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Ácido fólico
Fórmula esquelética
Modelo de bola y palo de ácido fólico.png
Datos clinicos
Pronunciación/ F oʊ l ɪ k , f ɒ l ɪ k /
Nombres comercialesFolicet, Folvite
Otros nombresFA, N - (4 - {[(4-oxo-1,4-dihidropteridin-6-il-2-amino) metil] amino} benzoil) - L ácido glutámico, pteroil-L-ácido glutámico, folacina, vitamina B 9 , [1] e históricamente, vitamina B cy vitamina M [2]
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa682591
Datos de licencia
Categoría de embarazo
  • AU : A
Vías de administraciónPor vía oral , intramuscular , intravenosa , subcutánea
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (solo con receta) / S2
  • EE . UU .: Solo ℞ / OTC
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad50-100% [3]
MetabolismoHígado [3]
ExcreciónOrina [3]
Identificadores
  • Ácido (2 S ) -2 - [[4 - [(2-Amino-4-oxo- 1H -pteridin-6-il) metilamino] benzoil] amino] pentanodioico [4]
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
  • ChEMBL1622
Ligando PDB
  • FOL ( PDBe , RCSB PDB )
Tablero CompTox ( EPA )
  • DTXSID0022519
Tarjeta de información ECHA100.000.381
Datos químicos y físicos
FórmulaC 19 H 19 N 7 O 6
Masa molar441,404  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Densidad1,6 ± 0,1 g / cm 3 [5]
Punto de fusion250 ° C (482 ° F) (descomposición)
solubilidad en agua1,6 mg / L (25 ° C)
Sonrisas
  • n1c2C (= O) NC (N) = Nc2ncc1CNc3ccc (cc3) C (= O) N [C @ H] (C (O) = O) CCC (O) = O
InChI
  • EnChI = 1S / C19H19N7O6 / c20-19-25-15-14 (17 (30) 26-19) 23-11 (8-22-15) 7-21-10-3-1-9 (2-4- 10) 16 (29) 24-12 (18 (31) 32) 5-6-13 (27) 28 / h1-4,8,12,21H, 5-7H2, (H, 24,29) (H, 27,28) (H, 31,32) (H3,20,22,25,26,30) / t12- / m0 / s1
  • Clave: OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N

El folato , también conocido como vitamina B 9 y folacina , [6] es una de las vitaminas B . [3] El ácido fólico fabricado , que el cuerpo convierte en folato, se usa como suplemento dietético y en la fortificación de alimentos, ya que es más estable durante el procesamiento y almacenamiento. [7] El cuerpo necesita folato para producir ADN y ARN y metabolizar los aminoácidos necesarios para la división celular . [1] [8]Como los humanos no pueden producir folato, se requiere en la dieta, lo que lo convierte en un nutriente esencial . [9] Ocurre naturalmente en muchos alimentos. [6] [1] La ingesta diaria recomendada de folato para adultos en los EE. UU. Es de 400 microgramos de alimentos o suplementos dietéticos . [1]

El folato en forma de ácido fólico se usa para tratar la anemia causada por la deficiencia de folato . [3] Las mujeres también utilizan el ácido fólico como suplemento durante el embarazo para reducir el riesgo de defectos del tubo neural (DTN) en el bebé. [3] [10] Se cree que los niveles bajos al principio del embarazo son la causa de más de la mitad de los bebés que nacen con defectos del tubo neural. [1] Más de 80 países utilizan la fortificación obligatoria o voluntaria de ciertos alimentos con ácido fólico como medida para disminuir la tasa de defectos del tubo neural. [11]La suplementación a largo plazo con cantidades relativamente grandes de ácido fólico se asocia con una pequeña reducción del riesgo de accidente cerebrovascular [12] y un mayor riesgo de cáncer de próstata. [13] Hay preocupaciones de que grandes cantidades de ácido fólico suplementario puede ocultar la vitamina B 12 deficiencia . [1]

No consumir suficiente folato puede provocar una deficiencia de folato. [1] Esto puede resultar en un tipo de anemia en la que los glóbulos rojos se vuelven anormalmente grandes. [1] Los síntomas pueden incluir sensación de cansancio , palpitaciones del corazón , dificultad para respirar , llagas abiertas en la lengua y cambios en el color de la piel o el cabello. [1] La deficiencia de folato en los niños puede desarrollarse dentro de un mes de una mala ingesta dietética. [14] En los adultos, el folato corporal total normal está entre 10 y 30 mg con niveles en sangre de más de 7 nmol / L (3 ng / mL). [1]

El folato se descubrió entre 1931 y 1943. [15] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [16] El término "fólico" proviene de la palabra latina folium (que significa hoja) porque se encuentra en vegetales de hojas verde oscuro. [17]

Definición [ editar ]

Estructura química de la familia del folato.

"Folato" (vitamina B 9 ) se refiere a las muchas formas de ácido fólico y sus compuestos relacionados , incluido el ácido tetrahidrofólico (la forma activa), el metiltetrahidrofolato (la forma primaria que se encuentra en la sangre), el meteniltetrahidrofolato, el ácido folínico, la folacina y el ácido pteroilglutámico. . [6] [18] [19] [20] Los nombres históricos incluyen L. ⁠casei , factor vitamina B cy vitamina M. [2]

Los términos "folato" y "ácido fólico" tienen significados algo diferentes en diferentes contextos, aunque a veces se usan indistintamente. [21] Dentro del campo de la química orgánica , el folato se refiere a la base conjugada del ácido fólico. [22] [20] Dentro del campo de la bioquímica , los folatos se refieren a una clase de compuestos biológicamente activos relacionados e incluido el ácido fólico. [23] Dentro del campo de la nutrición , los "folatos" son una familia de nutrientes esenciales relacionados con el ácido fólico obtenido de fuentes naturales, mientras que el término "ácido fólico" se reserva para la forma fabricada que se utiliza como suplemento dietético. [24]

