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"Biocatalyst" vuelve a dirigir aquí. Para el uso de catalizadores naturales en química orgánica, consulte Biocatálisis .

Diagrama de cinta de glicosidasa con una flecha que muestra la división del sustrato de azúcar de maltosa en dos productos de glucosa.
La enzima glucosidasa convierte el azúcar maltosa en dos azúcares glucosa . Residuos del sitio activo en rojo, sustrato de maltosa en negro y cofactor NAD en amarillo. ( PDB : 1OBB )
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Enzimas ( / ɛ n z aɪ m z / ) son proteínas que actúan como biológicos catalizadores (biocatalizadores). Los catalizadores aceleran las reacciones químicas . Las moléculas sobre las que pueden actuar las enzimas se denominan sustratos , y la enzima convierte los sustratos en diferentes moléculas conocidas como productos . Casi todos los procesos metabólicos en la célula necesitan catálisis enzimática para que ocurran a velocidades lo suficientemente rápidas como para mantener la vida. [1] : 8.1 Vías metabólicasdependen de enzimas para catalizar pasos individuales. El estudio de las enzimas se llama enzimología y recientemente ha surgido un nuevo campo de análisis de pseudoenzimas , reconociendo que durante la evolución, algunas enzimas han perdido la capacidad de llevar a cabo catálisis biológica, lo que a menudo se refleja en sus secuencias de aminoácidos y 'pseudocatalítico' inusual propiedades. [2] [3]

Se sabe que las enzimas catalizan más de 5000 tipos de reacciones bioquímicas. [4] Otros biocatalizadores son moléculas de ARN catalíticas , llamadas ribozimas. La especificidad de las enzimas proviene de sus estructuras tridimensionales únicas .

Como todos los catalizadores, las enzimas aumentan la velocidad de reacción al reducir su energía de activación . Algunas enzimas pueden hacer que su conversión de sustrato en producto ocurra muchos millones de veces más rápido. Un ejemplo extremo es la orotidina 5'-fosfato descarboxilasa , que permite que se produzca una reacción que de otro modo llevaría millones de años en milisegundos. [5] [6] Químicamente, las enzimas son como cualquier catalizador y no se consumen en reacciones químicas, ni alteran el equilibrio de una reacción. Las enzimas se diferencian de la mayoría de los demás catalizadores por ser mucho más específicas. La actividad enzimática puede verse afectada por otras moléculas: los inhibidores son moléculas que disminuyen la actividad enzimática ylos activadores son moléculas que aumentan la actividad. Muchos fármacos terapéuticos y venenos son inhibidores de enzimas. La actividad de una enzima disminuye notablemente fuera de su temperatura y pH óptimos , y muchas enzimas se desnaturalizan (permanentemente) cuando se exponen a un calor excesivo, perdiendo su estructura y propiedades catalíticas.

Algunas enzimas se utilizan comercialmente, por ejemplo, en la síntesis de antibióticos . Algunos productos domésticos usan enzimas para acelerar las reacciones químicas: las enzimas de los detergentes en polvo biológicos descomponen las manchas de proteína, almidón o grasa de la ropa, y las enzimas del ablandador de carne descomponen las proteínas en moléculas más pequeñas, lo que hace que la carne sea más fácil de masticar.

Etimología e historia

Eduard Buchner

A finales del siglo XVII y principios del XVIII, se conocían la digestión de la carne por las secreciones del estómago [7] y la conversión del almidón en azúcares mediante extractos de plantas y saliva , pero no se habían identificado los mecanismos por los que ocurrían. [8]

El químico francés Anselme Payen fue el primero en descubrir una enzima, la diastasa , en 1833. [9] Unas décadas más tarde, al estudiar la fermentación del azúcar en alcohol por la levadura , Louis Pasteur concluyó que esta fermentación era causada por una fuerza vital contenida en las células de levadura llamadas "fermentos", que se pensaba que funcionaban solo dentro de los organismos vivos. Escribió que "la fermentación alcohólica es un acto relacionado con la vida y organización de las células de la levadura, no con la muerte o putrefacción de las células". [10]

En 1877, el fisiólogo alemán Wilhelm Kühne (1837-1900) utilizó por primera vez el término enzima , que proviene del griego ἔνζυμον, "fermentado" o "en levadura", para describir este proceso. [11] La palabra enzima se usó más tarde para referirse a sustancias inertes como la pepsina , y la palabra fermento se usó para referirse a la actividad química producida por organismos vivos. [12]

Eduard Buchner presentó su primer artículo sobre el estudio de extractos de levadura en 1897. En una serie de experimentos en la Universidad de Berlín , descubrió que el azúcar era fermentado por extractos de levadura incluso cuando no había células de levadura vivas en la mezcla. [13] Llamó a la enzima que provocó la fermentación de la sacarosa " zimasa ". [14] En 1907, recibió el Premio Nobel de Química por "su descubrimiento de la fermentación libre de células". Siguiendo el ejemplo de Buchner, las enzimas suelen denominarse según la reacción que llevan a cabo: el sufijo -asa se combina con el nombre del sustrato (p. Ej., Lactasaes la enzima que escinde la lactosa ) o al tipo de reacción (p. ej., la ADN polimerasa forma polímeros de ADN). [15]

La identidad bioquímica de las enzimas aún se desconocía a principios del siglo XX. Muchos científicos observaron que la actividad enzimática estaba asociada con las proteínas, pero otros (como el premio Nobel Richard Willstätter ) argumentaron que las proteínas eran simplemente portadores de las verdaderas enzimas y que las proteínas per se no eran capaces de catálisis. [16] En 1926, James B. Sumner demostró que la enzima ureasa era una proteína pura y la cristalizó; hizo lo mismo con la enzima catalasa en 1937. La conclusión de que las proteínas puras pueden ser enzimas fue definitivamente demostrada por John Howard Northrop y Wendell Meredith Stanley, quien trabajó en las enzimas digestivas pepsina (1930), tripsina y quimotripsina . Estos tres científicos fueron galardonados con el Premio Nobel de Química de 1946. [17]

El descubrimiento de que las enzimas podrían ser cristalizadas finalmente permitió sus estructuras a ser resueltos por cristalografía de rayos x . Esto se hizo primero para la lisozima , una enzima que se encuentra en las lágrimas, la saliva y las claras de huevo que digiere la capa de algunas bacterias; la estructura fue resuelta por un grupo liderado por David Chilton Phillips y publicado en 1965. [18] Esta estructura de alta resolución de lisozima marcó el comienzo del campo de la biología estructural y el esfuerzo por comprender cómo funcionan las enzimas a un nivel atómico de detalle . [19]

Clasificación y nomenclatura

Las enzimas se pueden clasificar según dos criterios principales: similitud de la secuencia de aminoácidos (y, por tanto, relación evolutiva) o actividad enzimática.

