La hemoglobina fetal o hemoglobina fetal (también hemoglobina F , HbF o α 2 γ 2 ) es la principal proteína transportadora de oxígeno en el feto humano . La hemoglobina F se encuentra en los glóbulos rojos fetales y participa en el transporte de oxígeno desde el torrente sanguíneo de la madre a los órganos y tejidos del feto. Se produce alrededor de las 6 semanas de embarazo [1] y los niveles permanecen altos después del nacimiento hasta que el bebé tiene aproximadamente entre 2 y 4 meses de edad. [2] La hemoglobina F tiene una composición diferente a la de las formas adultas de hemoglobina., lo que le permite unirse (o adherirse) al oxígeno con más fuerza. De esta manera, el feto en desarrollo puede recuperar oxígeno del torrente sanguíneo de la madre, lo que ocurre a través de la placenta que se encuentra en el útero de la madre . [3]
Hemoglobina fetal | ||||||||||||||||
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(4 subunidades, α 2 γ 2 ) | ||||||||||||||||
Tipo de proteina | metaloproteína , globulina | |||||||||||||||
Función | transporte de oxígeno | |||||||||||||||
Cofactor (es) | hemo (4) | |||||||||||||||
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En el recién nacido, los niveles de hemoglobina F disminuyen gradualmente y alcanzan los niveles de los adultos (menos del 1% de la hemoglobina total) generalmente durante el primer año, cuando comienzan a producirse formas adultas de hemoglobina. [4] Enfermedades como las beta talasemias , que afectan los componentes de la hemoglobina adulta , pueden retrasar este proceso y hacer que los niveles de hemoglobina F sean más altos de lo normal. [5] En la anemia de células falciformes , se ha utilizado el aumento de la producción de hemoglobina F como tratamiento para aliviar algunos de los síntomas. [6]
Estructura y genética
La hemoglobina F, como la hemoglobina adulta ( hemoglobina A y hemoglobina A2 ), tiene cuatro subunidades o cadenas. Cada subunidad contiene un grupo hemo con un elemento de hierro que es clave para permitir la unión y desvinculación del oxígeno. Como tal, la hemoglobina F puede adoptar dos estados: oxihemoglobina (unida al oxígeno) y desoxihemoglobina (sin oxígeno). Como la hemoglobina F tiene 4 grupos hemo, puede unirse hasta a cuatro moléculas de oxígeno. [7] Se compone de dos subunidades α (alfa) y dos subunidades γ (gamma) , mientras que la hemoglobina A (97% de la hemoglobina total en adultos) se compone de dos subunidades α y dos subunidades β (beta).
En los seres humanos, la subunidad α está codificada en el cromosoma 16 y la subunidad γ está codificada en el cromosoma 11 . Hay dos genes muy similares que codifican la subunidad α, HBA1 y HBA2 . La proteína que producen es idéntica, pero difieren en las regiones reguladoras de genes que determinan cuándo o cuánta proteína se produce. Esto lleva a que HBA1 y HBA2 contribuyan cada uno con el 40% y el 60%, respectivamente, del total de subunidades α producidas. Como consecuencia, se espera que las mutaciones en el gen HBA2 tengan un efecto más fuerte que las mutaciones en el gen HBA1. [8] También hay dos copias similares del gen que codifica la subunidad γ, HBG1 y HBG2, pero la proteína producida es ligeramente diferente, solo en una unidad de proteína : HBG1 codifica la forma de proteína con una alanina en la posición 136, mientras que Códigos HBG2 para una glicina (ver [1] ). BCL11A y ZBTB7A son las principales proteínas represoras de la producción de hemoglobina F, al unirse al gen que codifica la subunidad γ en su región promotora. [9] Esto sucede naturalmente cuando el bebé recién nacido comienza a pasar de producir hemoglobina F a producir hemoglobina A. Algunas enfermedades genéticas pueden ocurrir debido a mutaciones en genes que codifican componentes de la hemoglobina F. Las mutaciones en los genes HBA1 y HBA2 pueden causar alfa- la talasemia [10] y las mutaciones en las regiones promotoras de HBG1 y HBG2 pueden hacer que la hemoglobina F aún se produzca después de que se haya producido el cambio a la hemoglobina A, lo que se denomina persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal . [9]
Producción
Durante los primeros 3 meses de embarazo, la principal forma de hemoglobina en el embrión / feto es la hemoglobina embrionaria , que tiene 3 variantes según los tipos de subunidades que contiene. La producción de hemoglobina F comienza a partir de la semana 6, pero solo a partir de los 3 meses se convierte en el tipo principal que se encuentra en los glóbulos rojos fetales. [4] El cambio para producir formas adultas de hemoglobina (esencialmente hemoglobina A) comienza alrededor de las 40 semanas de gestación, que está cerca del momento esperado del nacimiento. [1] Al nacer, la hemoglobina F representa el 50-95% de la hemoglobina del bebé y alrededor de los 6 meses después del nacimiento, la hemoglobina A se convierte en el tipo predominante. Para cuando el bebé tenga un año, se espera que las proporciones de los diferentes tipos de hemoglobina se aproximen a los niveles de los adultos, con la hemoglobina F reducida a niveles muy bajos. [4] La pequeña proporción de glóbulos rojos que contienen hemoglobina F se denominan células F, que también contienen otros tipos de hemoglobina.