Químicamente, los folatos consisten en tres restos químicos distintos unidos entre sí. Un anillo heterocíclico de pterina (2-amino-4-hidroxipteridina) está unido por un puente de metileno a un grupo p-aminobenzoilo que a su vez está unido a través de un enlace amida al ácido glutámico o al poli-glutamato. Las unidades de un carbono en una variedad de estados de oxidación pueden unirse al átomo de nitrógeno N5 del anillo de pteridina y / o al átomo de nitrógeno N10 del grupo p-aminobenzoílo. [25]

Efectos sobre la salud [ editar ]

El folato es especialmente importante durante los períodos de frecuente división y crecimiento celular, como la infancia y el embarazo. La deficiencia de folato dificulta la síntesis de ADN y la división celular, afectando más a las células hematopoyéticas y las neoplasias debido a su mayor frecuencia de división celular. La transcripción de ARN y la posterior síntesis de proteínas se ven menos afectadas por la deficiencia de folato, ya que el ARNm se puede reciclar y usar nuevamente (a diferencia de la síntesis de ADN, donde se debe crear una nueva copia genómica).

Deficiencia de folato [ editar ]

Artículo principal: deficiencia de folato

La deficiencia de folato puede ser causada por dietas poco saludables que no incluyen suficientes verduras y otros alimentos ricos en folato; enfermedades en las que los folatos no se absorben bien en el sistema digestivo (como la enfermedad de Crohn o la enfermedad celíaca ); algunos trastornos genéticos que afectan los niveles de folato; y ciertos medicamentos (como fenitoína, sulfasalazina o trimetoprim-sulfametoxazol). [26] La deficiencia de folato se acelera por el consumo de alcohol, posiblemente por interferencia con el transporte de folato. [27]

La deficiencia de folato puede provocar glositis , diarrea, depresión, confusión, anemia y defectos del tubo neural fetal y del cerebro. [28] Otros síntomas incluyen fatiga, canas, llagas en la boca, crecimiento deficiente y lengua hinchada. [26] La deficiencia de folato se diagnostica analizando un hemograma completo (CBC) y niveles plasmáticos de vitamina B 12 y folato. Un folato sérico de 3 μg / L o menos indica deficiencia. [28] El nivel de folato sérico refleja el estado de folato, pero el nivel de folato en los eritrocitos refleja mejor las reservas de tejido después de la ingesta. Un nivel de folato en eritrocitos de 140 μg / L o menos indica un estado inadecuado de folato. El folato sérico reacciona más rápidamente a la ingesta de folato que el folato de eritrocitos. [29]

Dado que la deficiencia de folato limita la división celular, se dificulta la eritropoyesis (producción de glóbulos rojos). Esto conduce a la anemia megaloblástica , que se caracteriza por glóbulos rojos grandes e inmaduros. Esta patología es el resultado de intentos persistentemente frustrados de replicación, reparación y división celular del ADN normal, y produce glóbulos rojos anormalmente grandes llamados megaloblastos (y neutrófilos hipersegmentados) con abundante citoplasma capaz de síntesis de ARN y proteínas, pero con aglutinación y fragmentación de la cromatina nuclear . Algunas de estas células grandes, aunque inmaduras (reticulocitos), se liberan temprano de la médula en un intento de compensar la anemia. [30]Tanto los adultos como los niños necesitan ácido fólico para producir glóbulos rojos y blancos normales y prevenir la anemia, que causa fatiga, debilidad e incapacidad para concentrarse. [31] [32]

El aumento de los niveles de homocisteína sugiere deficiencia de folato tisular, pero la homocisteína también se ve afectada por la vitamina B 12 y la vitamina B 6 , la función renal y la genética. Una forma de diferenciar entre la deficiencia de folato y la deficiencia de vitamina B 12 es mediante la prueba de los niveles de ácido metilmalónico (MMA). Los niveles normales de MMA indican deficiencia de folato y los niveles elevados de MMA indican deficiencia de vitamina B 12 . [28] La deficiencia de folato se trata con ácido fólico oral suplementario de 400 a 1000 μg por día. Este tratamiento tiene mucho éxito en la reposición de tejidos, incluso si la deficiencia fue causada por malabsorción. Las personas con anemia megaloblástica deben someterse a pruebas de vitamina B 12deficiencia antes del tratamiento con ácido fólico, porque si la persona tiene deficiencia de vitamina B 12 , la suplementación con ácido fólico puede eliminar la anemia, pero también puede empeorar los problemas neurológicos. [28] La deficiencia de cobalamina (vitamina B 12 ) puede conducir a una deficiencia de folato, que, a su vez, aumenta los niveles de homocisteína y puede resultar en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares o defectos de nacimiento. [33]

Defectos de nacimiento [ editar ]

La deficiencia de folato en mujeres embarazadas se ha relacionado con defectos del tubo neural (DTN), con una estimación de 300.000 casos en todo el mundo antes de la implementación en muchos países de la fortificación obligatoria de alimentos. [34] Los defectos del tubo neural ocurren temprano en el embarazo (primer mes), por lo tanto, las mujeres deben tener abundante folato al momento de la concepción y por esta razón existe una recomendación de que cualquier mujer que planee quedar embarazada consuma un suplemento dietético que contenga folato antes y durante el embarazo. [35]El cumplimiento de esta recomendación no es completo y muchas mujeres quedan embarazadas sin que este sea un embarazo planificado, o pueden no darse cuenta de que están embarazadas hasta bien entrado el primer trimestre, que es el período crítico para reducir el riesgo de defectos del tubo neural. Los países han implementado el enriquecimiento alimentario obligatorio o voluntario de la harina de trigo y otros cereales [36], o bien no tienen tal programa y dependen del asesoramiento de los profesionales sanitarios y de salud pública para las mujeres en edad fértil. Un metaanálisis de la prevalencia mundial de nacimientos de espina bífida mostró que cuando se comparó la fortificación obligatoria con países con fortificación voluntaria o sin programa de fortificación, hubo una reducción del 30% en los nacidos vivos con espina bífida. [37]Algunos países informaron una reducción superior al 50%. [38] El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos recomienda el ácido fólico como suplemento o ingrediente de fortificación, ya que no se han estudiado formas de folato distintas del ácido fólico. [19]