Actividad enzimática . El nombre de una enzima a menudo se deriva de su sustrato o de la reacción química que cataliza, con la palabra terminada en -ase . [1] : 8.1.3 Algunos ejemplos son lactasa , alcohol deshidrogenasa y ADN polimerasa . Las diferentes enzimas que catalizan la misma reacción química se denominan isoenzimas . [1] : 10,3

La Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular ha desarrollado una nomenclatura para las enzimas, los números EC (para "Comisión de Enzimas") . Cada enzima se describe mediante "EC" seguida de una secuencia de cuatro números que representan la jerarquía de la actividad enzimática (de muy general a muy específica). Es decir, el primer número clasifica ampliamente la enzima en función de su mecanismo, mientras que los otros dígitos agregan cada vez más especificidad. [20]

La clasificación de nivel superior es:

  • EC 1, Oxidorreductasas : catalizan reacciones de oxidación / reducción
  • EC 2, Transferasas : transfieren un grupo funcional ( por ejemplo, un grupo metilo o fosfato)
  • EC 3, hidrolasas : catalizan la hidrólisis de varios enlaces
  • EC 4, Lyases : rompen varios enlaces por medios distintos a la hidrólisis y la oxidación
  • EC 5, isomerasas : catalizan cambios de isomerización dentro de una sola molécula
  • EC 6, Ligasas : unen dos moléculas con enlaces covalentes .

Estas secciones están subdivididas por otras características como el sustrato, los productos y el mecanismo químico . Una enzima está completamente especificada por cuatro designaciones numéricas. Por ejemplo, la hexoquinasa (EC 2.7.1.1) es una transferasa (EC 2) que agrega un grupo fosfato (EC 2.7) a un azúcar hexosa, una molécula que contiene un grupo alcohol (EC 2.7.1). [21]

Similitud de secuencia . Las categorías EC no reflejan la similitud de secuencia. Por ejemplo, dos ligasas del mismo número de CE que catalizan exactamente la misma reacción pueden tener secuencias completamente diferentes. Independientemente de su función, las enzimas, como cualquier otra proteína, se han clasificado por su similitud de secuencia en numerosas familias. Estas familias se han documentado en docenas de diferentes bases de datos de proteínas y familias de proteínas, como Pfam . [22]

Estructura

La actividad enzimática aumenta inicialmente con la temperatura ( coeficiente Q10 ) hasta que se despliega la estructura de la enzima ( desnaturalización ), lo que conduce a una velocidad óptima de reacción a una temperatura intermedia.
Ver también: estructura de proteínas

Las enzimas son generalmente proteínas globulares que actúan solas o en complejos más grandes . La secuencia de los aminoácidos especifica la estructura que a su vez determina la actividad catalítica de la enzima. [23] Aunque la estructura determina la función, aún no se puede predecir una nueva actividad enzimática a partir de la estructura únicamente. [24] Las estructuras enzimáticas se despliegan ( desnaturalizan ) cuando se calientan o se exponen a desnaturalizantes químicos y esta alteración de la estructura generalmente causa una pérdida de actividad. [25] La desnaturalización enzimática normalmente está relacionada con temperaturas por encima del nivel normal de una especie; como resultado, las enzimas de las bacterias que viven en ambientes volcánicos como las aguas termalesson apreciados por los usuarios industriales por su capacidad para funcionar a altas temperaturas, lo que permite que las reacciones catalizadas por enzimas se operen a una velocidad muy alta.

Las enzimas suelen ser mucho más grandes que sus sustratos. Los tamaños van desde solo 62 residuos de aminoácidos, para el monómero de 4-oxalocrotonato tautomerasa , [26] hasta más de 2500 residuos en la sintasa de ácidos grasos animales . [27] Solo una pequeña parte de su estructura (alrededor de 2 a 4 aminoácidos) está directamente involucrada en la catálisis: el sitio catalítico. [28] Este sitio catalítico se encuentra junto a uno o más sitios de unión donde los residuos orientan los sustratos. El sitio catalítico y el sitio de unión juntos componen el sitio activo de la enzima .. La mayor parte restante de la estructura enzimática sirve para mantener la orientación y la dinámica precisas del sitio activo. [29]

En algunas enzimas, ningún aminoácido está directamente involucrado en la catálisis; en cambio, la enzima contiene sitios para unirse y orientar los cofactores catalíticos . [29] Las estructuras enzimáticas también pueden contener sitios alostéricos donde la unión de una molécula pequeña causa un cambio conformacional que aumenta o disminuye la actividad. [30]

Existe una pequeña cantidad de catalizadores biológicos basados ​​en ARN llamados ribozimas , que nuevamente pueden actuar solos o en complejo con proteínas. El más común de ellos es el ribosoma, que es un complejo de proteínas y componentes catalíticos de ARN. [1] : 2,2

Mecanismo

Organización de la estructura enzimática y ejemplo de lisozima . Sitios de unión en azul, sitio catalítico en rojo y sustrato de peptidoglicano en negro. ( PDB : 9LYZ )