En adultos sanos, la composición de la hemoglobina es hemoglobina A (~ 97%), hemoglobina A2 (2,2 - 3,5%) y hemoglobina F (<1%). [11]
Ciertas anomalías genéticas pueden hacer que falle el cambio a la síntesis de hemoglobina adulta, lo que resulta en una condición conocida como persistencia hereditaria de hemoglobina fetal .
Unión al oxígeno
Factores que afectan la afinidad por el oxígeno
Los cuatro hemo, que son las partes de la hemoglobina que se unen al oxígeno, son similares entre la hemoglobina F y otros tipos de hemoglobina, incluida la hemoglobina A. Por lo tanto, la característica clave que permite que la hemoglobina F se una con más fuerza al oxígeno es tener subunidades γ ( en lugar de β, por ejemplo). De hecho, algunas moléculas que existen naturalmente en nuestro cuerpo pueden unirse a la hemoglobina y cambiar su afinidad de unión por el oxígeno. Una de las moléculas es el 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) y mejora la capacidad de la hemoglobina para liberar oxígeno. [12] El 2,3-BPG interactúa mucho más con la hemoglobina A que con la hemoglobina F. Esto se debe a que la subunidad β adulta tiene más cargas positivas que la subunidad γ fetal, que atraen las cargas negativas del 2,3-BPG. Debido a la preferencia del 2,3-BPG por la hemoglobina A, la hemoglobina F se une al oxígeno con más afinidad, en promedio. [13]
Incluso mayor afinidad por el oxígeno: hemoglobina Barts (cuatro subunidades γ)
La hemoglobina de Barts es una forma anormal de hemoglobina producida en el síndrome de hemoglobina de Barts o alfa-talasemia mayor, la forma más grave de alfa-talasemia . La alfa-talasemia es un trastorno genético de la sangre y una de las enfermedades relacionadas con la hemoglobina más comunes, que afecta la producción de subunidades α a partir de la hemoglobina. [14] Dependiendo de cuántos genes que codifican la subunidad α se vean afectados (entre uno y cuatro), los pacientes con esta enfermedad pueden tener una producción reducida o nula de la subunidad α de la hemoglobina. Como consecuencia, hay menos hemoglobina disponible y esto afecta el suministro de oxígeno a los tejidos. El síndrome de Barts de hemoglobina se manifiesta cuando se eliminan los cuatro genes que codifican la subunidad α. Esto a menudo es fatal para el feto portador del trastorno, ya que en ausencia de subunidades α, se produce una forma de hemoglobina con cuatro subunidades γ, hemoglobina Barts. Esta forma de hemoglobina no es apta para el intercambio de oxígeno precisamente debido a su muy alta afinidad por el oxígeno. Si bien la hemoglobina Barts es muy eficiente para unir oxígeno, no libera oxígeno a los órganos y tejidos. [15] La enfermedad es mortal para el feto o el recién nacido a menos que se realice un diagnóstico e intervención tempranos durante el embarazo, y el niño dependerá de transfusiones de sangre de por vida.
