Una mutación de cambio de marco (también llamada error de marco o cambio de marco de lectura ) es una mutación genética causada por indeles ( inserciones o deleciones ) de varios nucleótidos en una secuencia de ADN que no es divisible por tres. Debido a la naturaleza triplete de la expresión génica por codones , la inserción o deleción puede cambiar el marco de lectura (la agrupación de los codones), lo que resulta en una traducción completamente diferente de la original. Cuanto antes en la secuencia se produzca la deleción o inserción, más alterada será la proteína. [1]Una mutación por desplazamiento de marco no es lo mismo que un polimorfismo de un solo nucleótido en el que se reemplaza un nucleótido, en lugar de insertarlo o eliminarlo. En general, una mutación por desplazamiento del marco de lectura provocará la lectura de los codones después de la mutación para codificar diferentes aminoácidos. La mutación de desplazamiento de marco también alterará el primer codón de parada ("UAA", "UGA" o "UAG") encontrado en la secuencia. El polipéptido que se crea podría ser anormalmente corto o anormalmente largo, y lo más probable es que no sea funcional. [2]
Las mutaciones por desplazamiento de marco son evidentes en enfermedades genéticas graves como la enfermedad de Tay-Sachs ; aumentan la susceptibilidad a ciertos cánceres y clases de hipercolesterolemia familiar ; en 1997, [3] una mutación por desplazamiento del marco de lectura se relacionó con la resistencia a la infección por el retrovirus del VIH. Se han propuesto mutaciones por desplazamiento de marco como una fuente de novedad biológica, al igual que con la supuesta creación de nilonasa , sin embargo, esta interpretación es controvertida. Un estudio de Negoro et al (2006) [4] encontró que era improbable que una mutación de cambio de marco fuera la causa y que más bien una sustitución de dos aminoácidos en el sitio activo de una esterasa ancestral resultaba en nilonasa.
Fondo
La información contenida en el ADN determina la función de las proteínas en las células de todos los organismos. La transcripción y traducción permiten que esta información se comunique para producir proteínas. Sin embargo, un error al leer esta comunicación puede hacer que la función de las proteínas sea incorrecta y eventualmente causar una enfermedad incluso cuando la célula incorpora una variedad de medidas correctivas.
Dogma central
En 1956, Francis Crick describió el flujo de información genética desde el ADN hasta una disposición de aminoácidos específica para producir una proteína como dogma central. [1] Para que una célula funcione correctamente, se requiere que las proteínas se produzcan con precisión para las actividades estructurales y catalíticas . Una proteína elaborada incorrectamente puede tener efectos perjudiciales sobre la viabilidad celular y, en la mayoría de los casos, hacer que el organismo superior se vuelva insalubre debido a funciones celulares anormales. Para garantizar que el genoma transmita correctamente la información, se incorporan en la replicación del ADN mecanismos de corrección de pruebas como las exonucleasas y los sistemas de reparación de errores de apareamiento . [1]
Transcripción y traducción
Después de la replicación del ADN, la lectura de una sección seleccionada de información genética se realiza mediante transcripción . [1] Los nucleótidos que contienen la información genética se encuentran ahora en una plantilla de mensajero de una sola hebra llamada ARNm . El ARNm se incorpora a una subunidad del ribosoma e interactúa con un ARNr . La información genética contenida en los codones del ARNm ahora es leída (decodificada) por los anticodones del ARNt. A medida que se lee cada codón (triplete), los aminoácidos se unen hasta que se alcanza un codón de terminación (UAG, UGA o UAA). En este punto, el polipéptido (proteína) se ha sintetizado y se libera. [1] Por cada 1000 aminoácidos incorporados a la proteína, no más de uno es incorrecto. Esta fidelidad del reconocimiento de codones, que mantiene la importancia del marco de lectura adecuado, se logra mediante el emparejamiento de bases adecuado en el sitio del ribosoma A, la actividad de hidrólisis de GTP de EF-Tu, una forma de estabilidad cinética, y un mecanismo de corrección de pruebas a medida que se libera EF-Tu. . [1]