Unión de sustrato

Las enzimas deben unirse a sus sustratos antes de que puedan catalizar cualquier reacción química. Las enzimas suelen ser muy específicas en cuanto a qué sustratos se unen y luego catalizan la reacción química. La especificidad se logra uniendo bolsas con forma, carga y características hidrófilas / hidrófobas complementarias a los sustratos. Por tanto, las enzimas pueden distinguir entre moléculas de sustrato muy similares para que sean quimioselectivas , regioselectivas y estereoespecíficas . [31]

Algunas de las enzimas que muestran la mayor especificidad y precisión están involucradas en la copia y expresión del genoma . Algunas de estas enzimas tienen mecanismos de " corrección de pruebas ". Aquí, una enzima como la ADN polimerasa cataliza una reacción en un primer paso y luego verifica que el producto sea correcto en un segundo paso. [32] Este proceso de dos pasos da como resultado tasas de error promedio de menos de 1 error en 100 millones de reacciones en polimerasas de mamíferos de alta fidelidad. [1] : 5.3.1 También se encuentran mecanismos similares de corrección de pruebas en la ARN polimerasa , [33] aminoacil ARNt sintetasas [34] yribosomas . [35]

Por el contrario, algunas enzimas muestran promiscuidad enzimática , tienen una amplia especificidad y actúan sobre una variedad de diferentes sustratos fisiológicamente relevantes. Muchas enzimas poseen pequeñas actividades secundarias que surgieron de manera fortuita (es decir, neutra ), lo que puede ser el punto de partida para la selección evolutiva de una nueva función. [36] [37]

La enzima cambia de forma por ajuste inducido tras la unión del sustrato para formar un complejo enzima-sustrato. La hexoquinasa tiene un gran movimiento de ajuste inducido que se cierra sobre los sustratos trifosfato de adenosina y xilosa . Sitios de unión en azul, sustratos en negro y cofactor de Mg 2+ en amarillo. ( PDB : 2E2N , 2E2Q )

Modelo "cerradura y llave"

Para explicar la especificidad observada de las enzimas, en 1894 Emil Fischer propuso que tanto la enzima como el sustrato poseen formas geométricas complementarias específicas que encajan exactamente entre sí. [38] Esto a menudo se conoce como modelo de "cerradura y llave". [1] : 8.3.2 Este modelo inicial explica la especificidad de la enzima, pero no explica la estabilización del estado de transición que logran las enzimas. [39]

Modelo de ajuste inducido

En 1958, Daniel Koshland sugirió una modificación del modelo de cerradura y llave: dado que las enzimas son estructuras bastante flexibles, el sitio activo se reforma continuamente por interacciones con el sustrato a medida que el sustrato interactúa con la enzima. [40] Como resultado, el sustrato no se une simplemente a un sitio activo rígido; las cadenas laterales de aminoácidos que componen el sitio activo se moldean en las posiciones precisas que permiten que la enzima realice su función catalítica. En algunos casos, como las glicosidasas , la molécula de sustrato también cambia ligeramente de forma al entrar en el sitio activo. [41]El sitio activo continúa cambiando hasta que el sustrato está completamente unido, momento en el que se determina la forma final y la distribución de la carga. [42] El ajuste inducido puede mejorar la fidelidad del reconocimiento molecular en presencia de competencia y ruido a través del mecanismo de corrección de pruebas conformacional . [43]

Catálisis

Ver también: catálisis enzimática y teoría del estado de transición

Las enzimas pueden acelerar las reacciones de varias formas, todas las cuales reducen la energía de activación (ΔG ‡ , energía libre de Gibbs ) [44]

  1. Al estabilizar el estado de transición:
    • Crear un entorno con una distribución de carga complementaria a la del estado de transición para reducir su energía [45]
  2. Al proporcionar una vía de reacción alternativa:
    • Reacciona temporalmente con el sustrato, formando un intermedio covalente para proporcionar un estado de transición de menor energía [46]
  3. Al desestabilizar el estado fundamental del sustrato:
    • Distorsionar los sustratos enlazados en su forma de estado de transición para reducir la energía necesaria para alcanzar el estado de transición [47]
    • Orientando los sustratos en una disposición productiva para reducir el cambio de entropía de la reacción [48] (la contribución de este mecanismo a la catálisis es relativamente pequeña) [49]

Las enzimas pueden utilizar varios de estos mecanismos simultáneamente. Por ejemplo, las proteasas como la tripsina realizan catálisis covalente usando una tríada catalítica , estabilizan la acumulación de carga en los estados de transición usando un agujero de oxianión , hidrólisis completa usando un sustrato de agua orientada. [50]

Dinámica

Ver también: dinámica de proteínas

Las enzimas no son estructuras rígidas y estáticas; en cambio, tienen movimientos dinámicos internos complejos, es decir, movimientos de partes de la estructura de la enzima, como residuos de aminoácidos individuales, grupos de residuos que forman un bucle de proteína o una unidad de estructura secundaria , o incluso un dominio de proteína completo . Estos movimientos dan lugar a un conjunto conformacional de estructuras ligeramente diferentes que se interconvierten entre sí en el equilibrio . Los diferentes estados dentro de este conjunto pueden estar asociados con diferentes aspectos de la función de una enzima. Por ejemplo, diferentes conformaciones de la enzima dihidrofolato reductasaestán asociados con las etapas de unión del sustrato, catálisis, liberación de cofactores y liberación de producto del ciclo catalítico, [51] de acuerdo con la teoría de la resonancia catalítica .

Presentación del sustrato

La presentación del sustrato es un proceso en el que la enzima se secuestra de su sustrato. Las enzimas se pueden secuestrar a la membrana plasmática lejos de un sustrato en el núcleo o citosol. O dentro de la membrana, una enzima se puede secuestrar en balsas de lípidos lejos de su sustrato en la región desordenada. Cuando se libera la enzima, se mezcla con su sustrato. Alternativamente, la enzima se puede secuestrar cerca de su sustrato para activar la enzima. Por ejemplo, la enzima puede ser soluble y, tras la activación, unirse a un lípido en la membrana plasmática y luego actuar sobre moléculas en la membrana plasmática.

