Catálisis enzimática

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La catálisis enzimática es el aumento de la velocidad de un proceso mediante una molécula biológica , una " enzima ". La mayoría de las enzimas son proteínas y la mayoría de estos procesos son reacciones químicas. Dentro de la enzima, generalmente la catálisis ocurre en un sitio localizado, llamado sitio activo .

La mayoría de las enzimas están formadas predominantemente por proteínas, ya sea una sola cadena de proteínas o muchas de esas cadenas en un complejo de múltiples subunidades . Las enzimas a menudo también incorporan componentes no proteicos, como iones metálicos o moléculas orgánicas especializadas conocidas como cofactor (por ejemplo, trifosfato de adenosina ). Muchos cofactores son vitaminas y su función como vitaminas está directamente relacionada con su uso en la catálisis del proceso biológico dentro del metabolismo. Catálisis de reacciones bioquímicas en la célula.es vital ya que muchas, pero no todas las reacciones metabólicamente esenciales, tienen tasas muy bajas cuando no están catalizadas. Un impulsor de la evolución de las proteínas es la optimización de tales actividades catalíticas, aunque solo las enzimas más cruciales operan cerca de los límites de eficiencia catalítica, y muchas enzimas están lejos de ser óptimas. Los factores importantes en la catálisis enzimática incluyen catálisis ácida y básica general, dirección orbital, restricción entrópica, efectos de orientación (es decir, catálisis de cerradura y llave), así como efectos de movimiento que involucran la dinámica de proteínas ^[1]

Los mecanismos de la catálisis enzimática varían, pero todos son similares en principio a otros tipos de catálisis química en que el factor crucial es una reducción de la (s) barrera (s) de energía que separan los reactivos (o sustratos de los productos). La reducción de la energía de activación ( E _a) aumenta la fracción de moléculas reactivas que pueden superar esta barrera y formar el producto. Un principio importante es que, dado que solo reducen las barreras de energía entre los productos y los reactivos, las enzimas siempre catalizan reacciones en ambas direcciones y no pueden impulsar una reacción ni afectar la posición de equilibrio, solo la velocidad con la que se logra. Al igual que con otros catalizadores, la enzima no se consume o cambia por la reacción (como lo es un sustrato), sino que se recicla de manera que una sola enzima realiza muchas rondas de catálisis.

Las enzimas suelen ser muy específicas y actúan solo sobre determinados sustratos. Algunas enzimas son absolutamente específicas, lo que significa que actúan sobre un solo sustrato, mientras que otras muestran especificidad de grupo y pueden actuar sobre grupos químicos similares pero no idénticos, como el enlace peptídico en diferentes moléculas. Muchas enzimas tienen especificidad estereoquímica y actúan sobre un estereoisómero pero no sobre otro. ^[2]

Ajuste inducido

La enzima cambia de forma por ajuste inducido tras la unión del sustrato para formar un complejo enzima-sustrato. La hexoquinasa tiene un gran movimiento de ajuste inducido que se cierra sobre los sustratos trifosfato de adenosina y xilosa . Sitios de unión en azul, sustratos en negro y cofactor de Mg 2+ en amarillo. ( PDB : 2E2N , 2E2Q )

Los diferentes mecanismos de unión del sustrato

El modelo clásico para la interacción enzima- sustrato es el modelo de ajuste inducido. ^[3] Este modelo propone que la interacción inicial entre la enzima y el sustrato es relativamente débil, pero que estas interacciones débiles inducen rápidamente cambios conformacionales en la enzima que fortalecen la unión.

Las ventajas del mecanismo de ajuste inducido surgen debido al efecto estabilizador de una fuerte unión a la enzima. Hay dos mecanismos diferentes de unión al sustrato: unión uniforme, que tiene una fuerte unión al sustrato, y unión diferencial, que tiene una fuerte unión en estado de transición. El efecto estabilizador de la unión uniforme aumenta tanto la afinidad de unión del sustrato como del estado de transición, mientras que la unión diferencial aumenta solo la afinidad de unión del estado de transición. Ambos son utilizados por enzimas y han sido elegidos evolutivamente para minimizar la energía de activación de la reacción. Las enzimas que están saturadas, es decir, tienen una unión de sustrato de alta afinidad, requieren unión diferencial para reducir la energía de activación, mientras que las enzimas de sustrato pequeño no unidas pueden usar unión diferencial o uniforme. ^[4]

Estos efectos han llevado a la mayoría de las proteínas a utilizar el mecanismo de unión diferencial para reducir la energía de activación, por lo que la mayoría de los sustratos tienen una alta afinidad por la enzima mientras se encuentran en el estado de transición. La unión diferencial se lleva a cabo mediante el mecanismo de ajuste inducido: el sustrato primero se une débilmente, luego la enzima cambia de conformación aumentando la afinidad al estado de transición y estabilizándolo, reduciendo así la energía de activación para alcanzarlo.

