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GPCR
Receptor beta-2-adrenérgico.png
El receptor adrenérgico beta-2 humano en complejo con el agonista inverso parcial carazolol . [1]
Identificadores
Símbolo7tm_1
PfamPF00001
InterProIPR000276
PROSITEPDOC00210
TCDB9.A.14
Superfamilia OPM6
Proteína OPM1gzm
CDDcd14964
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumresumen de estructura
La estructura de siete hélices transmembrana de la rodopsina bovina

Receptores acoplados a proteínas G ( GPCRs ), también conocidos como (PASS) de siete receptores de dominio -transmembrane , receptores 7TM , receptores heptahelicoidales , receptores de serpentina , y G receptores unidos a proteína ( GPLR ), forman un gran grupo de proteínas evolutivamente relacionados que son receptores de la superficie celular que detectan moléculas fuera de la célula y activan respuestas celulares. Al acoplarse con proteínas G , se les llama receptores de siete transmembrana porque atraviesan la membrana celular siete veces.[2] Los ligandos se pueden unir al extremo N-terminal y a los bucles extracelulares (por ejemplo, receptores de glutamato) o al sitio de unión dentro de las hélices transmembrana (familia similar a la rodopsina). Todos son activados por agonistas aunque también se puede observar una autoactivación espontánea de un receptor vacío. [2]

Receptores acoplados a proteína G se encuentran sólo en eucariotas , incluyendo levaduras , coanoflagelados , [3] y los animales. Los ligandos que se unen y activan estos receptores incluyen compuestos sensibles a la luz, olores , feromonas , hormonas y neurotransmisores , y varían en tamaño desde moléculas pequeñas hasta péptidos y proteínas grandes . Los receptores acoplados a proteínas G están implicados en muchas enfermedades.

Hay dos vías principales de transducción de señales que involucran a los receptores acoplados a proteína G:

Cuando un ligando se une al GPCR, provoca un cambio conformacional en el GPCR, lo que le permite actuar como factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF). El GPCR puede entonces activar una proteína G asociada intercambiando el GDP unido a la proteína G por un GTP . La subunidad α de la proteína G, junto con el GTP unido, puede entonces disociarse de las subunidades β y γ para afectar más a las proteínas de señalización intracelular o proteínas funcionales diana directamente dependiendo del tipo de subunidad α ( G αs , G αi / o , G αq / 11 , G α12 / 13 ). [5] : 1160

Los GPCR son un objetivo farmacológico importante y aproximadamente el 34% [6] de todos los fármacos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) se dirigen a 108 miembros de esta familia. El volumen de ventas global de estos medicamentos se estima en 180 mil millones de dólares estadounidenses a partir de 2018 . [6] Se estima que los GPCR son objetivos para aproximadamente el 50% de los medicamentos actualmente en el mercado, principalmente debido a su participación en las vías de señalización relacionadas con muchas enfermedades, es decir, trastornos mentales, metabólicos, incluidos los endocrinológicos, inmunológicos, incluidas las infecciones virales, cardiovasculares, inflamatorias, trastornos de los sentidos y cáncer. La asociación descubierta hace mucho tiempo entre los GPCR y muchas sustancias endógenas y exógenas, que da como resultado, por ejemplo, analgesia, es otro campo en desarrollo dinámico de la investigación farmacéutica.[2]

Historia y significado [ editar ]

Con la determinación de la primera estructura del complejo entre un receptor acoplado a proteína G (GPCR) y un trímero de proteína G (Gαβγ) en 2011, se abrió un nuevo capítulo de investigación de GPCR para investigaciones estructurales de interruptores globales con más de una proteína. siendo investigado. Los avances anteriores involucraron la determinación de la estructura cristalina del primer GPCR, la rodopsina , en 2000 y la estructura cristalina del primer GPCR con un ligando difusible (β 2AR) en 2007. Se sospechó cómo las siete hélices transmembrana de un GPCR están dispuestas en un paquete basado en el modelo de baja resolución de rodopsina de rana de estudios de microscopía crioelectrónica de los cristales bidimensionales. La estructura cristalina de la rodopsina, que surgió tres años después, no fue una sorpresa aparte de la presencia de una hélice citoplasmática adicional H8 y una ubicación precisa de un bucle que cubre el sitio de unión a la retina. Sin embargo, proporcionó un andamio que se esperaba que fuera una plantilla universal para el modelado de homología y el diseño de fármacos para otros GPCR, una noción que resultó ser demasiado optimista.

