La hipercolesterolemia familiar ( HF ) es un trastorno genético caracterizado por niveles altos de colesterol , específicamente niveles muy altos de lipoproteínas de baja densidad (LDL, "colesterol malo"), en la sangre y enfermedad cardiovascular temprana . Las mutaciones más comunes disminuyen el número de Receptores de LDL en el hígado. [ cita requerida ] Dado que la bioquímica corporal subyacente es ligeramente diferente en las personas con HF, sus niveles altos de colesterol responden menos a los tipos de métodos de control del colesterol que suelen ser más efectivos en personas sin HF (como la modificación de la dieta y las estatinastabletas). Sin embargo, el tratamiento (incluidas dosis más altas de estatinas) suele ser eficaz.
Hipercolesterolemia familiar | |
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Otros nombres | Hipercolesterolemia familiar |
Xanthelasma palpebrarum , parches amarillentos que consisten en depósitos de colesterol sobre los párpados. Estos son más comunes en personas con HF. | |
Especialidad | Endocrinología |
La HF se clasifica como dislipidemia familiar de tipo 2 . [1] Hay cinco tipos de dislipidemia familiar (sin incluir los subtipos) y cada uno se clasifica tanto por el perfil lipídico alterado como por la anomalía genética. Por ejemplo, el LDL alto (a menudo debido a un defecto del receptor de LDL) es de tipo 2. Otros incluyen defectos en el metabolismo de los quilomicrones, el metabolismo de los triglicéridos y el metabolismo de otras partículas que contienen colesterol, como VLDL e IDL.
Aproximadamente 1 de cada 100 a 200 personas tiene mutaciones en el gen LDLR que codifica la proteína del receptor de LDL , que normalmente elimina el LDL de la circulación, o la apolipoproteína B (ApoB), que es la parte del LDL que se une al receptor; las mutaciones en otros genes son raras. [2] Las personas que tienen una copia anormal (son heterocigotas ) del gen LDLR pueden desarrollar una enfermedad cardiovascular prematuramente entre los 30 y los 40 años. Tener dos copias anormales (ser homocigotas ) puede causar una enfermedad cardiovascular grave en la niñez. La HF heterocigota es un trastorno genético común, heredado con un patrón autosómico dominante , que ocurre en 1: 250 personas en la mayoría de los países; [3] La HF homocigótica es mucho más rara y ocurre en 1 de cada 300.000 personas. [ cita requerida ]
La HF heterocigota normalmente se trata con estatinas, secuestrantes de ácidos biliares u otros agentes reductores de lípidos que reducen los niveles de colesterol. Por lo general, se ofrece asesoramiento genético a los casos nuevos . La HF homocigota a menudo no responde a la terapia médica y puede requerir otros tratamientos, incluida la aféresis de LDL (eliminación de LDL en un método similar a la diálisis ) y ocasionalmente trasplante de hígado . [4]
Signos y síntomas
Signos físicos
Los niveles altos de colesterol normalmente no causan ningún síntoma. Se pueden observar depósitos amarillos de grasa rica en colesterol en varios lugares del cuerpo, como alrededor de los párpados (conocido como xantelasma palpebrarum ), el margen exterior del iris (conocido como arcus senilis corneae ) y en los tendones de las manos. codos, rodillas y pies, en particular el tendón de Aquiles (conocido como xantoma del tendón ). [4] [5]
Enfermedad cardiovascular
El depósito acelerado de colesterol en las paredes de las arterias conduce a la aterosclerosis , la causa subyacente de la enfermedad cardiovascular. El problema más común en la HF es el desarrollo de enfermedad de las arterias coronarias (aterosclerosis de las arterias coronarias que irrigan el corazón ) a una edad mucho más temprana de lo que se esperaría en la población general. Esto puede provocar angina de pecho (dolor u opresión en el pecho al hacer ejercicio) o ataques cardíacos . Con menos frecuencia, las arterias del cerebro se ven afectadas; esto puede provocar ataques isquémicos transitorios (episodios breves de debilidad en un lado del cuerpo o incapacidad para hablar) u ocasionalmente un accidente cerebrovascular . La enfermedad oclusiva de las arterias periféricas (obstrucción de las arterias de las piernas) ocurre principalmente en personas con HF que fuman ; esto puede causar dolor en los músculos de la pantorrilla al caminar que se resuelve con el reposo ( claudicación intermitente ) y problemas debido a una disminución del riego sanguíneo a los pies (como gangrena ). [6] El riesgo de aterosclerosis aumenta aún más con la edad y en aquellos que fuman, tienen diabetes , presión arterial alta y antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular. [4] [7]
Diagnóstico
Criterios para el diagnóstico de probable HF heterocigota (98% de especificidad) [8] | ||||||
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Pariente de primer grado | población general | |||||
edad | colesterol | mg / dL | mmol / L | mg / dL | mmol / L | |