Sin embargo, es importante aclarar que el concepto de ajuste inducido no se puede utilizar para racionalizar la catálisis. Es decir, la catálisis química se define como la reducción de E _a ^‡ (cuando el sistema ya está en el ES ^‡ ) en relación con E _a ^‡ en la reacción no catalizada en agua (sin la enzima). El ajuste inducido solo sugiere que la barrera es más baja en la forma cerrada de la enzima, pero no nos dice cuál es la razón de la reducción de la barrera.

El ajuste inducido puede ser beneficioso para la fidelidad del reconocimiento molecular en presencia de competencia y ruido a través del mecanismo de corrección de pruebas conformacional . ^[5]

Mecanismos de una ruta de reacción alternativa

Estos cambios conformacionales también acercan los residuos catalíticos en el sitio activo a los enlaces químicos en el sustrato que serán alterados en la reacción. Una vez que tiene lugar la unión, uno o más mecanismos de catálisis reducen la energía del estado de transición de la reacción , proporcionando una vía química alternativa para la reacción. Hay seis posibles mecanismos de catálisis "sobre la barrera", así como un mecanismo "a través de la barrera":

Proximidad y orientación

Las interacciones enzima-sustrato alinean los grupos químicos reactivos y los mantienen juntos en una geometría óptima, lo que aumenta la velocidad de la reacción. Esto reduce la entropíade los reactivos y, por lo tanto, hace que las reacciones de adición o transferencia sean menos desfavorables, ya que una reducción en la entropía general cuando dos reactivos se convierten en un solo producto. Sin embargo, este es un efecto general y se observa en reacciones de no adición o transferencia donde ocurre debido a un aumento en la "concentración efectiva" de los reactivos. Esto se entiende al considerar cómo los aumentos de concentración conducen a aumentos en la velocidad de reacción: esencialmente, cuando los reactivos están más concentrados, chocan con más frecuencia y, por lo tanto, reaccionan con mayor frecuencia. En la catálisis enzimática, la unión de los reactivos a la enzima restringe el espacio conformacional de los reactivos, manteniéndolos en la 'orientación adecuada' y cerca unos de otros, de modo que colisionen con mayor frecuencia, y con la geometría correcta, para facilitar la reacción deseada. La "concentración efectiva "es la concentración que el reactivo tendría que estar, libre en solución, para experimentar la misma frecuencia de colisión. A menudo, tales concentraciones efectivas teóricas no son físicas e imposibles de realizar en la realidad, lo cual es un testimonio del gran poder catalítico de muchas enzimas. , con incrementos masivos de la tasa sobre el estado no catalizado.

Por ejemplo:

Se producirán reacciones similares mucho más rápido si la reacción es intramolecular.

La concentración efectiva de acetato en la reacción intramolecular se puede estimar como k 2 / k 1 = 2 x 10 5 Molar.

Sin embargo, la situación podría ser más compleja, ya que los estudios computacionales modernos han establecido que los ejemplos tradicionales de efectos de proximidad no pueden relacionarse directamente con los efectos entrópicos de las enzimas. ^{[6] [7] [8]} Además, se ha descubierto que la propuesta entrópica original ^[9] sobreestima en gran medida la contribución de la entropía de orientación a la catálisis. ^[10]

Donantes o aceptores de protones

Ver también: Cálculos de proteína pKa

Donantes y aceptores de protones, es decir, ácidos y basespuede donar y aceptar protones para estabilizar las cargas en desarrollo en el estado de transición. Esto está relacionado con el principio general de la catálisis, el de reducir las barreras energéticas, ya que en general los estados de transición son estados de alta energía, y al estabilizarlos se reduce esta alta energía, bajando la barrera. Una característica clave de la catálisis enzimática sobre muchas catálisis no biológica es que tanto la catálisis ácida como la básica se pueden combinar en la misma reacción. En muchos sistemas abióticos, los ácidos ([H +] grandes) o las bases (sumideros de H + de gran concentración, o especies con pares de electrones) pueden aumentar la velocidad de la reacción; pero, por supuesto, el medio ambiente solo puede tener un pH general (medida de acidez o basicidad (alcalinidad)). Sin embargo, dado que las enzimas son moléculas grandes,pueden colocar tanto los grupos ácidos como los grupos básicos en su sitio activo para interactuar con sus sustratos y emplear ambos modos independientemente del pH total.