Modulación alostérica

Artículo principal: Regulación alostérica

Los sitios alostéricos son bolsas en la enzima, distintas del sitio activo, que se unen a moléculas en el entorno celular. Estas moléculas luego provocan un cambio en la conformación o dinámica de la enzima que se transduce al sitio activo y, por lo tanto, afecta la velocidad de reacción de la enzima. [52] De esta manera, las interacciones alostéricas pueden inhibir o activar enzimas. Las interacciones alostéricas con metabolitos corriente arriba o corriente abajo en la vía metabólica de una enzima provocan una regulación por retroalimentación , alterando la actividad de la enzima de acuerdo con el flujo a través del resto de la vía. [53]

Cofactores

Estructura química del pirofosfato de tiamina y estructura proteica de la transcetolasa . Cofactor de pirofosfato de tiamina en amarillo y sustrato de xilulosa 5-fosfato en negro. ( PDB : 4KXV )
Artículo principal: Cofactor (bioquímica)

Algunas enzimas no necesitan componentes adicionales para mostrar una actividad completa. Otros requieren moléculas no proteicas llamadas cofactores para unirse para la actividad. [54] Los cofactores pueden ser inorgánicos (p. Ej., Iones metálicos y agrupaciones de hierro-azufre ) u compuestos orgánicos (p. Ej., Flavina y hemo ). Estos cofactores sirven para muchos propósitos; por ejemplo, los iones metálicos pueden ayudar a estabilizar especies nucleofílicas dentro del sitio activo. [55] Los cofactores orgánicos pueden ser coenzimas , que se liberan del sitio activo de la enzima durante la reacción, o grupos protésicos., que están estrechamente unidos a una enzima. Los grupos protésicos orgánicos se pueden unir covalentemente (por ejemplo, biotina en enzimas como la piruvato carboxilasa ). [56]

Un ejemplo de una enzima que contiene un cofactor es la anhidrasa carbónica , que utiliza un cofactor de zinc unido como parte de su sitio activo. [57] Estos iones o moléculas fuertemente unidos generalmente se encuentran en el sitio activo y están involucrados en la catálisis. [1] : 8.1.1 Por ejemplo, los cofactores de flavina y hemo a menudo están involucrados en reacciones redox . [1] : 17

Las enzimas que requieren un cofactor pero que no tienen un enlace se denominan apoenzimas o apoproteínas . Una enzima junto con los cofactores necesarios para la actividad se denomina holoenzima (o haloenzima). El término holoenzima también se puede aplicar a enzimas que contienen múltiples subunidades de proteínas, como las ADN polimerasas ; aquí, la holoenzima es el complejo completo que contiene todas las subunidades necesarias para la actividad. [1] : 8.1.1

Coenzimas

Las coenzimas son pequeñas moléculas orgánicas que pueden unirse débil o fuertemente a una enzima. Las coenzimas transportan grupos químicos de una enzima a otra. [58] Los ejemplos incluyen NADH , NADPH y trifosfato de adenosina (ATP). Algunas coenzimas, como el mononucleótido de flavina (FMN), el dinucleótido de flavina y adenina (FAD), el pirofosfato de tiamina (TPP) y el tetrahidrofolato (THF), se derivan de las vitaminas . Estas coenzimas no pueden ser sintetizadas por el cuerpo de novo y los compuestos (vitaminas) estrechamente relacionados deben adquirirse de la dieta. Los grupos químicos transportados incluyen:

  • el ion hidruro (H - ), transportado por NAD o NADP +
  • el grupo fosfato, transportado por trifosfato de adenosina
  • el grupo acetilo, transportado por la coenzima A
  • grupos formilo, metenilo o metilo, transportados por ácido fólico y
  • el grupo metilo, transportado por S-adenosilmetionina [58]

Dado que las coenzimas cambian químicamente como consecuencia de la acción de las enzimas, es útil considerar las coenzimas como una clase especial de sustratos, o segundos sustratos, que son comunes a muchas enzimas diferentes. Por ejemplo, se conocen alrededor de 1000 enzimas que usan la coenzima NADH. [59]

Las coenzimas generalmente se regeneran continuamente y sus concentraciones se mantienen a un nivel constante dentro de la célula. Por ejemplo, NADPH se regenera a través de la vía de las pentosas fosfato y S -adenosilmetionina por la metionina adenosiltransferasa . Esta regeneración continua significa que pequeñas cantidades de coenzimas se pueden utilizar de forma muy intensiva. Por ejemplo, el cuerpo humano convierte su propio peso en ATP todos los días. [60]

Termodinámica

Las energías de las etapas de una reacción química . Sin catalizar (línea discontinua), los sustratos necesitan mucha energía de activación para alcanzar un estado de transición , que luego se descompone en productos de menor energía. Cuando se cataliza con enzima (línea continua), la enzima se une a los sustratos (ES), luego estabiliza el estado de transición (ES ‡ ) para reducir la energía de activación requerida para producir productos (EP) que finalmente se liberan.
Artículos principales: Energía de activación , Equilibrio termodinámico y Equilibrio químico.