Un metaanálisis de la suplementación con folato durante el embarazo informó un 28% menos de riesgo relativo de defectos cardíacos congénitos del recién nacido . [39] La suplementación prenatal con ácido fólico no pareció reducir el riesgo de partos prematuros. [40] [41] Una revisión sistemática no indicó ningún efecto del ácido fólico sobre la mortalidad, el crecimiento, la composición corporal, los resultados respiratorios o cognitivos de los niños desde el nacimiento hasta los 9 años de edad. [42] No hubo relación entre la suplementación con ácido fólico materno y un mayor riesgo de asma infantil. [43]

Fertilidad [ editar ]

El folato contribuye a la espermatogénesis . [44] En las mujeres, el folato es importante para la calidad y maduración de los ovocitos, implantación, placentación, crecimiento fetal y desarrollo de órganos. [44]

Enfermedad cardíaca [ editar ]

Un metanálisis informó que la suplementación con ácido fólico durante varios años, en cantidades en la mayoría de los ensayos clínicos incluidos superiores al UL de 1.000 μg / día, redujo el riesgo relativo de enfermedad cardiovascular en un modesto 4%. [12] Dos metanálisis más antiguos, que no habrían incorporado resultados de ensayos clínicos más nuevos, no informaron cambios en el riesgo de enfermedad cardiovascular. [45] [46]

Accidente cerebrovascular [ editar ]

El riesgo absoluto de accidente cerebrovascular con la suplementación disminuye del 4,4% al 3,8% (una disminución del 10% en el riesgo relativo). [12] Otros dos metanálisis informaron una disminución similar en el riesgo relativo. [47] [48] Dos de estos tres se limitaron a personas con enfermedad cardiovascular preexistente o enfermedad coronaria. [12] [47] El resultado beneficioso puede estar asociado con la disminución de la concentración de homocisteína circulante , ya que el análisis estratificado mostró que el riesgo se redujo más cuando hubo una mayor disminución de homocisteína. [12] [47]El efecto también fue mayor para los estudios que se realizaron en países que no tenían la fortificación obligatoria con ácido fólico en grano. [47] [48] El efecto beneficioso fue mayor en el subconjunto de ensayos que utilizaron un suplemento de ácido fólico menor en comparación con el mayor. [47] [48]

Cáncer [ editar ]

La ingesta crónicamente insuficiente de ácido fólico puede aumentar el riesgo de cáncer colorrectal, de mama, de ovario, de páncreas, de cerebro, de pulmón, de cuello uterino y de próstata. [6] [49] [50]

Poco después de que se implementaron los programas de fortificación, se teorizó que las ingestas elevadas aceleraran el crecimiento de lesiones preneoplásicas que podrían conducir a cáncer, específicamente cáncer de colon. [51] [52] Los metanálisis posteriores de los efectos del folato en la dieta baja en comparación con la alta, el folato sérico elevado y el folato suplementario en forma de ácido fólico han informado en ocasiones resultados contradictorios. La comparación de folato dietético bajo y alto mostró una reducción modesta pero estadísticamente significativa del riesgo de cáncer de colon. [53] Para el riesgo de cáncer de próstata, la comparación de folato dietético bajo con alto no mostró ningún efecto, [54] [55] pero los mismos dos estudios informaron un aumento significativo del riesgo de cáncer de próstata que se correlaciona con folato sérico elevado.[54] [55] Dos revisiones de ensayos que involucraron suplementos dietéticos de ácido fólico informaron, respectivamente, un aumento estadísticamente significativo del 24% en el riesgo de cáncer de próstata [13] y un aumento no significativo del 17% en el riesgo de cáncer de próstata. [56] La suplementación con ácido fólico de 1000 a 2500 μg / día - las cantidades utilizadas en muchos de los ensayos de suplementos [13] [56] - daría como resultado concentraciones más altas de folato sérico que las que se logran con dietas ricas en alimentos derivados folato. El segundo estudio no informó ningún aumento o disminución significativa en la incidencia total de cáncer, cáncer colorrectal, otro cáncer gastrointestinal, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón o neoplasias malignas hematológicas en personas que consumían suplementos de ácido fólico.[56] Un tercer metanálisis de suplementación limitado a informar solo sobre la incidencia de cáncer colorrectal mostró que el tratamiento con ácido fólico no se asoció con el riesgo de cáncer colorrectal. [57]

Quimioterapia anti-folato [ editar ]

El folato es importante para las células y tejidos que se dividen rápidamente. [58] Las células cancerosas se dividen rápidamente y los fármacos que interfieren con el metabolismo del folato se utilizan para tratar el cáncer. El fármaco antifolato metotrexato se usa a menudo para tratar el cáncer porque inhibe la producción del tetrahidrofolato activo (THF) a partir del dihidrofolato inactivo (DHF). [59] Sin embargo, el metotrexato puede ser tóxico, [60] [61] [62] produciendo efectos secundarios como inflamación en el tracto digestivo que dificulta la alimentación normalmente. Se han notificado casos de depresión de la médula ósea (que induce leucopenia y trombocitopenia) e insuficiencia renal y hepática aguda.