A menudo se emplea catálisis ácida o básica general para activar grupos nucleófilos y / o electrófilos , o para estabilizar grupos salientes. En el sitio activo se emplean muchos aminoácidos con grupos ácidos o básicos, como el ácido glutámico y aspártico, histidina, cistina, tirosina, lisina y arginina, así como serina y treonina. Además, a menudo se emplea la cadena principal peptídica, con grupos N carbonilo y amida. La cistina y la histidina están involucradas con mucha frecuencia, ya que ambas tienen un pKa cercano al pH neutro y, por lo tanto, pueden aceptar y donar protones.

Muchos mecanismos de reacción que involucran catálisis ácido / base asumen un pKa sustancialmente alterado. Esta alteración de pKa es posible a través del entorno local del residuo ^{[ cita requerida ]} .

Condiciones	Ácidos	Bases
Entorno hidrofóbico	Incrementar pKa	Disminuir pKa
Residuos adyacentes de carga similar	Incrementar pKa	Disminuir pKa
Formación de puentes salinos (y puentes de hidrógeno )	Disminuir pKa	Incrementar pKa

El pKa también puede verse afectado significativamente por el entorno circundante, en la medida en que los residuos que son básicos en solución pueden actuar como donantes de protones y viceversa.

Por ejemplo:

Tríada catalítica de una serina proteasa

El paso inicial del mecanismo catalítico de la serina proteasa implica que la histidina del sitio activo acepte un protón del residuo de serina. Esto prepara a la serina como nucleófilo para atacar el enlace amida del sustrato. Este mecanismo incluye la donación de un protón de serina (una base, pKa 14) a histidina (un ácido, pKa 6), posible gracias al entorno local de las bases.

Es importante aclarar que la modificación de los pKa es una parte pura del mecanismo electrostático. ^[11] Además, el efecto catalítico del ejemplo anterior se asocia principalmente con la reducción del pKa del oxianión y el aumento del pKa de la histidina, mientras que la transferencia de protones de la serina a la histidina no se cataliza significativamente, ya que no es la barrera que determina la tasa. ^[12]

Catálisis electrostática

Stabilization of charged transition states can also be by residues in the active site forming ionic bonds (or partial ionic charge interactions) with the intermediate. These bonds can either come from acidic or basic side chains found on amino acids such as lysine, arginine, aspartic acid or glutamic acid or come from metal cofactors such as zinc. Metal ions are particularly effective and can reduce the pKa of water enough to make it an effective nucleophile.

Systematic computer simulation studies established that electrostatic effects give, by far, the largest contribution to catalysis.^[11] It can increase the rate of reaction by a factor of up to 10⁷.^[13] In particular, it has been found that enzyme provides an environment which is more polar than water, and that the ionic transition states are stabilized by fixed dipoles. This is very different from transition state stabilization in water, where the water molecules must pay with "reorganization energy".^[14] In order to stabilize ionic and charged states. Thus, the catalysis is associated with the fact that the enzyme polar groups are preorganized ^[15]

The magnitude of the electrostatic field exerted by an enzyme's active site has been shown to be highly correlated with the enzyme's catalytic rate enhancement^[16][17]

Binding of substrate usually excludes water from the active site, thereby lowering the local dielectric constant to that of an organic solvent. This strengthens the electrostatic interactions between the charged/polar substrates and the active sites. In addition, studies have shown that the charge distributions about the active sites are arranged so as to stabilize the transition states of the catalyzed reactions. In several enzymes, these charge distributions apparently serve to guide polar substrates toward their binding sites so that the rates of these enzymatic reactions are greater than their apparent diffusion-controlled limits^{[citation needed]}.

For example:

Carboxypeptidase catalytic mechanism

The tetrahedral intermediate is stabilised by a partial ionic bond between the Zn2+ ion and the negative charge on the oxygen.

Covalent catalysis

Covalent catalysis involves the substrate forming a transient covalent bond with residues in the enzyme active site or with a cofactor. This adds an additional covalent intermediate to the reaction, and helps to reduce the energy of later transition states of the reaction. The covalent bond must, at a later stage in the reaction, be broken to regenerate the enzyme. This mechanism is utilised by the catalytic triad of enzymes such as proteases like chymotrypsin and trypsin, where an acyl-enzyme intermediate is formed. An alternative mechanism is schiff base formation using the free amine from a lysine residue, as seen in the enzyme aldolase during glycolysis.