Como ocurre con todos los catalizadores, las enzimas no alteran la posición del equilibrio químico de la reacción. En presencia de una enzima, la reacción se desarrolla en la misma dirección que sin la enzima, pero más rápidamente. [1] : 8.2.3 Por ejemplo, la anhidrasa carbónica cataliza su reacción en cualquier dirección dependiendo de la concentración de sus reactivos: [61]

(en tejidos ; alta concentración de CO 2 )

 

 

 

 

( 1 )

(en pulmones ; baja concentración de CO 2 )

 

 

 

 

( 2 )

La velocidad de una reacción depende de la energía de activación necesaria para formar el estado de transición que luego se descompone en productos. Las enzimas aumentan las velocidades de reacción al reducir la energía del estado de transición. Primero, la unión forma un complejo enzima-sustrato (ES) de baja energía. En segundo lugar, la enzima estabiliza el estado de transición de manera que requiere menos energía para lograrlo en comparación con la reacción no catalizada (ES ‡ ). Finalmente, el complejo enzima-producto (EP) se disocia para liberar los productos. [1] : 8,3

Las enzimas pueden acoplar dos o más reacciones, de modo que se pueda usar una reacción termodinámicamente favorable para "impulsar" una termodinámicamente desfavorable de modo que la energía combinada de los productos sea menor que la de los sustratos. Por ejemplo, la hidrólisis de ATP se usa a menudo para impulsar otras reacciones químicas. [62]

Cinética

Curva de saturación para una reacción enzimática que muestra la relación entre la concentración de sustrato y la velocidad de reacción.
Artículo principal: cinética enzimática

La cinética de las enzimas es la investigación de cómo las enzimas se unen a los sustratos y los convierten en productos. [63] Los datos de velocidad utilizados en los análisis cinéticos se obtienen habitualmente de ensayos enzimáticos . En 1913, Leonor Michaelis y Maud Leonora Menten propusieron una teoría cuantitativa de la cinética enzimática, que se conoce como cinética de Michaelis-Menten . [64]La principal contribución de Michaelis y Menten fue pensar en las reacciones enzimáticas en dos etapas. En el primero, el sustrato se une reversiblemente a la enzima, formando el complejo enzima-sustrato. Esto a veces se denomina complejo de Michaelis-Menten en su honor. Luego, la enzima cataliza el paso químico de la reacción y libera el producto. Este trabajo fue desarrollado por GE Briggs y JBS Haldane , quienes derivaron ecuaciones cinéticas que todavía se utilizan ampliamente en la actualidad. [sesenta y cinco]

Las tasas de enzimas dependen de las condiciones de la solución y la concentración del sustrato . Para encontrar la velocidad máxima de una reacción enzimática, se aumenta la concentración de sustrato hasta que se observa una tasa constante de formación de producto. Esto se muestra en la curva de saturación de la derecha. La saturación ocurre porque, a medida que aumenta la concentración de sustrato, más y más enzima libre se convierte en el complejo ES unido al sustrato. A la velocidad de reacción máxima ( V max ) de la enzima, todos los sitios activos de la enzima se unen al sustrato y la cantidad de complejo ES es la misma que la cantidad total de enzima. [1] : 8,4

V max es solo uno de varios parámetros cinéticos importantes. La cantidad de sustrato necesaria para lograr una determinada velocidad de reacción también es importante. Esto viene dado por la constante de Michaelis-Menten ( K m ), que es la concentración de sustrato requerida para que una enzima alcance la mitad de su velocidad máxima de reacción; generalmente, cada enzima tiene una K M característica para un sustrato dado. Otra constante útil es k cat , también llamada número de rotación , que es el número de moléculas de sustrato manipuladas por un sitio activo por segundo. [1] : 8,4

La eficiencia de una enzima se puede expresar en términos de k cat / K m . Esto también se denomina constante de especificidad e incorpora las constantes de velocidad para todos los pasos de la reacción hasta el primer paso irreversible incluido. Debido a que la constante de especificidad refleja tanto la afinidad como la capacidad catalítica, es útil para comparar diferentes enzimas entre sí, o la misma enzima con diferentes sustratos. El máximo teórico para la constante de especificidad se llama límite de difusión y es aproximadamente 10 8 a 10 9 (M −1 s −1). En este punto, cada colisión de la enzima con su sustrato resultará en catálisis, y la velocidad de formación del producto no está limitada por la velocidad de reacción sino por la velocidad de difusión. Las enzimas con esta propiedad se denominan catalíticamente perfectas o cinéticamente perfectas . Ejemplos de tales enzimas son triosa-fosfato isomerasa , anhidrasa carbónica , acetilcolinesterasa , catalasa , fumarasa , β-lactamasa y superóxido dismutasa . [1] : 8.4.2 El recambio de tales enzimas puede alcanzar varios millones de reacciones por segundo. [1] : 9.2Pero la mayoría de las enzimas están lejos de ser perfectas: los valores promedio de y son aproximadamente y , respectivamente. [66]

La cinética de Michaelis-Menten se basa en la ley de acción de masas , que se deriva de los supuestos de difusión libre y colisión aleatoria impulsada termodinámicamente. Muchos procesos bioquímicos o celulares se desvían significativamente de estas condiciones, debido al apiñamiento macromolecular y al movimiento molecular restringido. [67] Extensiones más recientes y complejas del modelo intentan corregir estos efectos. [68]

Inhibición

La coenzima ácido fólico (izquierda) y el fármaco anticanceroso metotrexato (derecha) tienen una estructura muy similar (las diferencias se muestran en verde). Como resultado, el metotrexato es un inhibidor competitivo de muchas enzimas que usan folatos.
Artículo principal: inhibidor de enzimas

Las velocidades de reacción enzimática pueden reducirse mediante varios tipos de inhibidores enzimáticos . [69] : 73–74

Tipos de inhibición

Competitivo

Un inhibidor competitivo y un sustrato no pueden unirse a la enzima al mismo tiempo. [70] A menudo, los inhibidores competitivos se parecen mucho al sustrato real de la enzima. Por ejemplo, el fármaco metotrexato es un inhibidor competitivo de la enzima dihidrofolato reductasa , que cataliza la reducción de dihidrofolato a tetrahidrofolato. [71] La similitud entre las estructuras del dihidrofolato y este fármaco se muestra en la figura adjunta. Este tipo de inhibición se puede superar con una alta concentración de sustrato. En algunos casos, el inhibidor puede unirse a un sitio diferente al sitio de unión del sustrato habitual y ejercer un efecto alostérico.para cambiar la forma del sitio de unión habitual. [72]