El desplazamiento de marcos también puede ocurrir durante la traducción de profase , produciendo diferentes proteínas a partir de marcos de lectura abiertos superpuestos, como las proteínas retrovirales gag-pol-env . Esto es bastante común en virus y también ocurre en bacterias y levaduras (Farabaugh, 1996). Se cree que la transcriptasa inversa , a diferencia de la ARN polimerasa II , es una causa más importante de la aparición de mutaciones por desplazamiento del marco de lectura. En los experimentos, solo del 3 al 13% de todas las mutaciones de desplazamiento de marco se produjeron debido a la ARN polimerasa II. En los procariotas, la tasa de error que induce mutaciones de cambio de marco está solo en algún lugar del rango de .0001 y .00001. [5]
Hay varios procesos biológicos que ayudan a prevenir las mutaciones de cambio de marco. Se producen mutaciones inversas que cambian la secuencia mutada de nuevo a la secuencia de tipo salvaje original . Otra posibilidad de corrección de la mutación es el uso de una mutación supresora . Esto compensa el efecto de la mutación original creando una mutación secundaria, cambiando la secuencia para permitir la lectura de los aminoácidos correctos. El ARN guía también se puede usar para insertar o eliminar uridina en el ARNm después de la transcripción, esto permite el marco de lectura correcto. [1]
Importancia del triplete de codones
Un codón es un conjunto de tres nucleótidos , un triplete que codifica un determinado aminoácido . El primer codón establece el marco de lectura, mediante el cual comienza un nuevo codón. La secuencia principal de aminoácidos de una proteína está definida por tripletes contiguos. [6] Los codones son clave para la traducción de información genética para la síntesis de proteínas. El marco de lectura se establece cuando comienza la traducción del ARNm y se mantiene mientras lee un triplete al siguiente. La lectura del código genético está sujeta a tres reglas: los codones del monitor en el ARNm. Primero, los codones se leen en una dirección de 5 'a 3'. En segundo lugar, los codones no se superponen y el mensaje no tiene espacios. La última regla, como se dijo anteriormente, es que el mensaje se traduce en un marco de lectura fijo. [1]
Mecanismo
Las mutaciones por desplazamiento de marco pueden ocurrir al azar o ser causadas por un estímulo externo. La detección de mutaciones de cambio de marco puede ocurrir a través de varios métodos diferentes. Los cambios de marco son solo un tipo de mutación que puede conducir a proteínas incompletas o incorrectas, pero representan un porcentaje significativo de errores en el ADN.
Genético o ambiental
Esta es una mutación genética a nivel de bases de nucleótidos. Continuamente se busca por qué y cómo ocurren las mutaciones por desplazamiento de marco. Se realizó un estudio ambiental, específicamente la producción de mutaciones de desplazamiento de marco inducidas por UV por ADN polimerasas deficientes en actividad exonucleasa 3 '→ 5'. La secuencia normal 5 ′ GTC GTT TTA CAA 3 ′ se cambió a GTC GTT T TTA CAA (MIDT) de GTC GTT C TTA CAA (MIDC) para estudiar los cambios de marco. E. coli pol I Kf y enzimas mutantes de ADN polimerasa T7 desprovistas de actividad exonucleasa 3 '→ 5' producen revertientes inducidos por UV con mayor frecuencia que sus homólogos competentes en exonucleasas . Los datos indican que la pérdida de la actividad de corrección de pruebas aumenta la frecuencia de los cambios de fotogramas inducidos por los rayos UV. [7]
Detección
Fluorescencia