El ácido folínico , bajo el nombre de fármaco leucovorina , una forma de folato (formil-THF), puede ayudar a "rescatar" o revertir los efectos tóxicos del metotrexato. [63] Los suplementos de ácido fólico tienen una función poco establecida en la quimioterapia contra el cáncer. [64] [65] El suplemento de ácido folínico en personas que se someten a un tratamiento con metotrexato es para dar a las células que se dividen menos rápidamente suficiente ácido fólico para mantener las funciones celulares normales. La cantidad de ácido fólico administrada se agota rápidamente al dividirse rápidamente las células (cancerosas), por lo que esto no anula los efectos del metotrexato.

Trastornos neurológicos [ editar ]

La conversión de homocisteína en metionina requiere ácido fólico y vitamina B 12 . La homocisteína plasmática elevada y el folato bajo se asocian con deterioro cognitivo, demencia y enfermedad de Alzheimer. [66] [67] Complementar la dieta con ácido fólico y vitamina B 12 reduce la homocisteína plasmática. [67] Sin embargo, varias revisiones informaron que la suplementación con ácido fólico solo o en combinación con otras vitaminas B no previno el desarrollo de deterioro cognitivo ni el deterioro cognitivo lento. [68] [67] [69]

Un metanálisis de 2017 encontró que el riesgo relativo de trastornos del espectro autista se redujo en un 23% cuando la dieta materna se complementó con ácido fólico durante el embarazo. El análisis de subconjuntos confirmó esto entre las poblaciones de Asia, Europa y América. [70]

Algunas pruebas vinculan la escasez de ácido fólico con la depresión clínica . [71] La evidencia limitada de ensayos controlados aleatorios mostró que el uso de ácido fólico además de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) puede tener beneficios. [72] La investigación encontró un vínculo entre la depresión y los niveles bajos de ácido fólico. [73] [74] Los mecanismos exactos implicados en el desarrollo de la esquizofrenia y la depresión no están del todo claros, pero el folato bioactivo, metiltetrahidrofolato (5-MTHF), un objetivo directo de los donantes de metilo como la S-adenosil metionina (SAMe), recicla la dihidrobiopterina inactiva (BH 2) en tetrahidrobiopterina (BH 4 ), el cofactor necesario en varios pasos de la síntesis de monoaminas, incluida la de la dopamina . La BH 4 cumple una función reguladora en la neurotransmisión de monoaminas y es necesaria para mediar las acciones de la mayoría de los antidepresivos. El 5-MTHF también desempeña funciones tanto directas como indirectas en la metilación del ADN , la síntesis de NO 2 y el metabolismo de un carbono. [75]

Ácido fólico, vitamina B 12 y hierro [ editar ]

Se produce una interacción compleja entre el ácido fólico, la vitamina B 12 y el hierro . Una deficiencia de ácido fólico o vitamina B 12 puede enmascarar la deficiencia de hierro; por lo tanto, cuando se toman como suplementos dietéticos, los tres deben estar en equilibrio. [76] [77] [78]

Malaria [ editar ]

Algunos estudios muestran que la suplementación con hierro y ácido fólico en niños menores de cinco años puede resultar en un aumento de la mortalidad debido a la malaria ; esto ha llevado a la Organización Mundial de la Salud a modificar sus políticas de suplementación con hierro y ácido fólico para los niños en áreas propensas a la malaria, como India. [79]

Metabolismo [ editar ]

La actividad biológica del folato en el cuerpo depende de la acción de la dihidrofolato reductasa en el hígado, que convierte el folato en tetrahidrofolato (THF). Esta acción limita la velocidad en humanos y conduce a concentraciones sanguíneas elevadas de ácido fólico no metabolizado cuando el consumo de suplementos dietéticos y alimentos fortificados se acerca o excede el nivel máximo de ingesta tolerable de los EE. UU. De 1,000 μg por día. [8] [80]

Biosíntesis [ editar ]

Los animales, incluidos los humanos, no pueden sintetizar folato y, por lo tanto, deben obtener folato de su dieta. Todas las plantas y hongos y ciertos protozoos, bacterias y arqueas pueden sintetizar folato de novo a través de variaciones en la misma vía biosintética . [81] La molécula de folato se sintetiza a partir de pirofosfato de pterina y ácido para-aminobenzoico mediante la acción de la dihidrofolato sintasa . La pterina, a su vez, se deriva en una serie de pasos catalizados enzimáticamente a partir del trifosfato de guanosina (GTP), mientras que el ácido para-aminobenzoico es un producto de la vía del shikimato . [81]

Bioactivación [ editar ]

Biotransformación de ácido fólico en ácidos folínicos donde R = para-aminobenzoato-glutamato. [82]

Todas las funciones biológicas del ácido fólico son realizadas por el THF y sus derivados metilados . Por lo tanto, el ácido fólico debe reducirse primero a THF. Esta reducción de cuatro electrones procede en dos pasos químicos, ambos catalizados por la misma enzima, dihidrofolato reductasa . [82] El ácido fólico se reduce primero a dihidrofolato y luego a tetrahidrofolato. Cada paso consume una molécula de NADPH ( derivado biosintéticamente de la vitamina B 3 ) y produce una molécula de NADP . [8] [83]Mecánicamente, el hidruro se transfiere desde NADPH a la posición C6 del anillo de pteridina. [84]

Un grupo metilo de un carbono (1C) se añade a tetrahidrofolato a través de la acción de la serina hidroximetiltransferasa (SHMT) para producir 5,10-metilentetrahidrofolato (5,10-CH 2 -THF). Esta reacción también consume serina y fosfato de piridoxal (PLP; vitamina B 6 ) y produce glicina y piridoxal . [82] Una segunda enzima, metilentetrahidrofolato deshidrogenasa ( MTHFD2 ) [85] oxida el 5,10-metilentetrahidrofolato a un catión iminio que a su vez se hidroliza para producir5-formil-THF y 10-formil-THF . [82] Esta serie de reacciones que utilizan el átomo de carbono β de la serina como fuente de carbono proporciona la mayor parte de las unidades de un carbono disponibles para la célula. [86]