No competitivo

Un inhibidor no competitivo se une a un sitio distinto al que se une el sustrato. El sustrato todavía se une con su afinidad habitual y, por tanto, K m permanece igual. Sin embargo, el inhibidor reduce la eficacia catalítica de la enzima de modo que se reduce V max . A diferencia de la inhibición competitiva, la inhibición no competitiva no se puede superar con una alta concentración de sustrato. [69] : 76–78

No competitivo

Un inhibidor no competitivo no puede unirse a la enzima libre, solo al complejo enzima-sustrato; por tanto, estos tipos de inhibidores son más eficaces a concentraciones elevadas de sustrato. En presencia del inhibidor, el complejo enzima-sustrato está inactivo. [69] : 78 Este tipo de inhibición es poco común. [73]

Mezclado

Un inhibidor mixto se une a un sitio alostérico y la unión del sustrato y el inhibidor se afectan entre sí. La función de la enzima se reduce pero no se elimina cuando se une al inhibidor. Este tipo de inhibidor no sigue la ecuación de Michaelis-Menten. [69] : 76–78

Irreversible

Un inhibidor irreversible inactiva permanentemente la enzima, generalmente formando un enlace covalente a la proteína. [74] La penicilina [75] y la aspirina [76] son fármacos comunes que actúan de esta manera.

Funciones de los inhibidores

En muchos organismos, los inhibidores pueden actuar como parte de un mecanismo de retroalimentación . Si una enzima produce demasiado de una sustancia en el organismo, esa sustancia puede actuar como inhibidor de la enzima al comienzo de la vía que la produce, haciendo que la producción de la sustancia disminuya o se detenga cuando hay suficiente cantidad. Esta es una forma de retroalimentación negativa . Las principales vías metabólicas, como el ciclo del ácido cítrico, hacen uso de este mecanismo. [1] : 17.2.2

Dado que los inhibidores modulan la función de las enzimas, a menudo se utilizan como fármacos. Muchos de estos fármacos son inhibidores competitivos reversibles que se asemejan al sustrato nativo de la enzima, similar al metotrexato anterior; otros ejemplos bien conocidos incluyen estatinas usados para tratar la alta colesterol , [77] y los inhibidores de proteasa utilizados para tratar retrovirales infecciones tales como el VIH . [78] Un ejemplo común de un inhibidor irreversible que se usa como fármaco es la aspirina , que inhibe las enzimas COX-1 y COX-2 que producen el mensajero de la inflamación.prostaglandina . [76] Otros inhibidores de enzimas son venenos. Por ejemplo, el veneno cianuro es un inhibidor enzimático irreversible que se combina con el cobre y el hierro en el sitio activo de la enzima citocromo c oxidasa y bloquea la respiración celular . [79]

Factores que afectan la actividad enzimática

Como las enzimas están compuestas por proteínas, sus acciones son sensibles a los cambios en muchos factores fisicoquímicos como el pH, la temperatura, la concentración de sustrato, etc.

La siguiente tabla muestra el pH óptimo para varias enzimas. [80]

EnzimaPH óptimodescripción del pH
Pepsina1,5–1,6Muy ácido
Invertase4.5Ácido
Lipasa (estómago)4.0–5.0Ácido
Lipasa (aceite de ricino)4,7Ácido
Lipasa (páncreas)8.0Alcalino
Amilasa (malta)4.6–5.2Ácido
Amilasa (páncreas)6,7–7,0Ácido neutro
Celobiase5,0Ácido
Maltase6.1–6.8Ácido
Sucrasa6.2Ácido
Catalasa7.0Neutral
Ureasa7.0Neutral
Colinesterasa7.0Neutral
Ribonucleasa7.0–7.5Neutral
Fumarasa7.8Alcalino
Tripsina7,8–8,7Alcalino
Trifosfato de adenosina9.0Alcalino
Arginasa10.0Altamente alcalino

Función biológica

Las enzimas cumplen una amplia variedad de funciones dentro de los organismos vivos. Son indispensables para la transducción de señales y la regulación celular, a menudo a través de quinasas y fosfatasas . [81] También generan movimiento, con miosina hidrolizando ATP para generar contracción muscular , y también transportan carga alrededor de la célula como parte del citoesqueleto . [82] Otras ATPasas en la membrana celular son bombas de iones involucradas en el transporte activo . Las enzimas también están involucradas en funciones más exóticas, como la luciferasa que genera luz en las luciérnagas.. [83] Los virus también pueden contener enzimas para infectar células, como la integrasa del VIH y la transcriptasa inversa , o para la liberación viral de las células, como la neuraminidasa del virus de la influenza . [84]

Una función importante de las enzimas está en el sistema digestivo de los animales. Las enzimas como las amilasas y las proteasas descomponen las moléculas grandes ( almidón o proteínas , respectivamente) en otras más pequeñas, para que puedan ser absorbidas por los intestinos. Las moléculas de almidón, por ejemplo, son demasiado grandes para ser absorbidas por el intestino, pero las enzimas hidrolizan las cadenas de almidón en moléculas más pequeñas como maltosa y eventualmente glucosa , que luego pueden ser absorbidas. Diferentes enzimas digieren diferentes sustancias alimenticias. En los rumiantes , que tienen dietas herbívoras , los microorganismos en el intestino producen otra enzima,celulasa , para romper las paredes celulares de celulosa de la fibra vegetal. [85]

Metabolismo

La vía metabólica de la glucólisis libera energía al convertir la glucosa en piruvato a través de una serie de metabolitos intermedios. Cada modificación química (recuadro rojo) es realizada por una enzima diferente.