<18 | total | > 220 | > 5,7 | > 270 | > 7,0 | |
LDL-C | > 155 | > 4.0 | > 200 | > 5,2 | ||
20-29 | total | > 240 | > 6.2 | > 290 | > 7,5 | |
LDL-C | > 170 | > 4,4 | > 220 | > 5,7 | ||
30–39 | total | > 270 | > 7,0 | > 340 | > 8,8 | |
LDL-C | > 190 | > 5.0 | > 240 | > 6.2 | ||
≥ 40 | total | > 290 | > 7,5 | > 360 | > 9.3 | |
LDL-C | > 205 | > 5,3 | > 260 | > 6,7 | ||
Los parientes de primer grado son padres, hijos, hermanos y hermanas. |
Aproximadamente el 85% de las personas con este trastorno no han sido diagnosticadas y, en consecuencia, no reciben tratamientos para reducir los lípidos. [9] Los hallazgos del examen físico pueden ayudar al médico a hacer el diagnóstico de HF. Los xantomas de tendón se observan en 20 a 40% de los individuos con HF y son patognomónicos de la afección. [9] También se puede ver un xantelasma o un arco corneal. Estos signos comunes apoyan el diagnóstico, pero son hallazgos inespecíficos. [9]
Medidas de lípidos
Los niveles de colesterol se pueden determinar como parte de un examen de salud para el seguro médico o la salud ocupacional , cuando se notan signos físicos externos como xantelasma, xantoma, arco, se desarrollan síntomas de enfermedad cardiovascular o se ha descubierto que un miembro de la familia tiene HF. Por lo general, se encuentra un patrón compatible con la hiperlipoproteinemia tipo IIa en la clasificación de Fredrickson : nivel elevado de colesterol total, nivel marcadamente elevado de lipoproteínas de baja densidad (LDL), nivel normal de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y nivel normal de triglicéridos . Los niveles de colesterol total de 350 a 550 mg / dl son típicos de la HF heterocigótica, mientras que los niveles de colesterol total de 650 a 1000 mg / dl son típicos de la HF homocigótica. [9] El LDL suele estar por encima del percentil 75 , es decir, el 75% de la población sana tendría un nivel de LDL más bajo. [4] Los niveles de colesterol pueden ser drásticamente más altos en personas con HF que también son obesas . [6]
Análisis de mutaciones
Sobre la base de los criterios clínicos y de LDL altos aislados (que difieren según el país), se pueden realizar pruebas genéticas para mutaciones del receptor de LDL y mutaciones de ApoB . Las mutaciones se detectan entre el 50 y el 80% de los casos; aquellos sin una mutación a menudo tienen niveles más altos de triglicéridos y, de hecho, pueden tener otras causas para su colesterol alto, como la hiperlipidemia combinada debido al síndrome metabólico . [10]
Diagnóstico diferencial
Es necesario distinguir la HF de la hiperlipidemia combinada familiar y la hipercolesterolemia poligénica . Los niveles de lípidos y la presencia de xantomas pueden confirmar el diagnóstico. La sitosterolemia y la xantomatosis cerebrotendinosa son dos afecciones raras que también pueden presentarse con aterosclerosis prematura y xantomas. Esta última condición también puede involucrar manifestaciones neurológicas o psiquiátricas, cataratas , diarrea y anomalías esqueléticas. [11]
Genética
Los defectos genéticos más comunes en la HF son las mutaciones LDLR ( prevalencia 1 en 250, dependiendo de la población), [3] mutaciones ApoB (prevalencia 1 en 1000), mutaciones PCSK9 (menos de 1 en 2500) y LDLRAP1 . La enfermedad relacionada con la sitosterolemia , que tiene muchas similitudes con la FH y también presenta acumulación de colesterol en los tejidos, se debe a mutaciones ABCG5 y ABCG8 . [4]
Receptor de LDL
El gen del receptor de LDL se encuentra en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.1-13.3). [9] Comprende 18 exones y abarca 45 kb , y el producto del gen de la proteína contiene 839 aminoácidos en forma madura. Una sola copia anormal (heterocigota) de FH causa enfermedad cardiovascular a la edad de 50 años en aproximadamente el 40% de los casos. Tener dos copias anormales (homocigotas) provoca una aterosclerosis acelerada en la infancia, incluidas sus complicaciones. Los niveles plasmáticos de LDL están inversamente relacionados con la actividad del receptor de LDL (LDLR). Los homocigotos tienen una actividad de LDLR de menos de 2%, mientras que los heterocigotos tienen un procesamiento de LDL defectuoso con una actividad de receptor de 2 a 25%, según la naturaleza de la mutación. Se conocen más de 1000 mutaciones diferentes. [4]
Hay cinco clases principales de HF debidas a mutaciones de LDLR : [12]
- Clase I: LDLR no se sintetiza en absoluto.
- Clase II: LDLR no se transporta correctamente desde el retículo endoplásmico al aparato de Golgi para su expresión en la superficie celular.
- Clase III: LDLR no se une correctamente a LDL en la superficie celular debido a un defecto en la apolipoproteína B100 (R3500Q) o en LDL-R.
- Clase IV: LDLR unido a LDL no se agrupa adecuadamente en fosas recubiertas de clatrina para la endocitosis mediada por receptores (paso de la vía 2).
- Clase V: el LDLR no se recicla a la superficie celular (paso 5 de la vía).