Los efectos de las bases vecinas y la estructura secundaria para detectar la frecuencia de mutaciones de desplazamiento de marco se han investigado en profundidad utilizando fluorescencia . El ADN marcado con fluorescencia, por medio de análogos de bases, permite estudiar los cambios locales de una secuencia de ADN. [8] Los estudios sobre los efectos de la longitud de la cadena del cebador revelan que se observó una mezcla de equilibrio de cuatro conformaciones de hibridación cuando las bases de la plantilla formaban un bucle, es decir, una estructura flanqueada en ambos lados por ADN dúplex. Por el contrario, se observó una estructura de doble bucle con una conformación de ADN no apilada inusual en su borde aguas abajo cuando las bases extruidas se colocaron en la unión cebador-plantilla, lo que demuestra que las desalineaciones pueden ser modificadas por la estructura secundaria del ADN vecino. [9]
Secuenciación
La secuenciación de Sanger y la pirosecuenciación son dos métodos que se han utilizado para detectar mutaciones de desplazamiento de marco, sin embargo, es probable que los datos generados no sean de la más alta calidad. Aún así, se han identificado 1,96 millones de indels mediante la secuenciación de Sanger que no se superponen con otras bases de datos. Cuando se observa una mutación de cambio de marco, se compara con la base de datos de mutaciones del genoma humano (HGMD) para determinar si la mutación tiene un efecto dañino. Esto se hace observando cuatro características. Primero, la proporción entre el ADN afectado y conservado, segundo la ubicación de la mutación en relación con la transcripción, tercero la proporción de aminoácidos conservados y afectados y finalmente la distancia del indel al final del exón . [10]
La secuenciación masivamente paralela es un método más nuevo que se puede utilizar para detectar mutaciones. Con este método, se pueden secuenciar hasta 17 gigabases a la vez, a diferencia de los rangos limitados para la secuenciación de Sanger de solo alrededor de 1 kilobase. Hay varias tecnologías disponibles para realizar esta prueba y se está considerando su uso en aplicaciones clínicas. [11] Cuando se realizan pruebas para detectar diferentes carcinomas, los métodos actuales solo permiten observar un gen a la vez. La secuenciación masiva paralela puede probar una variedad de mutaciones que causan cáncer a la vez en lugar de varias pruebas específicas. [12] Un experimento para determinar la precisión de este nuevo método de secuenciación probó 21 genes y no arrojó falsos positivos para mutaciones de cambio de marco. [13]
Diagnóstico
Una patente estadounidense (5.958.684) de 1999 de Leeuwen detalla los métodos y reactivos para el diagnóstico de enfermedades causadas por o asociadas con un gen que tiene una mutación somática que da lugar a una mutación por desplazamiento del marco de lectura. Los métodos incluyen proporcionar una muestra de tejido o fluido y realizar un análisis de genes para una mutación de cambio de marco o una proteína de este tipo de mutación. La secuencia de nucleótidos del gen sospechoso se obtiene a partir de secuencias de genes publicadas o de la clonación y secuenciación del gen sospechoso. A continuación, se predice la secuencia de aminoácidos codificada por el gen. [14]
Frecuencia
A pesar de las reglas que gobiernan el código genético y los diversos mecanismos presentes en una célula para asegurar la correcta transferencia de información genética durante el proceso de replicación del ADN así como durante la traducción, ocurren mutaciones; La mutación por desplazamiento de fotograma no es el único tipo. Hay al menos otros dos tipos de mutaciones puntuales reconocidas, específicamente la mutación sin sentido y la mutación sin sentido . [1] Una mutación de cambio de marco puede cambiar drásticamente la capacidad de codificación (información genética) del mensaje. [1] Pequeñas inserciones o deleciones (las de menos de 20 pares de bases) constituyen el 24% de las mutaciones que se manifiestan en enfermedades genéticas actualmente reconocidas. [10]