Las fuentes de carbono alternativas incluyen el formiato, que por la acción catalítica de la ligasa de formiato-tetrahidrofolato agrega una unidad de 1C al THF para producir 10-formil-THF. La glicina, la histidina y la sarcosina también pueden contribuir directamente al conjunto de 1C unido a THF. [87]

Interferencia de drogas [ editar ]

Varios medicamentos interfieren con la biosíntesis de THF a partir del ácido fólico. Entre ellos se encuentran los inhibidores antifolato dihidrofolato reductasa como el antimicrobiano trimetoprima , el antiprotozoario pirimetamina y el fármaco quimioterápico metotrexato , [88] [89] y las sulfonamidas (inhibidores competitivos del ácido 4-aminobenzoico en las reacciones de la dihidropteroato sintetasa ). [90]

El ácido valproico , uno de los medicamentos para el tratamiento de la epilepsia que se recetan con más frecuencia, también se usa para tratar ciertas afecciones psicológicas como el trastorno bipolar, es un inhibidor conocido del ácido fólico y, como tal, se ha demostrado que causa defectos de nacimiento, incluidos defectos del tubo neural, además de un mayor riesgo de niños con deterioro cognitivo y autismo. Existe evidencia de que el consumo de folato protege. [91] [92] [93]

Función [ editar ]

La función principal del tetrahidrofolato en el metabolismo es transportar grupos de un solo carbono (es decir, un grupo metilo , un grupo metileno o un grupo formilo ). Estos grupos de carbono se pueden transferir a otras moléculas como parte de la modificación o biosíntesis de una variedad de moléculas biológicas. Los folatos son esenciales para la síntesis de ADN , la modificación de ADN y ARN , la síntesis de metionina a partir de homocisteína y varias otras reacciones químicas involucradas en el metabolismo celular. [94] Estas reacciones se conocen colectivamente como metabolismo de un carbono mediado por folato. [8] [95]

Síntesis de ADN [ editar ]

Artículos principales: metabolismo de purinas y metabolismo de pirimidinas.

Los derivados del folato participan en la biosíntesis de purinas y pirimidinas.

Se requiere folato de formilo para dos de los pasos en la biosíntesis del monofosfato de inosina , el precursor de GMP y AMP. Metilentetrahidrofolato dona el centro C1 requerido para la biosíntesis de dTMP (2′-desoxitimidina-5′-fosfato) a partir de dUMP (2′-desoxiuridina-5′-fosfato). La conversión es catalizada por timidilato sintasa . [8]

Activación de la vitamina B 12 [ editar ]

Diagrama esquemático simplificado del ciclo de folato metionina [96]

El metil-THF convierte la vitamina B 12 en metil-B 12 ( metilcobalamina ). Metil-B 12 convierte la homocisteína, en una reacción catalizada por la homocisteína metiltransferasa , en metionina . Un defecto en la homocisteína metiltransferasa o una deficiencia de B 12 puede conducir a una llamada "trampa de metilo" de THF, en la que el THF se convierte en metil-THF, provocando una deficiencia de folato. [97] Por lo tanto, una deficiencia de B 12 puede causar la acumulación de metil-THF, imitando la deficiencia de folato.

Recomendaciones dietéticas [ editar ]

Debido a la diferencia en la biodisponibilidad entre el ácido fólico suplementado y las diferentes formas de folato que se encuentran en los alimentos, se estableció el sistema de equivalente de folato en la dieta (DFE). Un DFE se define como 1 μg de ácido fólico en la dieta. 1 μg de suplemento de ácido fólico cuenta como 1,7 μg de DFE. La razón de la diferencia es que cuando se agrega ácido fólico a los alimentos o se toma como un suplemento dietético con los alimentos, se absorbe al menos en un 85%, mientras que solo se absorbe aproximadamente el 50% del folato presente de forma natural en los alimentos. [1]

Recomendaciones nutricionales de los Institutos Nacionales de Salud (EE. UU.) [1]
(µg DFE por día para RDA, µg ácido fólico para UL)
EdadInfantesNiños y adultosMujeres embarazadasLas mujeres en período de lactancia
(AI)( UL )(RDA)(UL)(RDA)(UL)(RDA)(UL)
0 a 6 mesessesenta y cincoNinguno establecido------
7-12 meses80Ninguno establecido------
1-3 años--150300----
4-8 años--200400--- -
9-13 años--300600----
14-18--400800600800500800
19+--400100060010005001000

El Instituto de Medicina de EE. UU. Define los requisitos promedio estimados (EAR), las ingestas dietéticas recomendadas (RDA), las ingestas adecuadas (AI) y los niveles de ingesta máxima tolerable (UL), denominados colectivamente ingestas dietéticas de referencia (DRI). [1] [28] La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria(EFSA) se refiere al conjunto colectivo de información como Valores Dietéticos de Referencia, con Ingesta de Referencia de la Población (PRI) en lugar de RDA, y Requisito Promedio en lugar de EAR. AI y UL se definen igual que en Estados Unidos. Para mujeres y hombres mayores de 18 años, el PRI se establece en 330 μg / día. El PRI para el embarazo es de 600 μg / día, para la lactancia 500 μg / día. Para los niños de 1 a 17 años, el PRI aumenta con la edad de 120 a 270 μg / día. Estos valores difieren algo de las RDA de EE. UU. [98] El valor dietético de referencia del Reino Unido para el folato, establecido por el Comité de Aspectos Médicos de la Política Alimentaria y Nutricional en 1991, es de 200 μg / día para los adultos. [99]