Apolipoproteína B
La apolipoproteína B, en su forma ApoB100, es la principal apolipoproteína o parte proteica de la partícula de lipoproteína. Su gen se encuentra en el segundo cromosoma (2p24-p23) y mide entre 21,08 y 21,12 Mb de longitud. La FH a menudo se asocia con la mutación de R3500Q, que provoca la sustitución de la arginina por glutamina en la posición 3500. La mutación se localiza en una parte de la proteína que normalmente se une al receptor de LDL y la unión se reduce como resultado de la mutación. Al igual que el LDLR , el número de copias anormales determina la gravedad de la hipercolesterolemia. [4] [13]
PCSK9
Las mutaciones en el gen de la proproteína convertasa subtilisina / kexina tipo 9 ( PCSK9 ) se vincularon a la FH autosómica dominante (es decir, que requiere solo una copia anormal) en un informe de 2003. [4] [14] El gen está ubicado en el primer cromosoma (1p34.1-p32) y codifica una proteína de 666 aminoácidos que se expresa en el hígado. Se ha sugerido que PCSK9 causa HF principalmente al reducir el número de receptores de LDL en las células hepáticas. [15]
LDLRAP1
Las anomalías en el gen ARH , también conocido como LDLRAP1 , se notificaron por primera vez en una familia en 1973. [16] En contraste con las otras causas, se requieren dos copias anormales del gen para que se desarrolle la FH (autosómica recesiva). Las mutaciones en la proteína tienden a provocar la producción de una proteína acortada. Su función real no está clara, pero parece jugar un papel en la relación entre el receptor de LDL y las fosas recubiertas de clatrina. Las personas con hipercolesterolemia autosómica recesiva tienden a tener una enfermedad más grave que los heterocigotos con LDLR, pero menos grave que los homocigotos con LDLR . [4]
Fisiopatología
El colesterol LDL normalmente circula en el cuerpo durante 2,5 días y, posteriormente, la porción de apolipoproteína B del colesterol LDL se une al receptor de LDL en las células del hígado , lo que desencadena su absorción y digestión . [9] Este proceso resulta en la eliminación de LDL del sistema circulatorio. La síntesis de colesterol en el hígado se suprime en la vía de la HMG-CoA reductasa . [17] En la FH, la función del receptor de LDL está reducida o ausente, [9] y el LDL circula durante una duración promedio de 4.5 días, lo que resulta en un nivel significativamente mayor de colesterol LDL en la sangre con niveles normales de otras lipoproteínas. [6] En las mutaciones de ApoB , la reducción de la unión de las partículas de LDL al receptor provoca un aumento del nivel de colesterol LDL. No se sabe cómo la mutación causa disfunción del receptor de LDL en mutaciones de PCSK9 y ARH . [4]
Aunque la aterosclerosis ocurre hasta cierto punto en todas las personas, las personas con HF pueden desarrollar aterosclerosis acelerada debido al nivel excesivo de LDL. El grado de aterosclerosis depende aproximadamente del número de receptores de LDL que todavía se expresan y de la funcionalidad de estos receptores. En muchas formas heterocigóticas de FH, la función del receptor sólo se altera levemente y los niveles de LDL permanecerán relativamente bajos. En las formas homocigotas más graves, el receptor no se expresa en absoluto. [4]
Algunos estudios de cohortes de HF sugieren que, en general, hay factores de riesgo adicionales en juego cuando una persona desarrolla aterosclerosis. [18] [19] Además de los factores de riesgo clásicos como el tabaquismo, la presión arterial alta y la diabetes, los estudios genéticos han demostrado que una anomalía común en el gen de la protrombina (G20210A) aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares en personas con HF. [20] Varios estudios encontraron que un nivel alto de lipoproteína (a) era un factor de riesgo adicional para la cardiopatía isquémica. [21] [22] También se encontró que el riesgo era mayor en personas con un genotipo específico de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). [23]
Poner en pantalla
La detección de colesterol y las pruebas genéticas entre familiares de personas con HF conocida es rentable . [24] En 2001 se sugirieron otras estrategias, como la detección universal a los 16 años. [25] [26] Sin embargo, este último enfoque puede ser menos rentable a corto plazo. [27] Se pensó que la detección a una edad menor de 16 años probablemente conduciría a una tasa inaceptablemente alta de falsos positivos . [6]
Un metaanálisis de 2007 encontró que "la estrategia propuesta de cribado de niños y padres para la hipercolesterolemia familiar podría tener un impacto considerable en la prevención de las consecuencias médicas de este trastorno en dos generaciones simultáneamente". [28] "El uso de colesterol total solo puede discriminar mejor entre personas con y sin HF entre las edades de 1 a 9 años". [29] [28]
Se sugirió la detección de niños pequeños, y en 2016 se publicaron los resultados de un ensayo en 10,000 niños de un año. Se necesitaba trabajar para encontrar si la detección era rentable y aceptable para las familias. [30] [31] La asesoría genética puede ayudar en las pruebas genéticas después de una prueba de colesterol positiva para FH. [32]
Tratamiento
HF heterocigota
La FH generalmente se trata con estatinas . [9] Las estatinas actúan inhibiendo la enzima hidroximetilglutaril CoA reductasa (HMG-CoA-reductasa) en el hígado. En respuesta, el hígado produce más receptores de LDL, que eliminan el LDL circulante de la sangre. Las estatinas reducen eficazmente los niveles de colesterol y LDL, aunque a veces se requiere terapia adicional con otros fármacos, como secuestrantes de ácidos biliares ( colestiramina o colestipol ), preparaciones de ácido nicotínico o fibratos. [4] Se requiere el control de otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, ya que el riesgo permanece algo elevado incluso cuando se controlan los niveles de colesterol. Las guías profesionales recomiendan que la decisión de tratar a una persona con HF con estatinas no debe basarse en las herramientas habituales de predicción del riesgo (como las derivadas del Framingham Heart Study ), ya que es probable que subestimen el riesgo de enfermedad cardiovascular; a diferencia del resto de la población, las HF han tenido niveles altos de colesterol desde el nacimiento, probablemente aumentando su riesgo relativo. [33] Antes de la introducción de las estatinas, se usaba clofibrato (un fibrato más antiguo que a menudo causaba cálculos biliares ), probucol (especialmente en xantomas grandes) y tiroxina para reducir los niveles de colesterol LDL.