Cuantificación de la unión de oxígeno
Para cuantificar la fuerza con la que un determinado tipo de hemoglobina se une al oxígeno (o su afinidad por el oxígeno), a menudo se usa un parámetro llamado P50. En una situación dada, P50 puede entenderse como la presión parcial de oxígeno a la que la Hb está saturada al 50%. [16] Por ejemplo, la hemoglobina F tiene una P50 más baja que la hemoglobina A. Esto significa que si tenemos la misma cantidad de hemoglobina F y hemoglobina A en la sangre y le agregamos oxígeno, la mitad de la hemoglobina F se unirá al oxígeno antes que la mitad. de hemoglobina A logra hacerlo. Por lo tanto, un P50 más bajo significa una unión más fuerte o una mayor afinidad por el oxígeno.
Como referencia, la P50 de la hemoglobina fetal es aproximadamente 19 mmHg (una medida de presión), mientras que la hemoglobina adulta es aproximadamente 26,8 mmHg (consulte Tensión de gases en sangre ). [17]
Intercambio de oxígeno en el útero
Durante el embarazo, el sistema circulatorio de la madre suministra oxígeno y nutrientes al feto y se lleva la sangre empobrecida en nutrientes y enriquecida con dióxido de carbono. La circulación sanguínea materna y fetal está separada y el intercambio de moléculas ocurre a través de la placenta, en una región llamada espacio intervelloso que se encuentra entre los vasos sanguíneos maternos y fetales. [3]
Centrándonos en el intercambio de oxígeno, existen 3 aspectos importantes que le permiten pasar de la circulación materna a la circulación fetal. En primer lugar, la presencia de hemoglobina F en el feto permite una unión al oxígeno más fuerte que la hemoglobina materna (ver Factores que afectan la afinidad por el oxígeno ). En segundo lugar, el torrente sanguíneo de la madre es más rico en oxígeno que el del feto, por lo que el oxígeno fluye naturalmente hacia la circulación fetal por difusión. [18] El factor final está relacionado con los efectos del pH sobre la hemoglobina materna y fetal. A medida que la sangre materna adquiere más dióxido de carbono, se vuelve más ácida y esto favorece la liberación de oxígeno por parte de la hemoglobina materna. Al mismo tiempo, la disminución de dióxido de carbono en la sangre fetal la vuelve más alcalina y favorece la captación de oxígeno. Esto se llama efecto Bohr o efecto Haldane , que también ocurre en el intercambio de aire en los pulmones. [19] Todos estos 3 factores están presentes simultáneamente y cooperan para mejorar el acceso del feto al oxígeno de la madre.
Células F
Las células F son la subpoblación de glóbulos rojos que contienen hemoglobina F, entre otros tipos de hemoglobina. Si bien es común en los fetos, en los adultos normales, solo alrededor del 3-7% de los glóbulos rojos contienen hemoglobina F. [20] El bajo porcentaje de células F en adultos se debe a dos factores: la presencia de niveles muy bajos de hemoglobina F y su tendencia a producirse solo en un subconjunto de células en lugar de distribuirse uniformemente entre todos los glóbulos rojos. De hecho, existe una correlación positiva entre los niveles de hemoglobina F y el número de células F, y los pacientes con porcentajes más altos de hemoglobina F también tienen una mayor proporción de células F. [21] A pesar de las correlaciones entre los niveles de hemoglobina F y el número de células F, generalmente se determinan mediante mediciones directas. Mientras que la cantidad de hemoglobina F se calcula utilizando lisados de células, que son fluidos con contenido de células que se abrieron, el número de células F se calcula contando los glóbulos rojos intactos. [20]
Debido a la correlación entre la cantidad de hemoglobina F y células F, el número de células F es mayor en algunos trastornos hereditarios de la hemoglobina, como la beta-talasemia , la anemia de células falciformes y la persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal . Además, algunas afecciones adquiridas también pueden tener un mayor número de células F, como el estrés eritropoyético agudo (respuesta a una oxigenación deficiente que incluye una síntesis muy rápida de nuevos glóbulos rojos) [22] y el embarazo. [20] Las células F tienen una masa similar de hemoglobina por célula en comparación con los glóbulos rojos sin hemoglobina F, que se mide en los valores medios de hemoglobina celular (MCH). [23]
Condiciones con hemoglobina F alta
Durante el embarazo