Se ha descubierto que las mutaciones por desplazamiento de marco son más comunes en las regiones repetidas del ADN. Una razón de esto se debe al deslizamiento de la enzima polimerasa en las regiones repetidas, lo que permite que las mutaciones entren en la secuencia . [15] Se pueden realizar experimentos para determinar la frecuencia de la mutación de cambio de marco agregando o eliminando un número preestablecido de nucleótidos. Los experimentos se realizaron agregando cuatro pares de bases, llamados experimentos +4, pero un equipo de la Universidad de Emory analizó la diferencia en la frecuencia de la mutación agregando y eliminando un par de bases. Se demostró que no había diferencia en la frecuencia entre la adición y la eliminación de un par de bases. Sin embargo, existe una diferencia en el resultado final de la proteína. [15]
La enfermedad de Huntington es uno de los nueve trastornos de reiteración de codones causados por mutaciones de expansión de poliglutamina que incluyen ataxia espino-cerebelosa (SCA) 1, 2, 6, 7 y 3, atrofia muscular espinobulbar y trofia dentatorubal-pallidoluysianatrofia. Puede haber un vínculo entre enfermedades causadas por mutaciones de expansión de poliglutamina y polialanina, como cambio de marco del producto del gen SCA3 original que codifica CAG / poliglutaminas a GCA / polialaninas. Se ha propuesto el deslizamiento ribosómico durante la traducción de la proteína SCA3 como el mecanismo que da como resultado el cambio de la poliglutamina al marco que codifica la polialanina. Una deleción de dinucleótidos o una inserción de un solo nucleótido dentro del tracto de poliglutamina del exón 1 de huntingtina cambiaría el marco de codificación de CAG, poliglutaminaen en +1 (cambio de marco de +1) al marco de codificación de polialanina de GCA e introduciría un nuevo epítopo en el extremo C terminal de Htt exón 1 (APAAAPAATRPGCG). [dieciséis]
Enfermedades
Varias enfermedades tienen mutaciones de cambio de marco como al menos parte de la causa. Conocer las mutaciones prevalentes también puede ayudar en el diagnóstico de la enfermedad. Actualmente hay intentos de utilizar mutaciones de cambio de marco de forma beneficiosa en el tratamiento de enfermedades, cambiando el marco de lectura de los aminoácidos.
Cáncer
Se sabe que las mutaciones por desplazamiento de marco son un factor en el cáncer colorrectal , así como en otros cánceres con inestabilidad de microsatélites . Como se indicó anteriormente, es más probable que ocurran mutaciones de desplazamiento de marco en una región de secuencia repetida. Cuando la reparación de errores de apareamiento de ADN no soluciona la adición o supresión de bases, es más probable que estas mutaciones sean patógenas. Esto puede deberse en parte a que no se le indica al tumor que deje de crecer. Los experimentos en levaduras y bacterias ayudan a mostrar las características de los microsatélites que pueden contribuir a la reparación defectuosa del desajuste del ADN. Estos incluyen la longitud del microsatélite , la composición del material genético y la pureza de las repeticiones. Según los resultados experimentales, los microsatélites más largos tienen una mayor tasa de mutaciones de cambio de marco. El ADN flanqueante también puede contribuir a mutaciones de desplazamiento de marco. [17] En el cáncer de próstata, una mutación por desplazamiento de marco cambia el marco de lectura abierto (ORF) y evita que ocurra la apoptosis . Esto conduce a un crecimiento desregulado del tumor . Si bien existen factores ambientales que contribuyen a la progresión del cáncer de próstata , también existe un componente genético. Durante las pruebas de regiones codificantes para identificar mutaciones, se descubrieron 116 variantes genéticas, incluidas 61 mutaciones de desplazamiento de marco. [18] Hay más de 500 mutaciones en el cromosoma 17 que parecen desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer de mama y de ovario en el gen BRCA1, muchas de las cuales son de cambio de marco. [19]
enfermedad de Crohn
La enfermedad de Crohn tiene una asociación con el gen NOD2. La mutación es una inserción de una citosina en la posición 3020. Esto conduce a un codón de parada prematuro, acortando la proteína que se supone que se transcribe. Cuando la proteína puede formarse normalmente, responde a los liposacáridos bacterianos, donde la mutación 3020insC evita que la proteína responda. [20]