Más controvertida es la adición de ezetimiba , que inhibe la absorción de colesterol en el intestino. Si bien reduce el colesterol LDL, no parece mejorar un marcador de aterosclerosis llamado espesor íntima-media . Se desconoce si esto significa que ezetimiba no aporta ningún beneficio general en la HF. [34]
No existen estudios de intervención que muestren directamente el beneficio de la reducción del colesterol en la HF sobre la mortalidad. Más bien, la evidencia del beneficio se deriva de una serie de ensayos realizados en personas que tienen hipercolesterolemia poligénica (en la que la herencia juega un papel menor). Aún así, un estudio observacional de 1999 de un gran registro británico mostró que la mortalidad en personas con HF había comenzado a mejorar a principios de la década de 1990 cuando se introdujeron las estatinas. [35]
Un estudio de cohorte sugirió que el tratamiento de la HF con estatinas conduce a una reducción del 48% en las muertes por enfermedad coronaria hasta un punto en el que las personas no tienen más probabilidades de morir de enfermedad coronaria que la población general. Sin embargo, si la persona ya tenía una enfermedad coronaria, la reducción fue del 25%. Los resultados enfatizan la importancia de la identificación temprana de HF y el tratamiento con estatinas. [36]
Alirocumab y evolocumab , ambos anticuerpos monoclonales contra PCSK9 , están específicamente indicados como complemento de la dieta y la terapia con estatinas máximamente tolerada para el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, que requieren una reducción adicional del colesterol LDL. [37]
FH homocigoto
La HF homocigota es más difícil de tratar. Los receptores de LDL (lipoproteínas de baja densidad) son mínimamente funcionales, si es que lo hacen. Solo las dosis altas de estatinas, a menudo en combinación con otros medicamentos, son moderadamente efectivas para mejorar los niveles de lípidos. [38] Si la terapia médica no logra reducir los niveles de colesterol, se puede utilizar la aféresis de LDL ; esto filtra el LDL del torrente sanguíneo en un proceso que recuerda a la diálisis . [4] Los casos muy graves pueden considerarse para un trasplante de hígado ; Esto proporciona al hígado receptores de LDL normalmente funcionales y conduce a una mejora rápida de los niveles de colesterol, pero con el riesgo de complicaciones por cualquier trasplante de órgano sólido (como rechazo , infecciones o efectos secundarios de la medicación necesaria para suprimir el rechazo). . [39] [40] Otras técnicas quirúrgicas incluyen la cirugía de derivación ileal parcial , en la que se deriva una parte del intestino delgado para disminuir la absorción de nutrientes y, por lo tanto, el colesterol, y la cirugía de derivación portocava , en la que la vena porta se conecta a la vena cava para permitir que la sangre con nutrientes del intestino evite el hígado. [41] [42] [43]
La lomitapida , un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales , [44] fue aprobado por la FDA de EE. UU. En diciembre de 2012 como fármaco huérfano para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica. [45] En enero de 2013, la FDA de EE. UU. También aprobó mipomersen , que inhibe la acción del gen apolipoproteína B , para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica. [46] [47] La terapia genética es una posible alternativa futura. [48]
Evinacumab , anticuerpo monoclonal que inhibe la proteína 3 similar a la angiopoyetina , fue aprobado en 2021 como terapia complementaria . [49]
Niños
Dado que la HF está presente desde el nacimiento y los cambios ateroscleróticos pueden comenzar temprano en la vida, [50] a veces es necesario tratar a los adolescentes o incluso a los adolescentes con agentes que se desarrollaron originalmente para adultos. Debido a preocupaciones de seguridad, muchos médicos prefieren usar secuestrantes de ácidos biliares y fenofibrato, ya que están autorizados para niños. [51] No obstante, las estatinas parecen seguras y eficaces, [52] [53] y en los niños mayores se pueden usar como en los adultos. [6] [51]
En 2006, un panel de expertos recomendó la terapia de combinación temprana con aféresis de LDL, estatinas e inhibidores de la absorción de colesterol en niños con HF homocigota en mayor riesgo. [54]
Epidemiología
La prevalencia mundial de HF es de aproximadamente 10 millones de personas. [9] En la mayoría de las poblaciones estudiadas, la HF heterocigótica ocurre en aproximadamente 1: 250 personas, pero no todas desarrollan síntomas. [3] La FH homocigota se produce en aproximadamente 1: 1.000.000. [4] [6]
Las mutaciones de LDLR son más comunes en ciertas poblaciones, presumiblemente debido a un fenómeno genético conocido como efecto fundador: fueron fundadas por un pequeño grupo de individuos, uno o varios de los cuales era portador de la mutación. Los afrikaner , los canadienses franceses , los cristianos libaneses y los finlandeses tienen altas tasas de mutaciones específicas que hacen que la HF sea particularmente común en estos grupos. Las mutaciones APOB son más comunes en Europa Central. [4]
Historia
El médico noruego, el Dr. Carl Müller, asoció por primera vez los signos físicos, los niveles altos de colesterol y la herencia autosómica dominante en 1938. [55] A principios de los años setenta y ochenta, el Dr. Joseph L. Goldstein y el Dr. Michael S. describieron la causa genética de la HF . Brown de Dallas, Texas. Inicialmente, encontraron una mayor actividad de la HMG-CoA reductasa, pero los estudios mostraron que esto no explicaba los niveles de colesterol muy anormales en las personas con HF. [56] La atención se centró en la unión de LDL a su receptor y los efectos de la unión alterada en el metabolismo; este resultó ser el mecanismo subyacente para FH. [57] Posteriormente, se identificaron directamente mediante secuenciación numerosas mutaciones en la proteína. [12] Más tarde ganaron el Premio Nobel de Medicina de 1985 por su descubrimiento del receptor de LDL y su impacto en el metabolismo de las lipoproteínas. [58]
Ver también
- Hiperlipoproteinemia primaria
- Hipertrigliceridemia familiar
- Deficiencia de lipoproteína lipasa
- Deficiencia familiar de apoproteína CII
- Akira Endo , descubridor de la primera estatina
Referencias
- ^ Pejic RN (2014). "Hipercolesterolemia familiar" . Diario Ochsner . 14 (4): 669–72. PMC 4295745 . PMID 25598733 .