Seguridad [ editar ]

El riesgo de toxicidad por el ácido fólico es bajo, porque el folato es una vitamina soluble en agua y se elimina regularmente del cuerpo a través de la orina. Un problema potencial asociado con las dosis altas de ácido fólico es que tiene un efecto de enmascaramiento en el diagnóstico de anemia perniciosa debido a la deficiencia de vitamina B 12 , y puede incluso precipitar o exacerbar la neuropatía en individuos con deficiencia de vitamina B12. Esta evidencia justificó el desarrollo de un UL para folato. [28]En general, los UL se establecen para vitaminas y minerales cuando la evidencia es suficiente. El UL para adultos de 1,000 μg para folato (y menor para niños) se refiere específicamente al ácido fólico usado como suplemento, ya que no se han asociado riesgos para la salud con una alta ingesta de folato de fuentes alimenticias. La EFSA revisó la cuestión de seguridad y acordó con Estados Unidos que el UL se establezca en 1000 μg. [100] El Instituto Nacional de Salud y Nutrición de Japón estableció el UL para adultos en 1300 o 1400 μg, según la edad. [101]

Las revisiones de los ensayos clínicos que exigían el consumo a largo plazo de ácido fólico en cantidades superiores a la UL han suscitado inquietudes. Las cantidades excesivas derivadas de suplementos son más preocupantes que las derivadas de fuentes naturales de alimentos y la proporción relativa de vitamina B 12 puede ser un factor significativo en los efectos adversos. [102] Una teoría es que el consumo de grandes cantidades de ácido fólico conduce a cantidades detectables de ácido fólico no metabolizado que circulan en la sangre porque la enzima dihidrofolato reductasaque convierte el ácido fólico en las formas biológicamente activas es un factor limitante. La evidencia de un efecto negativo sobre la salud del ácido fólico en la sangre no es consistente, y el ácido fólico no tiene una función cofactora conocida que aumente la probabilidad de un papel causal de la AF libre en el desarrollo de la enfermedad. [103] Sin embargo, un nivel bajo de vitamina B 12 en combinación con una ingesta alta de ácido fólico, además del riesgo de neuropatía mencionado anteriormente, pareció aumentar el riesgo de deterioro cognitivo en los ancianos. [104] El uso prolongado de suplementos dietéticos de ácido fólico en exceso de 1000 μg / día se ha relacionado con un aumento en el riesgo de cáncer de próstata. [13]

Etiquetado de alimentos [ editar ]

Para propósitos de etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos en EE. UU., La cantidad en una porción se expresa como un porcentaje del valor diario (% DV). Para fines de etiquetado de folato, el 100% del valor diario fue de 400 μg. A partir de la actualización del 27 de mayo de 2016, se mantuvo sin cambios en 400 μg. [105] [106] El 1 de enero de 2020 exigía el cumplimiento de las reglamentaciones de etiquetado actualizadas para los fabricantes con ventas anuales de alimentos por valor de 10 millones de dólares EE.UU. o más, y el 1 de enero de 2021 para los fabricantes con ventas de alimentos de menor volumen. [107] [108] Se proporciona una tabla de los valores diarios de adultos nuevos y antiguos en Ingesta diaria de referencia .

Las regulaciones de la Unión Europea requieren que las etiquetas declaren energía, proteínas, grasas, grasas saturadas, carbohidratos, azúcares y sal. Se pueden mostrar nutrientes voluntarios si están presentes en cantidades significativas. En lugar de los valores diarios, las cantidades se muestran como porcentaje de las ingestas de referencia (RI). Para el folato, el 100% de RI se fijó en 200 μg en 2011. [109]

Fuentes [ editar ]

El Departamento de Agricultura de los Estados Unidos , Servicio de Investigación Agrícola mantiene una base de datos de composición de alimentos de la que el contenido de folato en cientos de alimentos puede ser buscado como se muestra en la tabla. [110] La Iniciativa de Fortificación de Alimentos enumera todos los países del mundo que llevan a cabo programas de fortificación, [111] y dentro de cada país, qué nutrientes se agregan a qué alimentos, y si esos programas son voluntarios u obligatorios. En los EE. UU., La fortificación obligatoria de panes, cereales, harinas, harina de maíz, pastas, arroz y otros productos de granos enriquecidos comenzó en enero de 1998. Al 21 de diciembre de 2018, 81 países requerían la fortificación de alimentos con una o más vitaminas. [36]La vitamina fortificada con mayor frecuencia, como se usa en 62 países, es el folato; el alimento enriquecido con mayor frecuencia es la harina de trigo, seguida de la harina de maíz y el arroz. De un país a otro, las cantidades de ácido fólico añadido oscilan entre 0,4 y 5,1 μg / 100 g, pero la gran mayoría se encuentra en un rango más estrecho de 1,5 a 2,5 μg / 100 g. [36] El folato que se encuentra naturalmente en los alimentos es susceptible de ser destruido por la cocción a altas temperaturas, especialmente en presencia de alimentos ácidos y salsas. Es soluble en agua, por lo que puede perderse de los alimentos hervidos en agua. [112] Para los alimentos que se consumen normalmente cocidos, los valores de la tabla corresponden al folato que se encuentra naturalmente en los alimentos cocidos.