Hay un aumento significativo en los niveles de hemoglobina F durante el embarazo temprano. Sin embargo, no está claro si estos niveles son estables o disminuyen a medida que avanza el embarazo, ya que diferentes fuentes informaron resultados diferentes. [24] [25] El aumento de la hemoglobina F induce un aumento de 3 a 7 veces en la cantidad de células F en mujeres embarazadas, que se observó entre la semana 23 y 31 de gestación. [26] Sin embargo, en cuanto a la razón del aumento en los niveles de hemoglobina F en mujeres embarazadas, no parece haber evidencia concluyente. Si bien un estudio inicial sugirió que los glóbulos rojos maternos activan la producción de hemoglobina F durante el embarazo, [26] la literatura más reciente sugirió que el aumento en la hemoglobina F podría deberse, al menos en parte, a que los glóbulos rojos fetales se transfieren a la sangre materna. circulación. [27] [20]
La presencia de altos niveles de hemoglobina F en mujeres embarazadas puede afectar el crecimiento del feto, ya que los glóbulos rojos fetales luchan por competir por el oxígeno de la circulación de la madre. Esto se debe a que en lugar de competir con la hemoglobina A, que tiene una asociación más débil con el oxígeno que la hemoglobina F, se convierte en una competencia entre la hemoglobina F fetal y materna, que tienen afinidades similares por el oxígeno. Como resultado, las mujeres con hemoglobina F> 70% de la hemoglobina total tienen muchas más probabilidades de tener fetos pequeños para su edad gestacional en comparación con mujeres con <70% de hemoglobina F (a una tasa del 100% en comparación con el 8%, respectivamente). ). [28]
Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal (HPFH)
Esta es una rara enfermedad genética benigna en la que la producción de hemoglobina F persiste después de los doce meses de vida y hasta la edad adulta. Como resultado, la hemoglobina F está presente en una mayor cantidad de glóbulos rojos adultos de lo normal. [29] No presenta síntomas y generalmente se descubre cuando se realizan pruebas de detección de otras enfermedades relacionadas con la sangre. En esta condición, los genes que codifican la subunidad γ (HBG1 y HBG2) no se suprimen poco antes del nacimiento. Esto puede suceder cuando se produce una mutación en la región promotora de HBG1 y HBG2, lo que impide la unión de las proteínas BCL11A y ZBTB7A. Estas proteínas normalmente se unen y suprimen la producción de subunidades γ y, como no pueden unirse debido a la mutación, se siguen produciendo subunidades γ. [9] Hay dos tipos de pacientes con HPFH: con una copia normal del gen y una forma de enfermedad o con dos copias de la enfermedad. Mientras que los adultos normales tienen menos del 1% de hemoglobina F, los pacientes con un solo gen de la enfermedad tienen del 5 al 30%. Los pacientes con dos copias de la enfermedad pueden tener hemoglobina F en hasta el 100% de los glóbulos rojos. [30] Dado que otras enfermedades, como la anemia de células falciformes, también pueden provocar la presencia de un nivel más alto de hemoglobina F, a veces se puede diagnosticar erróneamente. [31]
Delta beta-talasemia
La beta-talasemia delta es un trastorno sanguíneo genético poco común en el que la producción de las subunidades δ y β está reducida o ausente. En estos casos, la producción de la subunidad γ aumenta para compensar la pérdida de las subunidades δ y β, lo que resulta en una mayor cantidad de hemoglobina F presente en la sangre. Normalmente, las personas tienen dos conjuntos de genes para producir subunidades δ y β. Las personas con un solo conjunto de genes funcionales no presentan ningún síntoma y, en los casos raramente informados en los que ambos conjuntos de genes se ven afectados, los pacientes solo experimentaron síntomas leves. [32]
Significación clínica
Tratamiento de la anemia de células falciformes
El descubrimiento de que la hemoglobina F aliviaba los síntomas de la anemia de células falciformes ocurrió en 1948. Janet Watson observó que los glóbulos rojos de los bebés con la enfermedad tardaban más en fallar y no se deformaban tanto en comparación con las células de su madre, que portaban el rasgo de la enfermedad. Más tarde, se observó que los pacientes con rasgo de células falciformes y persistencia hereditaria de hemoglobina F (HPFH) no presentaban síntomas. [33] Además, en pacientes con anemia falciforme, se encontró que las células F tienen una vida más larga que las células no F, ya que contienen hemoglobina F.