Fibrosis quística
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad basada en mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana (CFTR) de la FQ . Hay más de 1500 mutaciones identificadas, pero no todas causan la enfermedad. [21] La mayoría de los casos de fibrosis quística son el resultado de la mutación ∆F508, que elimina todo el aminoácido. Dos mutaciones de desplazamiento de marco son de interés en el diagnóstico de FQ, CF1213delT y CF1154-insTC. Ambas mutaciones ocurren comúnmente en conjunto con al menos otra mutación. Ambos conducen a una pequeña disminución en la función de los pulmones y ocurren en aproximadamente el 1% de los pacientes evaluados. Estas mutaciones se identificaron mediante secuenciación de Sanger. [22]
VIH
CCR5 es uno de los cofactores de entrada celular asociados con el VIH, más frecuentemente involucrado con cepas no inductoras de sincitio, es más evidente en pacientes con VIH que en pacientes con SIDA. Se ha identificado una deleción de 32 pares de bases en CCR5 como una mutación que niega la probabilidad de una infección por VIH. Esta región en el marco de lectura abierto ORF contiene una mutación de desplazamiento de marco que conduce a un codón de parada prematuro. Esto conduce a la pérdida de la función de correceptor del VIH in vitro. CCR5-1 se considera de tipo salvaje y CCR5-2 se considera que es el alelo mutante. Aquellos con una mutación heterocigótica para CCR5 fueron menos susceptibles al desarrollo del VIH. En un estudio, a pesar de la alta exposición al virus del VIH, no hubo ningún homocigoto para la mutación CCR5 que dio positivo al VIH. [3]
Enfermedad de Tay-Sachs
La enfermedad de Tay-Sachs es una enfermedad mortal que afecta al sistema nervioso central. Se encuentra con mayor frecuencia en bebés y niños pequeños. La progresión de la enfermedad comienza en el útero, pero los síntomas no aparecen hasta aproximadamente los 6 meses de edad. No existe cura para la enfermedad. [23] Se sabe que las mutaciones en el gen de la β-hexosaminidasa A (Hex A) afectan la aparición de Tay-Sachs, y se describen 78 mutaciones de diferentes tipos, 67 de las cuales se sabe que causan enfermedades. La mayoría de las mutaciones observadas (65/78) son sustituciones de una sola base o SNP, 11 deleciones, 1 grande y 10 pequeñas, y 2 inserciones. 8 de las mutaciones observadas son desplazamiento de marco, 6 deleciones y 2 inserciones. Se observa una inserción de 4 pares de bases en el exón 11 en el 80% de la presencia de la enfermedad de Tay-Sachs en la población judía asquenazí . Las mutaciones de cambio de marco conducen a un codón de parada temprano que se sabe que juega un papel en la enfermedad en los bebés. La enfermedad de aparición tardía parece estar causada por 4 mutaciones diferentes, una de las cuales es una deleción de 3 pares de bases. [24]
Síndrome de Smith-Magenis
El síndrome de Smith-Magenis (SMS) es un síndrome complejo que involucra discapacidades intelectuales, trastornos del sueño, problemas de conducta y una variedad de anomalías craneofaciales, esqueléticas y viscerales. La mayoría de los casos de SMS albergan una deleción común de ~ 3,5 Mb que abarca el gen 1 inducido por ácido retinoico (RAI1). Otros casos ilustran la variabilidad en el fenotipo de SMS que no se mostró previamente para la mutación RAI1, incluida la pérdida de audición, la ausencia de conductas auto-abusivas y retrasos globales leves. La secuenciación de RAI1 reveló una mutación de un tracto heptamericC (0000-C) en el exón 3 que da como resultado mutaciones de cambio de marco. De las siete mutaciones de desplazamiento de marco informadas que ocurren en los tractos poli C en RAI1, cuatro casos (~ 57%) ocurren en este tracto C heptamérico. Los resultados indican que este tracto C heptamérico es una inserción / deleciones de hotspot de recombinación preferencial (SNindels) y, por lo tanto, un objetivo principal para el análisis en pacientes con sospecha de mutaciones en RAI1. [25]
Miocardiopatía hipertrófica