Fuentes vegetales [110]Cantidad como
folato
(μg / 100 g)
Miseria246
Granos de semillas de girasol238
Lentejas181
Garbanzos172
Espárragos149
Espinacas146
Lechuga136
Cacahuetes (tostados en aceite)125
Soja111
Brócoli108
Nueces98
Fuentes vegetales [110]Cantidad como
folato
(μg / 100 g)
Mantequilla de maní92
Avellanas88
Aguacates81
Remolacha80
col rizadasesenta y cinco
Pan (no fortificado)sesenta y cinco
Repollo46
Pimientos rojos46
Coliflor44
tofu29
Patatas28
Fuentes animales [110]Cantidad como
folato
(μg / 100 g)
Hígado de pollo578
Hígado de ternera331
Queso20–60
Huevos de gallina44
Salmón35
Pollo12
Carne de vaca12
Cerdo8
Yogur8-11
Leche entera5
Mantequilla , salada3

Fortificación de alimentos [ editar ]

Ver también: fortificación de alimentos

La fortificación con ácido fólico es un proceso en el que se agrega ácido fólico sintético a la harina de trigo u otros alimentos con la intención de promover la salud pública mediante el aumento de los niveles de folato en sangre en la población. Se utiliza porque es más estable durante el procesamiento y almacenamiento. [7] [104] Después del descubrimiento del vínculo entre la insuficiencia de ácido fólico y los defectos del tubo neural , los gobiernos y las organizaciones de salud de todo el mundo formularon recomendaciones sobre la suplementación con ácido fólico.para mujeres que deseen quedarse embarazadas. Debido a que el tubo neural se cierra en las primeras cuatro semanas de gestación, a menudo incluso antes de que muchas mujeres sepan que están embarazadas, muchos países decidieron con el tiempo implementar programas obligatorios de fortificación de alimentos. Un metanálisis de la prevalencia mundial de nacimientos de espina bífida mostró que cuando se comparó la fortificación obligatoria con países con fortificación voluntaria o sin programa de fortificación, hubo una reducción del 30% en los nacidos vivos con espina bífida, [37] y algunos países informaron una mayor reducción del 50%. [38]

El ácido fólico se agrega a los productos de granos en más de 80 países, ya sea como fortificación requerida o voluntaria, [11] [36] y estos productos fortificados constituyen una fuente importante de la ingesta de folato de la población. [113] La fortificación es controvertida, ya que se han planteado cuestiones relativas a la libertad individual, [104] así como los problemas de salud teorizados descritos en la sección de Seguridad. En los EE. UU., Existe la preocupación de que el gobierno federal ordene la fortificación pero no proporcione un control de los posibles efectos indeseables de la fortificación. [104] La Iniciativa de enriquecimiento de alimentos enumera todos los países del mundo que llevan a cabo programas de enriquecimiento, [111]y dentro de cada país, qué nutrientes se agregan a qué alimentos. La vitamina fortificada más comúnmente obligatoria, en 62 países, es el folato; el alimento enriquecido con mayor frecuencia es la harina de trigo. [36]

Australia y Nueva Zelanda [ editar ]

Australia y Nueva Zelanda acordaron conjuntamente el enriquecimiento de la harina de trigo a través de las Normas Alimentarias Australia Nueva Zelanda en 2007. El requisito se fijó en 135 µg de ácido fólico por 100 g de pan. Australia implementó el programa en 2009. [114] Nueva Zelanda también planeaba fortificar el pan (excluidas las variedades orgánicas y sin levadura) a partir de 2009, pero luego optó por esperar hasta que se hicieran más investigaciones. La Asociación de Panaderos y el Partido Verde se habían opuesto a la fortificación obligatoria, describiéndola como "medicación masiva". [115] [116] Ministra de Seguridad Alimentaria Kate Wilkinsonrevisó la decisión de fortificar en julio de 2009, citando como razones para oponerse a las afirmaciones de vínculos entre el consumo excesivo de ácido fólico y un mayor riesgo de cáncer. [117] En 2012, el programa de enriquecimiento obligatorio retrasado fue revocado y reemplazado por un programa voluntario, con la esperanza de lograr un objetivo de enriquecimiento del pan del 50%. [118]

Canadá [ editar ]

Los esfuerzos de salud pública canadienses se enfocaron en promover la conciencia de la importancia de la suplementación con ácido fólico para todas las mujeres en edad fértil y disminuir las desigualdades socioeconómicas al brindar apoyo práctico con ácido fólico a los grupos vulnerables de mujeres. [119] La fortificación de alimentos con ácido fólico se hizo obligatoria en 1998, con la fortificación de 150 µg de ácido fólico por 100 gramos de harina enriquecida y granos de cereales crudos . [52] Los resultados de la fortificación con ácido fólico sobre la tasa de defectos del tubo neural en Canadáhan sido positivos, mostrando una reducción del 46% en la prevalencia de defectos del tubo neural; la magnitud de la reducción fue proporcional a la tasa de prefortificación de las ETD, esencialmente eliminando las variaciones geográficas en las tasas de ETD observadas en Canadá antes de la fortificación. [120]

Reino Unido [ editar ]

Si bien la Agencia de Normas Alimentarias recomendó la fortificación con ácido fólico, [121] [122] [123] y la harina de trigo está fortificada con hierro, [124] la fortificación con ácido fólico de la harina de trigo se permite de forma voluntaria en lugar de obligatoria. Una revisión de 2018 realizada por autores con sede en el Reino Unido recomendó encarecidamente que se reconsiderara la fortificación obligatoria como un medio para reducir el riesgo de defectos del tubo neural. [11]

Estados Unidos [ editar ]

En los Estados Unidos y muchos otros países, la harina de trigo está fortificada con ácido fólico; algunos países también fortifican la harina de maíz y el arroz. [36]

En 1996, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) publicó regulaciones que requieren la adición de ácido fólico a panes, cereales, harinas, harinas de maíz, pastas, arroz y otros productos de granos enriquecidos. [125] Esta decisión entró en vigor el 1 de enero de 1998 y estaba dirigida específicamente a reducir el riesgo de defectos congénitos del tubo neural en los recién nacidos. [126] Se expresó preocupación por el hecho de que la cantidad de folato añadida fuera insuficiente. [127]