Some enzymes utilize non-amino acid cofactors such as pyridoxal phosphate (PLP) or thiamine pyrophosphate (TPP) to form covalent intermediates with reactant molecules.^[18][19] Such covalent intermediates function to reduce the energy of later transition states, similar to how covalent intermediates formed with active site amino acid residues allow stabilization, but the capabilities of cofactors allow enzymes to carryout reactions that amino acid side residues alone could not. Enzymes utilizing such cofactors include the PLP-dependent enzyme aspartate transaminase and the TPP-dependent enzyme pyruvate dehydrogenase.^[20][21]

Rather than lowering the activation energy for a reaction pathway, covalent catalysis provides an alternative pathway for the reaction (via to the covalent intermediate) and so is distinct from true catalysis.^[11] For example, the energetics of the covalent bond to the serine molecule in chymotrypsin should be compared to the well-understood covalent bond to the nucleophile in the uncatalyzed solution reaction. A true proposal of a covalent catalysis (where the barrier is lower than the corresponding barrier in solution) would require, for example, a partial covalent bond to the transition state by an enzyme group (e.g., a very strong hydrogen bond), and such effects do not contribute significantly to catalysis.

Metal ion catalysis

A metal ion in the active site participates in catalysis by coordinating charge stabilization and shielding. Because of a metal's positive charge, only negative charges can be stabilized through metal ions.^[22] However, metal ions are advantageous in biological catalysis because they are not affected by changes in pH.^[23] Metal ions can also act to ionize water by acting as a Lewis acid.^[24] Metal ions may also be agents of oxidation and reduction.^[25]

Bond strain

This is the principal effect of induced fit binding, where the affinity of the enzyme to the transition state is greater than to the substrate itself. This induces structural rearrangements which strain substrate bonds into a position closer to the conformation of the transition state, so lowering the energy difference between the substrate and transition state and helping catalyze the reaction.

However, the strain effect is, in fact, a ground state destabilization effect, rather than transition state stabilization effect.^{[11][26][page needed]} Furthermore, enzymes are very flexible and they cannot apply large strain effect.^[27]

In addition to bond strain in the substrate, bond strain may also be induced within the enzyme itself to activate residues in the active site.

For example:

Substrate, bound substrate, and transition state conformations of lysozyme.

The substrate, on binding, is distorted from the half chair conformation of the hexose ring (because of the steric hindrance with amino acids of the protein forcing the equatorial c6 to be in the axial position) into the chair conformation[28][page needed]

Quantum tunneling

These traditional "over the barrier" mechanisms have been challenged in some cases by models and observations of "through the barrier" mechanisms (quantum tunneling). Some enzymes operate with kinetics which are faster than what would be predicted by the classical ΔG^‡. In "through the barrier" models, a proton or an electron can tunnel through activation barriers.^[29][30] Quantum tunneling for protons has been observed in tryptamine oxidation by aromatic amine dehydrogenase.^[31]

Quantum tunneling does not appear to provide a major catalytic advantage, since the tunneling contributions are similar in the catalyzed and the uncatalyzed reactions in solution.^{[30][32][33][34]} However, the tunneling contribution (typically enhancing rate constants by a factor of ~1000^[31] compared to the rate of reaction for the classical 'over the barrier' route) is likely crucial to the viability of biological organisms. This emphasizes the general importance of tunneling reactions in biology.

In 1971-1972 the first quantum-mechanical model of enzyme catalysis was formulated.^{[35][36][third-party source needed]}

Active enzyme

The binding energy of the enzyme-substrate complex cannot be considered as an external energy which is necessary for the substrate activation. The enzyme of high energy content may firstly transfer some specific energetic group X₁ from catalytic site of the enzyme to the final place of the first bound reactant, then another group X₂ from the second bound reactant (or from the second group of the single reactant) must be transferred to active site to finish substrate conversion to product and enzyme regeneration.^[37]

We can present the whole enzymatic reaction as a two coupling reactions:

${\displaystyle {\ce {{S1}+ EX1 -> S1EX1 -> {P1}+ EP2}}}$

(1)

${\displaystyle {\ce {{S2}+ EP2 -> S2EP2 -> {P2}+ EX2}}}$

(2)

It may be seen from reaction (1) that the group X₁ of the active enzyme appears in the product due to possibility of the exchange reaction inside enzyme to avoid both electrostatic inhibition and repulsion of atoms. So we represent the active enzyme as a powerful reactant of the enzymatic reaction. The reaction (2) shows incomplete conversion of the substrate because its group X₂ remains inside enzyme. This approach as idea had formerly proposed relying on the hypothetical extremely high enzymatic conversions (catalytically perfect enzyme).^[38]