Varias enzimas pueden trabajar juntas en un orden específico, creando vías metabólicas . [1] : 30.1 En una vía metabólica, una enzima toma el producto de otra enzima como sustrato. Después de la reacción catalítica, el producto se pasa a otra enzima. A veces, más de una enzima puede catalizar la misma reacción en paralelo; esto puede permitir una regulación más compleja: con, por ejemplo, una baja actividad constante proporcionada por una enzima pero una alta actividad inducible por una segunda enzima. [86]

Las enzimas determinan qué pasos ocurren en estas vías. Sin enzimas, el metabolismo no progresaría por los mismos pasos y no podría regularse para satisfacer las necesidades de la célula. La mayoría de las vías metabólicas centrales están reguladas en unos pocos pasos clave, generalmente a través de enzimas cuya actividad implica la hidrólisis de ATP . Debido a que esta reacción libera tanta energía, otras reacciones que son termodinámicamente desfavorables pueden acoplarse a la hidrólisis de ATP, impulsando la serie general de reacciones metabólicas vinculadas. [1] : 30,1

Control de actividad

Hay cinco formas principales de controlar la actividad enzimática en la célula. [1] : 30.1.1

Regulación

Las enzimas pueden ser activadas o inhibidas por otras moléculas. Por ejemplo, el (los) producto (s) final (s) de una vía metabólica son a menudo inhibidores de una de las primeras enzimas de la vía (normalmente el primer paso irreversible, llamado paso comprometido), regulando así la cantidad de producto final elaborado por las vías. Tal mecanismo regulador se denomina mecanismo de retroalimentación negativa , porque la cantidad de producto final producido está regulada por su propia concentración. [87] : 141–48El mecanismo de retroalimentación negativa puede ajustar eficazmente la tasa de síntesis de metabolitos intermedios de acuerdo con las demandas de las células. Esto ayuda con asignaciones efectivas de materiales y economía de energía, y previene la fabricación excesiva de productos finales. Como otros dispositivos homeostáticos , el control de la acción enzimática ayuda a mantener un ambiente interno estable en los organismos vivos. [87] : 141

Modificación post-traduccional

Los ejemplos de modificación postraduccional incluyen fosforilación , miristoilación y glicosilación . [87] : 149–69 Por ejemplo, en respuesta a la insulina , la fosforilación de múltiples enzimas, incluida la glucógeno sintasa , ayuda a controlar la síntesis o degradación del glucógeno y permite que la célula responda a los cambios en el azúcar en sangre . [88] Otro ejemplo de modificación postraduccional es la escisión de la cadena polipeptídica. Quimotripsina , una proteasa digestiva, se produce en forma inactiva como quimotripsinógeno en el páncreas y se transporta de esta forma al estómago donde se activa. Esto evita que la enzima digiera el páncreas u otros tejidos antes de que ingrese al intestino. Este tipo de precursor inactivo de una enzima se conoce como zimógeno [87] : 149–53 o proenzima.

Cantidad

La producción de enzimas ( transcripción y traducción de genes enzimáticos) puede ser mejorada o disminuida por una célula en respuesta a cambios en el entorno celular. Esta forma de regulación genética se llama inducción enzimática . Por ejemplo, las bacterias pueden volverse resistentes a antibióticos como la penicilina porque se inducen enzimas llamadas betalactamasas que hidrolizan el anillo betalactámico crucial dentro de la molécula de penicilina. [89] Otro ejemplo proviene de las enzimas del hígado llamadas citocromo P450 oxidasas , que son importantes en el metabolismo de los fármacos.. La inducción o inhibición de estas enzimas puede provocar interacciones farmacológicas . [90] Los niveles de enzimas también pueden regularse cambiando la velocidad de degradación de las enzimas . [1] : 30.1.1 Lo opuesto a la inducción enzimática es la represión enzimática .

Distribución subcelular

Las enzimas pueden compartimentarse, con diferentes vías metabólicas que ocurren en diferentes compartimentos celulares . Por ejemplo, los ácidos grasos son sintetizados por un conjunto de enzimas en el citosol , retículo endoplásmico y Golgi y utilizados por un conjunto diferente de enzimas como fuente de energía en la mitocondria , a través de la β-oxidación . [91] Además, el tráfico de la enzima a diferentes compartimentos puede cambiar el grado de protonación (p. Ej., El citoplasma neutro y el lisosoma ácido ) o el estado oxidativo (p. Ej., Oxidanteperiplasma o citoplasma reductor ) que a su vez afecta la actividad enzimática. [92] En contraste con la partición en orgánulos unidos a la membrana, la localización subcelular de las enzimas también puede alterarse mediante la polimerización de las enzimas en filamentos citoplasmáticos macromoleculares. [93] [94]

Especialización de órganos

En eucariotas multicelulares , las células de diferentes órganos y tejidos tienen diferentes patrones de expresión génica y, por lo tanto, tienen diferentes conjuntos de enzimas (conocidas como isoenzimas ) disponibles para reacciones metabólicas. Esto proporciona un mecanismo para regular el metabolismo general del organismo. Por ejemplo, la hexoquinasa , la primera enzima en la vía de la glucólisis , tiene una forma especializada llamada glucoquinasa expresada en el hígado y el páncreas que tiene una menor afinidad por la glucosa pero es más sensible a la concentración de glucosa. [95]Esta enzima participa en la detección del azúcar en sangre y en la regulación de la producción de insulina . [96]

Participación en la enfermedad

En la fenilalanina hidroxilasa, más de 300 mutaciones diferentes en toda la estructura causan fenilcetonuria . Sustrato de fenilalanina y coenzima tetrahidrobiopterina en negro y cofactor Fe 2+ en amarillo. ( PDB : 1KW0 )
Ver también: trastorno genético

Dado que el control estricto de la actividad enzimática es esencial para la homeostasis , cualquier mal funcionamiento (mutación, sobreproducción, subproducción o deleción) de una sola enzima crítica puede provocar una enfermedad genética . El mal funcionamiento de un solo tipo de enzima de los miles de tipos presentes en el cuerpo humano puede ser fatal. Un ejemplo de enfermedad genética mortal debida a insuficiencia enzimática es la enfermedad de Tay-Sachs , en la que los pacientes carecen de la enzima hexosaminidasa . [97] [98]

