La ferroportina-1, también conocida como miembro 1 de la familia de portadores de solutos 40 (SLC40A1) o transportador regulado por hierro 1 (IREG1), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen SLC40A1 y es parte de la familia de ferroportinas (Fpn) ( TC # 2.A.100 ). [1] La ferroportina es una proteína transmembrana que transporta hierro desde el interior de una célula al exterior de la célula. Ferroportin es el único exportador de hierro conocido. [2]
Ferroportina | |||||||
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Identificadores | |||||||
Alias | Ferroportin-1IPR009716TCDB: familia 2.A.100Fpn | ||||||
Identificaciones externas | GeneCards : [1] | ||||||
Ortólogos | |||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||
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Después de que el hierro de la dieta es absorbido por las células del intestino delgado, la ferroportina permite que el hierro sea transportado fuera de esas células hacia el torrente sanguíneo. Fpn también media la salida de hierro reciclado de macrófagos residentes en el bazo y el hígado. [3]
La ferroportina está regulada por hepcidina, una hormona producida por el hígado; la hepcidina se une a Fpn y limita su actividad de salida de hierro, lo que reduce el suministro de hierro al plasma sanguíneo. [4] Por lo tanto, la interacción entre Fpn y hepcidina controla la homeostasis sistémica del hierro .
Estructura y función
Los miembros de la familia de las ferroportinas consisten en 400-800 residuos de aminoácidos, [5] con una histidina altamente conservada en la posición del residuo 32 (H32), y exhiben 8-12 dominios transmembrana putativos . La Fpn humana consta de 571 residuos de aminoácidos. [5] Cuando H32 se muta en ratones, la actividad de transporte de hierro se ve afectada. [6]
Las estructuras cristalinas recientes generadas a partir de un homólogo bacteriano de ferroportina (de Bdellovibrio bacteriovorus ) revelaron que la estructura de Fpn se asemeja a la de los transportadores de la superfamilia de facilitadores principales (MFS). [7] [8] El sitio de unión del sustrato prospectivo está ubicado en la interfaz entre las mitades N-terminal y C-terminal de la proteína, y es alternativamente accesible desde cualquier lado de la membrana celular, [8] consistente con los transportadores MFS.
La salida de hierro mediada por ferroportina se activa con calcio ; Los estudios de Fpn humana expresada en ovocitos de Xenopus laevis demostraron que el calcio es un cofactor necesario para Fpn, pero que Fpn no transporta calcio. [8] Por lo tanto, Fpn no funciona como un antiportador de hierro / calcio. La fuerza impulsora termodinámica de Fpn sigue siendo desconocida.
Perfil de sustrato
Además del hierro, se ha demostrado que la ferroportina transporta cobalto y zinc , [9] así como níquel . [8] La ferroportina también puede funcionar como exportador de manganeso . [10]
Distribución de tejidos
La ferroportina se encuentra en las membranas basolaterales del epitelio intestinal de los mamíferos, que incluyen: [11] [12]
- Enterocitos en el duodeno
- Hepatocitos
- Macrófagos del sistema reticuloendotelial
- Adipocitos
Papel en el desarrollo
La ferroportina-1 juega un papel importante en el cierre del tubo neural y en el patrón del prosencéfalo . [13] Los embriones de ratón que carecen del gen Scl40a1 se abortan antes de que se produzca la gastrulación , lo que sugiere que la proteína Fpn1 codificada es necesaria y esencial para el desarrollo embrionario normal. [11] Fpn1 se expresa en las células sincitiotrofoblasto en la placenta y el endodermo visceral de ratones en E7.5. [1] [11] Además, varios estudios retrospectivos han observado un aumento en la incidencia de espina bífida que ocurre después de una baja ingesta materna de hierro durante el desarrollo embrionario y fetal. [14] [15]
Un estudio que examinó las consecuencias de varias mutaciones diferentes del gen del ratón Slc40a1 sugirió que como resultado se produjeron varios defectos graves del tubo neural y del patrón, que incluyen espina bífida, exencefalia y truncamientos del prosencéfalo, entre otros. [13] Dados los hallazgos de los estudios hasta la fecha, parece haber evidencia significativa de que los mecanismos de transporte de hierro intactos son críticos para el cierre normal del tubo neural. Además, otros experimentos han sugerido que se requiere el producto y la actividad de Fpn1 a lo largo de todo el eje anteroposterior del animal para asegurar el cierre adecuado del tubo neural. [13]
Papel en la fertilidad
Se sabe que el gen de la ferroportina (SLC40A1) se expresa en un nivel bajo en mujeres infértiles. Se descubrió que sus niveles de ARNm están regulados a la baja en estas mujeres, específicamente en las células de la granulosa . Además, la baja expresión de ferroportina también se asocia con la infertilidad cuando se consideran algunas características como la edad y los hábitos de fumar. También es importante mencionar que, no solo la ferroportina está regulada negativamente en las células de la granulosa, sino también en las células del cuello uterino de mujeres infértiles, y que la asociación entre la infertilidad y los niveles bajos de ferroportina en estas células se puede ver, nuevamente, cuando el ARNm los niveles se ajustaron por edad y tabaquismo. [dieciséis]
Papel en el metabolismo del hierro
La ferroportina es inhibida por la hepcidina, que se une a la ferroportina y la internaliza dentro de la célula. [4] Esto da como resultado la retención de hierro en los enterocitos, hepatocitos y macrófagos con la consiguiente reducción de los niveles de hierro en el suero sanguíneo. Esto es especialmente significativo con los enterocitos que, cuando se desprenden al final de su vida útil, resultan en una pérdida significativa de hierro. Esto es parte del mecanismo que causa la anemia de una enfermedad crónica ; La hepcidina se libera del hígado en respuesta a citocinas inflamatorias, a saber, interleucina-6 , lo que produce un aumento de la concentración de hepcidina y la consiguiente disminución de los niveles plasmáticos de hierro. [17]
La expresión de ferroportina también está regulada por el mecanismo regulador de IRP . Si la concentración de hierro es demasiado baja, la concentración de IRP aumenta, inhibiendo así la traducción de ferroportina. La traducción de ferroportina también está regulada por el micro ARN miR-485-3p. [18]
Significación clínica
Se sabe que las mutaciones en el gen de la ferroportina causan una forma autosómica dominante de sobrecarga de hierro conocida como hemocromatosis tipo IV o enfermedad de ferroportina . Los efectos de las mutaciones generalmente no son graves, pero se observa un espectro de resultados clínicos con diferentes mutaciones. La ferroportina también se asocia con la sobrecarga de hierro africana . La ferroportina y la hepcidina son proteínas críticas para la regulación de la homeostasis sistémica del hierro.
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- ferroportina1 + proteína en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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