Se esperaba que el programa de fortificación aumentara el nivel de ingesta de ácido fólico de una persona en 70-130 µg / día; [128] sin embargo, se observó un aumento de casi el doble de esa cantidad. [129] Esto podría deberse al hecho de que muchos alimentos están fortificados en un 160–175% sobre la cantidad requerida. [129] Gran parte de la población anciana toma suplementos que agregan 400 µg a su ingesta diaria de ácido fólico. Esto es motivo de preocupación porque entre el 70 y el 80% de la población tiene niveles detectables de ácido fólico no metabolizado en la sangre , consecuencia de la suplementación y el enriquecimiento con ácido fólico. [51]Sin embargo, a las concentraciones sanguíneas logradas mediante la fortificación de los alimentos, el ácido fólico no tiene una función cofactora conocida que aumente la probabilidad de que la AF libre tenga un papel causal en el desarrollo de la enfermedad. [103]

El Centro Nacional de Estadísticas de Salud de EE. UU. Realiza la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) semestral para evaluar el estado de salud y nutrición de adultos y niños en los Estados Unidos. Algunos resultados se informan como Lo que comemos en Estados Unidos. La encuesta de 2013-2014 informó que para los adultos de 20 años o más, los hombres consumían un promedio de 249 μg / día de folato de los alimentos más 207 μg / día de ácido fólico del consumo de alimentos enriquecidos, para un total combinado de 601 μg / día de equivalentes de folato en la dieta (DFE porque cada microgramo de ácido fólico cuenta como 1,7 μg de folato alimentario). Para las mujeres, los valores son 199, 153 y 459 μg / día, respectivamente. Esto significa que la fortificación condujo a un aumento mayor en la ingesta de ácido fólico de lo que se había proyectado inicialmente, y que más de la mitad de los adultos consumen más de la dosis diaria recomendada de 400 μg (como DFE).Aun así, menos de la mitad de las mujeres embarazadas superan la dosis diaria recomendada de embarazo de 600 μg / día.[130]

Antes de la fortificación con ácido fólico, alrededor de 4.100 embarazos se veían afectados por un defecto del tubo neural cada año en los Estados Unidos. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades informaron en 2015 que desde la adición de ácido fólico en los alimentos a base de granos según lo ordenado por la FDA, la tasa de defectos del tubo neural se redujo en un 35%. Esto se traduce en un ahorro anual en costos directos totales de aproximadamente $ 508 millones para los nacimientos afectados por ETD que fueron prevenidos. [131] [132]

En 2018, fue el 105o medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 7  millones de recetas. [133] [134]

Historia [ editar ]

Más información: Vitamina § Historia

En la década de 1920, los científicos creían que la deficiencia de folato y la anemia eran la misma condición. [135] En 1931, la investigadora Lucy Wills hizo una observación clave que llevó a la identificación del folato como el nutriente necesario para prevenir la anemia durante el embarazo. Wills demostró que la anemia se puede revertir con levadura de cerveza . [15] [136] A fines de la década de 1930, el folato se identificó como la sustancia correctiva en la levadura de cerveza. Fue aislado por primera vez mediante extracción de hojas de espinaca por Herschel K. Mitchell , Esmond E. Snell y Roger J. Williams en 1941. [137]El término "fólico" proviene de la palabra latina folium (que significa hoja) porque se encuentra en vegetales de hojas verde oscuro. [17] Los nombres históricos incluyen L.casei , factor vitamina B c después de una investigación realizada en pollos y vitamina M después de una investigación realizada en monos. [2]

Bob Stokstad aisló la forma cristalina pura en 1943 y pudo determinar su estructura química mientras trabajaba en los Laboratorios Lederle de la American Cyanamid Company. [97] Este proyecto histórico de investigación, de obtención de ácido fólico en forma cristalina pura en 1945, fue realizado por el equipo llamado "chicos del ácido fólico", bajo la supervisión y guía del Director de Investigación, Dr. Yellapragada Subbarow , en el Lederle. Laboratorio, Pearl River, Nueva York. [138] [139] Esta investigación condujo posteriormente a la síntesis del antifolato aminopterina , que fue utilizado para tratar la leucemia infantil por Sidney Farber en 1948. [97] [140]

En las décadas de 1950 y 1960, los científicos comenzaron a descubrir los mecanismos bioquímicos de acción del folato. [135] En 1960, los investigadores relacionaron la deficiencia de folato con el riesgo de defectos del tubo neural. [135] A fines de la década de 1990, los gobiernos de EE. UU. Y Canadá decidieron que, a pesar de los programas de educación pública y la disponibilidad de suplementos de ácido fólico, todavía existía un desafío para las mujeres en edad fértil para cumplir con las recomendaciones diarias de folato, que es cuando esos dos países implementaron programas de fortificación con folato. [126] En diciembre de 2018, 62 países exigieron la fortificación de alimentos con ácido fólico. [36]

Animales [ editar ]

Los veterinarios pueden realizar pruebas en gatos y perros si se indica un riesgo de deficiencia de folato. Los gatos con insuficiencia pancreática exocrina, más que los perros, pueden tener niveles bajos de folato sérico. En las razas de perros con riesgo de labio leporino y paladar hendido, la suplementación con ácido fólico en la dieta disminuyó significativamente la incidencia. [141]

Ver también [ editar ]

  • Ácido levomefólico

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • "Ácido fólico" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Enlaces de bioquímica
  • Biosíntesis de folato (etapas iniciales)
  • Biosíntesis de folato (etapas posteriores)
  • Coenzimas de folato
  • Metabolismo C 1 con folato
  • Formilación, hidroximetilación y metilación con folato