La miocardiopatía hipertrófica es la causa más común de muerte súbita en los jóvenes, incluidos los atletas entrenados, y está causada por mutaciones en genes que codifican proteínas del sarcómero cardíaco. Las mutaciones en el gen de la troponina C (TNNC1) son una causa genética rara de miocardiopatía hipertrófica. Un estudio reciente ha indicado que una mutación por desplazamiento del marco de lectura (c.363dupG o p.Gln122AlafsX30) en la troponina C fue la causa de miocardiopatía hipertrófica (y muerte súbita cardíaca) en un varón de 19 años. [26]
Cura
Es raro encontrar una cura para las enfermedades causadas por mutaciones de cambio de marco. La investigación sobre esto está en curso. Un ejemplo es una inmunodeficiencia primaria (EIP), una afección hereditaria que puede provocar un aumento de las infecciones. Hay 120 genes y 150 mutaciones que juegan un papel en las inmunodeficiencias primarias. Actualmente, el tratamiento estándar es la terapia génica , pero se trata de un tratamiento de alto riesgo y, a menudo, puede provocar otras enfermedades, como la leucemia. Los procedimientos de terapia génica incluyen la modificación de la proteína de fusión de nucleasa de flecos de zinc, escindiendo ambos extremos de la mutación, que a su vez la elimina de la secuencia. La omisión de exón mediada por oligonucleótidos antisentido es otra posibilidad para la distrofia muscular de Duchenne . Este proceso permite pasar la mutación para que el resto de la secuencia permanezca en el marco y la función de la proteína permanezca intacta. Sin embargo, esto no cura la enfermedad, solo trata los síntomas y solo es práctico en proteínas estructurales u otros genes repetitivos. Una tercera forma de reparación es el mosaicismo revertido , que ocurre naturalmente al crear una mutación inversa o una mutación en un segundo sitio que corrige el marco de lectura. Esta reversión puede ocurrir por recombinación intragénica , conversión de genes mitóticos , deslizamiento del ADN del segundo sitio o reversión específica del sitio. Esto es posible en varias enfermedades, como la inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (SCID), el síndrome de Wiskott-Aldrich y el síndrome de Bloom. No existen medicamentos ni otros métodos farmacogenómicos que ayuden con las EPI. [27]
Una patente europea (EP1369126A1) de 2003 de Bork registra un método utilizado para la prevención de cánceres y para el tratamiento curativo de cánceres y precánceres, como los tumores esporádicos deficientes en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (MMR) y los tumores asociados a HNPCC. La idea es utilizar inmunoterapia con mezclas combinatorias de péptidos derivados de mutaciones de desplazamiento de marco específicos de tumores para provocar una respuesta de células T citotóxicas específicamente dirigida contra células tumorales. [28]
Ver también
- Cambio de marco traslacional
- Mutación
- Transcripción (genética)
- Traducción (biología)
- codón
- proteína
- marco de lectura
- mutación puntual
- enfermedad de Crohn
- Enfermedad de Tay-Sachs
Referencias
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Otras lecturas
- Farabaugh PJ (1996). "Framehifting traduccional programado" . Annu. Rev. Genet . 30 (1): 507–28. doi : 10.1146 / annurev.genet.30.1.507 . PMC 239420 . PMID 8982463 .
- Lewis, Ricki (2005). Genética humana: conceptos y aplicaciones (6ª ed.). Boston MA: McGraw Hill. págs. 227–8. ISBN 978-0-07-111156-0.
- "Enzimas de nailonasa" . 20 de abril de 2004 . Consultado el 2 de junio de 2009 .
enlaces externos
- Frameshift + Mutation en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Base de datos NCBI dbSNP : "un depósito central para sustituciones de nucleótidos de una sola base y polimorfismos cortos de deleción e inserción"
- Wise2 : alinea una proteína con una secuencia de ADN que permite cambios de marco e intrones
- FastY : compara una secuencia de ADN con una base de datos de secuencias de proteínas, lo que permite huecos y cambios de marco.
- Path - herramienta que compara dos de desplazamiento del marco proteínas (Back- traducción principio)
- HGMD - Base de datos de mutaciones del genoma humano