- ^ Goldberg, AC; Hopkins, PN; Toth, PP; Ballantyne, CM; Rader, DJ; Robinson, JG; Daniels, SR; Gidding, SS; de Ferranti, SD; Ito, MK; McGowan, diputado; Moriarty, PM; Cromwell, WC; Ross, JL; Ziajka, PE; Panel de expertos de la Asociación Nacional de Lípidos sobre Hipercolesterolemia Familiar. (Junio de 2011). "Hipercolesterolemia familiar: detección, diagnóstico y manejo de pacientes pediátricos y adultos: guía clínica del Panel de expertos de la Asociación Nacional de Lípidos sobre Hipercolesterolemia Familiar". Revista de lipidología clínica . 5 (3 supl.): S1–8. doi : 10.1016 / j.jacl.2011.04.003 . PMID 21600525 .
- ^ a b c Akioyamen LE, Genest J, Shan SD, Reel RL, Albaum JM, Chu A; et al. (2017). "Estimación de la prevalencia de hipercolesterolemia familiar heterocigótica: una revisión sistemática y metanálisis" . BMJ Open . 7 (9): e016461. doi : 10.1136 / bmjopen-2017-016461 . PMC 5588988 . PMID 28864697 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o Rader DJ, Cohen J, Hobbs HH (2003). "Hipercolesterolemia monogénica: nuevos conocimientos en patogénesis y tratamiento" . J. Clin. Invertir . 111 (12): 1795–803. doi : 10.1172 / JCI18925 . PMC 161432 . PMID 12813012 .
- ^ Tsouli SG, Kiortsis DN, Argyropoulou MI, Mikhailidis DP, Elisaf MS (2005). "Patogenia, detección y tratamiento de xantomas del tendón de Aquiles". EUR. J. Clin. Invertir . 35 (4): 236–44. doi : 10.1111 / j.1365-2362.2005.01484.x . PMID 15816992 . S2CID 38952905 .
- ^ a b c d e f Durrington P (2003). "Dislipidemia". Lancet . 362 (9385): 717–31. doi : 10.1016 / S0140-6736 (03) 14234-1 . PMID 12957096 . S2CID 208792416 .
- ^ Jansen AC, van Aalst-Cohen ES, Tanck MW, et al. (2004). "La contribución de los factores de riesgo clásicos a la enfermedad cardiovascular en la hipercolesterolemia familiar: datos en 2400 pacientes". J. Pasante. Med . 256 (6): 482–90. doi : 10.1111 / j.1365-2796.2004.01405.x . PMID 15554949 . S2CID 25292760 .
- ^ Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC y col. (1993). "Diagnóstico de hipercolesterolemia familiar heterocigótica mediante nuevos criterios prácticos validados por genética molecular". Soy J Cardiol . 2 (72): 171–76. doi : 10.1016 / 0002-9149 (93) 90155-6 . PMID 8328379 .
- ^ a b c d e f g h yo Repas TB, Tanner JR (febrero de 2014). "Prevención de la muerte cardiovascular temprana en pacientes con hipercolesterolemia familiar" . J Am Osteopath Assoc . 114 (2): 99–108. doi : 10.7556 / jaoa.2014.023 . PMID 24481802 .
- ^ van Aalst-Cohen ES, Jansen AC, Tanck MW, et al. (2006). "Diagnóstico de hipercolesterolemia familiar: la relevancia de las pruebas genéticas" . EUR. Heart J . 27 (18): 2240–6. doi : 10.1093 / eurheartj / ehl113 . PMID 16825289 .
- ^ Moghadasian MH, Salen G, Frohlich JJ, Scudamore CH (abril de 2002). "Xantomatosis cerebrotendinosa: una enfermedad rara con manifestaciones diversas" . Arco. Neurol . 59 (4): 527–9. doi : 10.1001 / archneur.59.4.527 . PMID 11939886 .