Cuando la producción de hemoglobina fetal se interrumpe después del nacimiento, los niños normales comienzan a producir hemoglobina adulta (HbA). Los niños con anemia de células falciformes comienzan a producir una forma defectuosa de hemoglobina llamada hemoglobina S , que forma cadenas que hacen que los glóbulos rojos cambien su forma de redonda a falciforme . [34] Estos glóbulos rojos defectuosos tienen una vida mucho más corta que los glóbulos rojos normales (10 a 20 días en comparación con hasta 120 días). [35] También tienen una mayor tendencia a agruparse y bloquear los vasos sanguíneos pequeños , lo que impide el suministro de sangre a los tejidos y órganos. Esto conduce a la llamada crisis vasooclusiva , que es un sello distintivo de la enfermedad. [36] Si la hemoglobina fetal permanece relativamente alta después del nacimiento, la cantidad de episodios dolorosos disminuye en los pacientes con anemia de células falciformes y tienen un mejor pronóstico. [37] El papel de la hemoglobina fetal en la reducción de la gravedad de la enfermedad proviene de su capacidad para interrumpir la formación de cadenas de hemoglobina S dentro de los glóbulos rojos. [38] Curiosamente, aunque los niveles más altos de hemoglobina F se asociaron con la mejora de algunos síntomas, incluida la frecuencia de episodios dolorosos, úlceras en las piernas y la gravedad general de la enfermedad, no tuvo correlación con otros. Algunos ejemplos son el priapismo , los accidentes cerebrovasculares y la presión arterial sistémica. [33] Como la hemoglobina F solo es producida por algunos glóbulos rojos, en diferentes cantidades, solo una subpoblación de células está protegida contra la anemia falciforme. Podría ser que los síntomas que la hemoglobina F alta no previene sean bastante sensibles a la ruptura de las células falciformes no F. [33]
La hidroxiurea es una sustancia química que promueve la producción de hemoglobina fetal y reduce la ruptura prematura de los glóbulos rojos. [6] [39] Se ha demostrado que la terapia combinada con hidroxiurea y eritropoyetina recombinante , en lugar del tratamiento con hidroxiurea sola, eleva aún más los niveles de hemoglobina F y promueve el desarrollo de células F que contienen HbF. [40]
La hemoglobina F como marcador de cánceres
Se han realizado algunos estudios que evalúan la posibilidad de utilizar la hemoglobina F como indicador del pronóstico del cáncer. Se ha sugerido que se pueden encontrar concentraciones elevadas de hemoglobina F en los principales tipos de tumores sólidos y cánceres de la sangre. [41] Los ejemplos incluyen la leucemia linfoblástica aguda y la leucemia mieloide en niños, donde concentraciones más altas de hemoglobina F se relacionaron con un peor desenlace, incluido un mayor riesgo de recaída o muerte. [42] Otros tipos de cáncer en los que se han observado niveles más altos de hemoglobina F son el cáncer de células de transición, [43] el carcinoma colorrectal [44] y varios tipos de blastomas. [45] De hecho, en varios tipos de blastomas, incluidos el neuroblastoma y el retinoblastoma (que afectan las células nerviosas y los ojos, respectivamente), se encontraron células F en vasos sanguíneos recién formados y espacios entre las células tumorales. También había grupos de células F en la médula ósea de algunos de estos pacientes. [45] Curiosamente, la hemoglobina F no es producida directamente por las células tumorales, pero parece ser inducida por el entorno biológico del cáncer en las células sanguíneas cercanas. Una razón sugerida para este aumento de la hemoglobina F es que puede favorecer el crecimiento del cáncer al proporcionar un mejor suministro de oxígeno a las células cancerosas en desarrollo. [43] En los adultos, se cree que el aumento de la producción de hemoglobina F es causado por factores que conducen a la activación del gen que codifica la subunidad γ, como la desmetilación del ADN (que puede activar genes normalmente silenciosos y es una característica del cáncer. [46] ]
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enlaces externos
- Hemoglobinopatías
- Transporte a través de la placenta
- Asociación Estadounidense de Anemia de Células Falciformes
- SCDAA: Romper el ciclo de la hoz
- Síntesis de hemoglobina
- Estructura y función de la hemoglobina (archivado el 3 de febrero de 2002
- Hoja de datos de hemoglobina F (archivada el 29 de octubre de 2009)
- Hemoglobina fetal (archivo doc; archivado el 30 de marzo de 2003)
- Hidroxiurea en la anemia de células falciformes (archivado el 28 de diciembre de 2014 en [2] )
- Capítulo 26 Inducción de hemoglobina fetal; Manejo de la anemia de células falciformes 4a edición 2002 (Publicación de los NIH No. 02-2117)