Un ejemplo de deficiencia enzimática es el tipo más común de fenilcetonuria . Muchas mutaciones diferentes de un solo aminoácido en la enzima fenilalanina hidroxilasa , que cataliza el primer paso en la degradación de la fenilalanina , dan como resultado la acumulación de fenilalanina y productos relacionados. Algunas mutaciones están en el sitio activo, interrumpiendo directamente la unión y la catálisis, pero muchas están lejos del sitio activo y reducen la actividad desestabilizando la estructura de la proteína o afectando la oligomerización correcta. [99] [100] Esto puede provocar discapacidad intelectual si no se trata la enfermedad. [101] Otro ejemplo es la deficiencia de pseudocolinesterasa., en el que la capacidad del cuerpo para descomponer los ésteres de colina se ve afectada. [102] La administración oral de enzimas se puede utilizar para tratar algunas deficiencias enzimáticas funcionales, como la insuficiencia pancreática [103] y la intolerancia a la lactosa . [104]

Otra forma en que el mal funcionamiento de las enzimas puede causar enfermedades proviene de mutaciones de la línea germinal en los genes que codifican las enzimas reparadoras del ADN . Los defectos en estas enzimas causan cáncer porque las células son menos capaces de reparar mutaciones en sus genomas . Esto provoca una acumulación lenta de mutaciones y da como resultado el desarrollo de cánceres . Un ejemplo de un síndrome de cáncer hereditario de este tipo es el xeroderma pigmentoso , que provoca el desarrollo de cánceres de piel en respuesta a una exposición incluso mínima a la luz ultravioleta . [105] [106]

Evolución

Al igual que cualquier otra proteína, las enzimas cambian con el tiempo a través de mutaciones y divergencia de secuencia. Dado su papel central en el metabolismo , la evolución de las enzimas juega un papel fundamental en la adaptación . Por lo tanto, una pregunta clave es si las enzimas pueden cambiar sus actividades enzimáticas al mismo tiempo y cómo. En general, se acepta que muchas nuevas actividades enzimáticas han evolucionado a través de la duplicación de genes y la mutación de las copias duplicadas, aunque la evolución también puede ocurrir sin duplicación. Un ejemplo de una enzima que ha cambiado su actividad es el ancestro de la metionil amino peptidasa (MAP) y la creatina amidinohidrolasa ( creatinasa) que son claramente homólogas pero catalizan reacciones muy diferentes (MAP elimina la metionina amino-terminal en nuevas proteínas mientras que la creatinasa hidroliza la creatina en sarcosina y urea ). Además, MAP es dependiente de iones metálicos, mientras que la creatinasa no, por lo que esta propiedad también se perdió con el tiempo. [107] Los pequeños cambios de la actividad enzimática son extremadamente comunes entre las enzimas. En particular, la especificidad de unión al sustrato (ver arriba) puede cambiar fácil y rápidamente con cambios de un solo aminoácido en sus bolsas de unión al sustrato. Esto se ve con frecuencia en las principales clases de enzimas, como las quinasas . [108]

La evolución artificial (in vitro) ahora se usa comúnmente para modificar la actividad enzimática o la especificidad para aplicaciones industriales (ver más abajo).

Aplicaciones industriales

Artículo principal: enzimas industriales

Las enzimas se utilizan en la industria química y otras aplicaciones industriales cuando se requieren catalizadores extremadamente específicos. Las enzimas en general están limitadas en el número de reacciones que han desarrollado para catalizar y también por su falta de estabilidad en disolventes orgánicos y a altas temperaturas. Como consecuencia, la ingeniería de proteínas es un área activa de investigación e implica intentos de crear nuevas enzimas con propiedades novedosas, ya sea mediante un diseño racional o evolución in vitro . [109] [110] Estos esfuerzos han comenzado a tener éxito, y ahora se han diseñado algunas enzimas "desde cero" para catalizar reacciones que no ocurren en la naturaleza. [111]

SolicitudEnzimas utilizadasUsos
Industria de biocombustiblesCelulasasDescompone la celulosa en azúcares que pueden fermentarse para producir etanol celulósico . [112]
LigninasasPretratamiento de biomasa para producción de biocombustibles. [112]
Detergente biologicoProteasas , amilasas , lipasasQuite las manchas de proteína, almidón y grasa o aceite de la ropa y la vajilla. [113]
MananasasElimina las manchas de comida del aditivo alimentario común goma guar . [113]
Industria cerveceraAmilasa , glucanasas , proteasasDividir polisacáridos y proteínas en la malta . [114] : 150–9
BetaglucanasasMejorar las características de filtración de mosto y cerveza. [114] : 545
Amiloglucosidasa y pululanasasHaga cerveza baja en calorías y ajuste la fermentabilidad. [114] : 575
Acetolactato descarboxilasa (ALDC)Aumenta la eficiencia de la fermentación al reducir la formación de diacetilo . [115]
Usos culinariosPapaínaAblande la carne para cocinar. [116]
Industria lácteaRenninHidrolizar proteínas en la elaboración de quesos . [117]
LipasasProduce queso Camembert y quesos azules como el Roquefort . [118]
Procesamiento de alimentosAmilasasProducir azúcares a partir de almidón , como al hacer jarabe de maíz con alto contenido de fructosa . [119]
ProteasasReducir el nivel de proteína de la harina , como en la elaboración de galletas . [120]
TripsinaFabricación hipoalergénicos alimentos infantiles. [120]
Celulasas , pectinasasClarifica los jugos de frutas . [121]
Biología MolecularNucleasas , ADN ligasa y polimerasasUtilice la digestión de restricción y la reacción en cadena de la polimerasa para crear ADN recombinante . [1] : 6.2
Industria papeleraXilanasas , hemicelulasas y lignina peroxidasasRetire la lignina de la pulpa kraft . [122]
Cuidado personalProteasasElimina las proteínas de los lentes de contacto para prevenir infecciones. [123]
Industria del almidónAmilasasConvierta el almidón en glucosa y varios jarabes . [124]

Ver también

  • Enzimas industriales
  • Lista de enzimas

Bases de datos de enzimas

  • BRENDA
  • FÁCIL
  • IntEnz
  • KEGG
  • MetaCyc

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