- ^ a b Hobbs HH, Brown MS, Goldstein JL (1992). "Genética molecular del gen LDLR en hipercolesterolemia familiar". Tararear. Mutat . 1 (6): 445–66. doi : 10.1002 / humu.1380010602 . PMID 1301956 . S2CID 5756814 .
- ^ Vega GL, Grundy SM (1986). "Evidencia in vivo de unión reducida de lipoproteínas de baja densidad a receptores como causa de hipercolesterolemia moderada primaria" . J. Clin. Invertir . 78 (5): 1410–4. doi : 10.1172 / JCI112729 . PMC 423848 . PMID 3771801 .
- ^ Abifadel M, Varret M, Rabès JP, et al. (2003). "Las mutaciones en PCSK9 causan hipercolesterolemia autosómica dominante". Nat. Genet . 34 (2): 154–6. doi : 10.1038 / ng1161 . PMID 12730697 . S2CID 19462210 .
- ^ Seidah NG, Khatib AM, Prat A (2006). "Las proproteínas convertasas y su implicación en el metabolismo de los esterol y / o lípidos". Biol. Chem . 387 (7): 871–7. doi : 10.1515 / BC.2006.110 . PMID 16913836 . S2CID 22395543 .
- ^ Khachadurian AK, Uthman SM (1973). "Experiencias con los casos homocigotos de hipercolesterolemia familiar. Un informe de 52 pacientes". Nutr Metab . 15 (1): 132–40. doi : 10.1159 / 000175431 . PMID 4351242 .
- ^ Brown MS, Goldstein JL (1974). "Hipercolesterolemia familiar: unión defectuosa de lipoproteínas a fibroblastos cultivados asociados con una regulación alterada de la actividad de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 71 (3): 788–92. Código Bibliográfico : 1974PNAS ... 71..788B . doi : 10.1073 / pnas.71.3.788 . PMC 388099 . PMID 4362634 .
- ^ Comité Directivo Científico en nombre del Simon Broome Register Group (1991). "Riesgo de enfermedad coronaria mortal en hipercolesterolemia familiar" . BMJ . 303 (6807): 893–6. doi : 10.1136 / bmj.303.6807.893 . PMC 1671226 . PMID 1933004 .
- ^ Sijbrands EJ, Westendorp RG, Defesche JC, de Meier PH, Smelt AH, Kastelein JJ (2001). "Mortalidad durante dos siglos en gran pedigrí con hipercolesterolemia familiar: estudio de mortalidad del árbol genealógico" . BMJ . 322 (7293): 1019–23. doi : 10.1136 / bmj.322.7293.1019 . PMC 31037 . PMID 11325764 .
- ^ Jansen AC, van Aalst-Cohen ES, Tanck MW, et al. (2005). "Determinantes genéticos del riesgo de enfermedad cardiovascular en la hipercolesterolemia familiar" . Arterioscler. Trombo. Vasc. Biol . 25 (7): 1475–81. doi : 10.1161 / 01.ATV.0000168909.44877.a7 . PMID 15879303 .
- ^ Wiklund, O .; Angelin, B .; Olofsson, SO; Eriksson, M .; Fager, G .; Berglund, L .; Bondjers, G. (junio de 1990). "Apolipoproteína (a) y cardiopatía isquémica en la hipercolesterolemia familiar". Lancet . 335 (8702): 1360-1363. doi : 10.1016 / 0140-6736 (90) 91242-3 . PMID 1971660 . S2CID 27054208 .
- ^ Semilla, M .; Hoppichler, F .; Reaveley, D .; Mccarthy, S .; Thompson, GR; Boerwinkle, E .; Utermann, G. (mayo de 1990). "Relación de la concentración sérica de lipoproteína (a) y el fenotipo de apolipoproteína (a) con la enfermedad coronaria en pacientes con hipercolesterolemia familiar" (Texto completo libre) . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 322 (21): 1494-1499. doi : 10.1056 / NEJM199005243222104 . ISSN 0028-4793 . PMID 2139920 .
- ^ O'Malley JP, Maslen CL, Illingworth DR (19 de mayo de 1998). "Genotipo DD de la enzima convertidora de angiotensina y enfermedad cardiovascular en la hipercolesterolemia familiar heterocigótica" . Circulación . 97 (18): 1780–3. doi : 10.1161 / 01.CIR.97.18.1780 . PMID 9603531 .
- ^ Besseling, J; Sjouke, B; Kastelein, JJ (agosto de 2015). "Detección y tratamiento de la hipercolesterolemia familiar: lecciones del pasado y oportunidades para el futuro (basado en la conferencia Anitschkow 2014)". Aterosclerosis . 241 (2): 597–606. doi : 10.1016 / j . ateroesclerosis.2015.06.011 . PMID 26115072 .
- ^ Marks D, Wonderling D, Thorogood M, Lambert H, Humphries SE, Neil HA (junio de 2002). "Análisis de costo-efectividad de diferentes enfoques de detección de hipercolesterolemia familiar" . BMJ . 324 (7349): 1303. doi : 10.1136 / bmj.324.7349.1303 . PMC 113765 . PMID 12039822 .
