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enlaces externos
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