The crucial point for the verification of the present approach is that the catalyst must be a complex of the enzyme with the transfer group of the reaction. This chemical aspect is supported by the well-studied mechanisms of the several enzymatic reactions. Consider the reaction of peptide bond hydrolysis catalyzed by a pure protein α-chymotrypsin (an enzyme acting without a cofactor), which is a well-studied member of the serine proteases family, see.^[39]

We present the experimental results for this reaction as two chemical steps:

${\displaystyle {\ce {{S1}+ EH -> {P1}+ EP2}}}$

(3)

${\displaystyle {\ce {{EP2}+ {H-O-H}-> {EH}+ P2}}}$

(4)

where S₁ is a polypeptide, P₁ and P₂ are products. The first chemical step (3) includes the formation of a covalent acyl-enzyme intermediate. The second step (4) is the deacylation step. It is important to note that the group H+, initially found on the enzyme, but not in water, appears in the product before the step of hydrolysis, therefore it may be considered as an additional group of the enzymatic reaction.

Thus, the reaction (3) shows that the enzyme acts as a powerful reactant of the reaction. According to the proposed concept, the H transport from the enzyme promotes the first reactant conversion, breakdown of the first initial chemical bond (between groups P₁ and P₂). The step of hydrolysis leads to a breakdown of the second chemical bond and regeneration of the enzyme.

The proposed chemical mechanism does not depend on the concentration of the substrates or products in the medium. However, a shift in their concentration mainly causes free energy changes in the first and final steps of the reactions (1) and (2) due to the changes in the free energy content of every molecule, whether S or P, in water solution. This approach is in accordance with the following mechanism of muscle contraction. The final step of ATP hydrolysis in skeletal muscle is the product release caused by the association of myosin heads with actin.^[40] The closing of the actin-binding cleft during the association reaction is structurally coupled with the opening of the nucleotide-binding pocket on the myosin active site.^[41]

Notably, the final steps of ATP hydrolysis include the fast release of phosphate and the slow release of ADP.^[42][43]The release of a phosphate anion from bound ADP anion into water solution may be considered as an exergonic reaction because the phosphate anion has low molecular mass.

Thus, we arrive at the conclusion that the primary release of the inorganic phosphate H₂PO₄⁻ leads to transformation of a significant part of the free energy of ATP hydrolysis into the kinetic energy of the solvated phosphate, producing active streaming. This assumption of a local mechano-chemical transduction is in accord with Tirosh's mechanism of muscle contraction, where the muscle force derives from an integrated action of active streaming created by ATP hydrolysis.^[44][45]

Examples of catalytic mechanisms

In reality, most enzyme mechanisms involve a combination of several different types of catalysis.

Triose phosphate isomerase

Triose phosphate isomerase (EC 5.3.1.1) catalyses the reversible interconvertion of the two triose phosphates isomers dihydroxyacetone phosphate and D-glyceraldehyde 3-phosphate.

Trypsin

Trypsin (EC 3.4.21.4) is a serine protease that cleaves protein substrates after lysine or arginine residues using a catalytic triad to perform covalent catalysis, and an oxyanion hole to stabilise charge-buildup on the transition states.

Aldolase

Aldolase (EC 4.1.2.13) catalyses the breakdown of fructose 1,6-bisphosphate (F-1,6-BP) into glyceraldehyde 3-phosphate and dihydroxyacetone phosphate (DHAP).

Enzyme diffusivity

The advent of single-molecule studies in the 2010s led to the observation that the movement of untethered enzymes increases with increasing substrate concentration and increasing reaction enthalpy.^[46] Subsequent observations suggest that this increase in diffusivity is driven by transient displacement of the enzyme's center of mass, resulting in a "recoil effect that propels the enzyme".^[47]

Reaction similarity

Similarity between enzymatic reactions (EC) can be calculated by using bond changes, reaction centres or substructure metrics (EC-BLAST).^[48]

See also

• Catalytic triad
• Enzyme assay
• Enzyme inhibitor
• Enzyme kinetics
• Enzyme promiscuity
• Protein dynamics
• Pseudoenzymes, whose ubiquity despite their catalytic inactivity suggests omic implications
• Quantum tunnelling
• The Proteolysis Map
• Time resolved crystallography

References

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Further reading

• Alan Fersht, Structure and Mechanism in Protein Science : A Guide to Enzyme Catalysis and Protein Folding. W. H. Freeman, 1998. ISBN 0-7167-3268-8
• Dedicated issue of Philosophical Transactions B on Quantum catalysis in enzymes freely available.^{[permanent dead link]}

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