- ^ Umans-Eckenhausen MA, Defesche JC, Sijbrands EJ, Scheerder RL, Kastelein JJ (enero de 2001). "Revisión de los primeros 5 años de detección de hipercolesterolemia familiar en los Países Bajos". Lancet . 357 (9251): 165–8. doi : 10.1016 / S0140-6736 (00) 03587-X . PMID 11213091 . S2CID 25342898 .
- ^ Marks D, Thorogood M, Neil HA, Wonderling D, Humphries SE (marzo de 2003). "Comparación de costos y beneficios durante un período de 10 años de estrategias para el cribado de la hipercolesterolemia familiar" . J Salud Pública Med . 25 (1): 47–52. doi : 10.1093 / pubmed / fdg010 . PMID 12669918 .
- ^ a b Wald, David S; Bestwick, Jonathan P; Wald, Nicholas J (22 de septiembre de 2007). "Cribado hijo-padre para la hipercolesterolemia familiar: estrategia de cribado basada en un metanálisis" . BMJ . 335 (7620): 599. doi : 10.1136 / bmj.39300.616076.55 . PMC 1989026 . PMID 17855284 .
- ^ Saenger, Amy K (1 de agosto de 2012). "Examen de detección universal de lípidos en niños y adolescentes: ¿un pequeño paso hacia la prevención primordial?" . Química clínica . 58 (8): 1179-1181. doi : 10.1373 / clinchem.2012.182287 . PMID 22510399 .
- ^ Caroline Parkinson (27 de octubre de 2016). "Los niños pequeños 'deberían hacerse la prueba de riesgo cardíaco ' " . BBC News . Consultado el 27 de octubre de 2016 .
- ^ Wald, David S .; Bestwick, Jonathan P .; Morris, Joan K .; Whyte, Ken; Jenkins, Lucy; Wald, Nicholas J. (2016). "Detección de hipercolesterolemia familiar niño-padre en atención primaria" . Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 375 (17): 1628–1637. doi : 10.1056 / NEJMoa1602777 . ISSN 0028-4793 . PMID 27783906 .
- ^ "Asesoramiento genético para la hipercolesterolemia familiar | CDC" . www.cdc.gov . 2020-04-01 . Consultado el 12 de febrero de 2021 .
- ^ Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica . Directriz clínica 71: Hipercolesterolemia familiar . Londres, 2008.
- ^ Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, et al. (Abril de 2008). "Simvastatina con o sin ezetimiba en la hipercolesterolemia familiar" (PDF) . N. Engl. J. Med . 358 (14): 1431–43. doi : 10.1056 / NEJMoa0800742 . PMID 18376000 . S2CID 8085257 . Archivado desde el original (PDF) el 29 de junio de 2020.
- ^ Comité Directivo Científico en nombre del Simon Broome Register Group (1999). "Mortalidad en hipercolesterolemia familiar heterocigótica tratada: implicaciones para el manejo clínico". Aterosclerosis . 142 (1): 105-12. doi : 10.1016 / S0021-9150 (98) 00200-7 . PMID 9920511 .
- ^ Neil A, Cooper J, Betteridge J y col. (Noviembre de 2008). "Reducciones en todas las causas, cáncer y mortalidad coronaria en pacientes tratados con estatinas con hipercolesterolemia familiar heterocigótica: un estudio de registro prospectivo" . EUR. Heart J . 29 (21): 2625–33. doi : 10.1093 / eurheartj / ehn422 . PMC 2577142 . PMID 18840879 .
- ^ Ito, MK; Santos, RD (16 de mayo de 2016). "Inhibición de PCSK9 con anticuerpos monoclonales-manejo moderno de la hipercolesterolemia" . Revista de farmacología clínica . En línea primero (1): 7–32. doi : 10.1002 / jcph.766 . PMC 5215586 . PMID 27195910 .
- ^ Marais AD, Blom DJ, Firth JC (enero de 2002). "Estatinas en hipercolesterolemia familiar homocigótica". Curr Atheroscler Rep . 4 (1): 19-25. doi : 10.1007 / s11883-002-0058-7 . PMID 11772418 . S2CID 8075552 .
- ^ Bilheimer DW, Goldstein JL, Grundy SM, Starzl TE, Brown MS (diciembre de 1984). "Trasplante de hígado para proporcionar receptores de lipoproteínas de baja densidad y reducir el colesterol plasmático en un niño con hipercolesterolemia familiar homocigota" . N. Engl. J. Med . 311 (26): 1658–64. doi : 10.1056 / NEJM198412273112603 . PMC 2975980 . PMID 6390206 .
- ^ Revell SP, Noble-Jamieson G, Johnston P, Rasmussen A, Jamieson N, Barnes ND (noviembre de 1995). "Trasplante de hígado por hipercolesterolemia familiar homocigótica" . Arco. Dis. Niño . 73 (5): 456–8. doi : 10.1136 / adc.73.5.456 . PMC 1511367 . PMID 8554367 .
- ^ López-Santamaria M, Migliazza L, Gamez M, et al. (Abril de 2000). "Trasplante de hígado en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica previamente tratados mediante derivación portocava terminolateral y derivación ileal". J. Pediatr. Surg . 35 (4): 630-3. doi : 10.1053 / jpsu.2000.0350630 . PMID 10770402 .
- ^ Buchwald H, Varco RL, Boen JR y col. (Junio de 1998). "La modificación efectiva de lípidos por bypass ileal parcial redujo la mortalidad y morbilidad por enfermedad coronaria a largo plazo: informe de seguimiento post-juicio de cinco años de la POSCH. Programa de Control Quirúrgico de las Hiperlipidemias" . Arco. Interno. Med . 158 (11): 1253–61. doi : 10.1001 / archinte.158.11.1253 . PMID 9625405 .
- ^ Bilheimer DW, Goldstein JL, Grundy SM, Brown MS (diciembre de 1975). "Reducción de la síntesis de colesterol y lipoproteínas de baja densidad tras cirugía de derivación portocava en un paciente con hipercolesterolemia familiar homocigota" . J. Clin. Invertir . 56 (6): 1420–30. doi : 10.1172 / JCI108223 . PMC 333120 . PMID 172531 .
- ^ Cuchel M, Bloedon LT, Szapary PO, et al. (Enero de 2007). "Inhibición de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales en la hipercolesterolemia familiar". N. Engl. J. Med . 356 (2): 148–56. doi : 10.1056 / NEJMoa061189 . PMID 17215532 .
- ^ "La FDA aprueba un nuevo fármaco huérfano para el trastorno poco común del colesterol" (Comunicado de prensa). Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. 26 de diciembre de 2012. Archivado desde el original el 31 de diciembre de 2012.
- ^ Pollack, Andrew (29 de enero de 2013). "La FDA aprueba un fármaco genético para tratar enfermedades raras" . The New York Times .
- ^ "La FDA aprueba el nuevo fármaco huérfano Kynamro para tratar el trastorno del colesterol hereditario" (Comunicado de prensa). Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. 29 de enero de 2013. Archivado desde el original el 2 de febrero de 2013.
- ^ Grossman M, Rader DJ, Muller DW, et al. (Noviembre de 1995). "Un estudio piloto de terapia génica ex vivo para la hipercolesterolemia familiar homocigótica". Nat. Med . 1 (11): 1148–54. doi : 10.1038 / nm1195-1148 . PMID 7584986 . S2CID 3194865 .
- ^ "Aprobaciones de medicamentos novedosos para 2021" . FDA .
- ^ Mabuchi H, Koizumi J, Shimizu M, Takeda R (febrero de 1989). "Desarrollo de enfermedad coronaria en hipercolesterolemia familiar" . Circulación . 79 (2): 225–32. doi : 10.1161 / 01.CIR.79.2.225 . PMID 2914343 .
- ^ a b Greene O, Durrington P (mayo de 2004). "Manejo clínico de niños y adultos jóvenes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica en el Reino Unido" . JR Soc Med . 97 (5): 226–9. doi : 10.1258 / jrsm.97.5.226 . PMC 1079462 . PMID 15121812 .
- ^ Rodenburg J, Vissers MN, Wiegman A, Trip MD, Bakker HD, Kastelein JJ (agosto de 2004). "Hipercolesterolemia familiar en niños". Curr. Opin. Lipidol . 15 (4): 405-11. doi : 10.1097 / 01.mol.0000137228.92396.f3 . PMID 15243213 . S2CID 38754088 .
- ^ Wiegman A, Hutten BA, de Groot E y col. (Julio de 2004). "Eficacia y seguridad de la terapia con estatinas en niños con hipercolesterolemia familiar: un ensayo controlado aleatorio" . JAMA . 292 (3): 331–7. doi : 10.1001 / jama.292.3.331 . PMID 15265847 .
- ^ Kavey RE, Allada V, Daniels SR y col. (Diciembre de 2006). "Reducción del riesgo cardiovascular en pacientes pediátricos de alto riesgo: declaración científica del Panel de Expertos de la Asociación Estadounidense del Corazón sobre Población y Ciencias de la Prevención; los Consejos sobre Enfermedades Cardiovasculares en los Jóvenes, Epidemiología y Prevención, Nutrición, Actividad Física y Metabolismo, Presión Arterial Alta Investigación, Enfermería Cardiovascular y el Riñón en las Enfermedades Cardíacas, y el Grupo de Trabajo Interdisciplinario sobre Calidad de la Atención y Resultados de la Investigación: avalado por la Academia Estadounidense de Pediatría " . Circulación . 114 (24): 2710–38. doi : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.106.179568 . PMID 17130340 .
- ^ Müller C (1938). "Xantoma, hipercolesterolemia, angina de pecho". Acta Medica Scandinavica . 95 Supl. (89): 75–84. doi : 10.1111 / j.0954-6820.1938.tb19279.x .
- ^ Goldstein JL, Brown MS (octubre de 1973). "Hipercolesterolemia familiar: identificación de un defecto en la regulación de la actividad reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A asociada con la sobreproducción de colesterol" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 70 (10): 2804–8. Código Bibliográfico : 1973PNAS ... 70.2804G . doi : 10.1073 / pnas.70.10.2804 . PMC 427113 . PMID 4355366 .
- ^ Brown MS, Goldstein JL (enero de 1976). "Control del metabolismo del colesterol mediado por receptores". Ciencia . 191 (4223): 150–4. Código Bibliográfico : 1976Sci ... 191..150B . doi : 10.1126 / science.174194 . PMID 174194 .
- ^ Nobelprize.org. "Medicina 1985" . Consultado el 28 de febrero de 2008 .
enlaces externos
- MedicinePlus: hipercolesterolemia familiar
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