Siete años después, la cristalización del receptor β 2 -adrenérgico (β 2AR) con un ligando difusible produjo resultados sorprendentes porque reveló una forma bastante diferente del lado extracelular del receptor que la de la rodopsina. Esta área es importante porque es responsable de la unión del ligando y es el objetivo de muchos fármacos. Además, el sitio de unión del ligando era mucho más espacioso que en la estructura de la rodopsina y estaba abierto al exterior. En los otros receptores cristalizados poco después, el lado de unión era incluso más fácilmente accesible al ligando. Nuevas estructuras, complementadas con investigaciones bioquímicas, revelaron mecanismos de acción de interruptores moleculares que modulan la estructura del receptor y conducen a estados de activación para agonistas o estados de inactivación completa o parcial para agonistas inversos. [2]

El Premio Nobel de Química de 2012 fue otorgado a Brian Kobilka y Robert Lefkowitz por su trabajo que fue "crucial para comprender cómo funcionan los receptores acoplados a proteínas G". [7] Ha habido al menos otros siete premios Nobel otorgados por algún aspecto de la señalización mediada por proteína G. A partir de 2012, dos de los diez medicamentos más vendidos a nivel mundial ( Advair Diskus y Abilify ) actúan dirigiéndose a los receptores acoplados a proteína G. [8]

Clasificación [ editar ]

Esquema de clasificación de los GPCR en 2006. Desde entonces, se han encontrado más genes. Clase A (similar a la rodopsina), Clase B (similar a la secretina), Clase C (similar al receptor de glutamato), Otros (Adhesión (33), Frizzled (11), Sabor tipo 2 (25), sin clasificar (23)) . [9]

Se desconoce el tamaño exacto de la superfamilia de GPCR, pero se ha predicho que al menos 831 genes humanos diferentes (o ~ 4% de todo el genoma codificante de proteínas) los codificarán a partir del análisis de la secuencia del genoma . [9] [10] Aunque se han propuesto numerosos esquemas de clasificación, la superfamilia se dividió clásicamente en tres clases principales (A, B y C) sin homología de secuencia compartida detectable entre clases.

La clase más grande, con mucho, es la clase A, que representa casi el 85% de los genes GPCR. De los GPCR de clase A, se predice que más de la mitad de éstos codifican receptores olfativos , mientras que los receptores restantes están ligados por compuestos endógenos conocidos o se clasifican como receptores huérfanos . A pesar de la falta de homología de secuencia entre clases, todos los GPCR tienen una estructura y un mecanismo de transducción de señales comunes . El gran grupo de la rodopsina A se ha subdividido en 19 subgrupos ( A1-A19 ). [11]

Según el sistema de AF clásico, los GPCR se pueden agrupar en 6 clases según la homología de secuencia y la similitud funcional: [12] [13] [14] [15]

  • Clase A (o 1) ( similar a la rodopsina )
  • Clase B (o 2) ( familia de receptores de secretina )
  • Clase C (o 3) ( glutamato / feromona metabotrópicos )
  • Clase D (o 4) ( receptores de feromonas de apareamiento de hongos )
  • Clase E (o 5) ( receptores de AMP cíclicos )
  • Clase F (o 6) ( Frizzled / Smoothened )

Más recientemente, se ha propuesto un sistema de clasificación alternativo llamado GRAFS ( Glutamato , Rodopsina , Adhesión , Frizzled / Taste2 , Secretin ) para los GPCR de vertebrados. [9] Corresponden a las clases clásicas C, A, B2, F y B. [16]

Un estudio inicial basado en la secuencia de ADN disponible sugirió que el genoma humano codifica aproximadamente 750 receptores acoplados a proteína G, [17] aproximadamente 350 de los cuales detectan hormonas, factores de crecimiento y otros ligandos endógenos. Aproximadamente 150 de los GPCR que se encuentran en el genoma humano tienen funciones desconocidas.

Se han utilizado algunos servidores web [18] y métodos de predicción bioinformática [19] [20] para predecir la clasificación de los GPCR según su secuencia de aminoácidos únicamente, mediante el enfoque de composición de pseudoaminoácidos.

Roles fisiológicos [ editar ]

Los GPCR están involucrados en una amplia variedad de procesos fisiológicos. Algunos ejemplos de sus funciones fisiológicas incluyen:

  1. El sentido visual: las opsinas utilizan una reacción de fotoisomerización para traducir la radiación electromagnética en señales celulares. La rodopsina , por ejemplo, usa la conversión de 11-cis -retinal en todo-trans -retinal para este propósito.
  2. El sentido gustativo (gusto): los GPCR en las células gustativas median la liberación de gustducina en respuesta a sustancias de sabor amargo, umami y dulce.
  3. El sentido del olfato: los receptores del epitelio olfativo se unen a los olores (receptores olfativos) y feromonas (receptores vomeronasales)
  4. Regulación del comportamiento y el estado de ánimo: los receptores en el cerebro de los mamíferos se unen a varios neurotransmisores diferentes , que incluyen serotonina , dopamina , histamina , GABA y glutamato.
  5. Regulación de la actividad e inflamación del sistema inmunológico : los receptores de quimiocinas se unen a ligandos que median la comunicación intercelular entre las células del sistema inmunológico; los receptores tales como los receptores de histamina se unen a mediadores inflamatorios e involucran a los tipos de células diana en la respuesta inflamatoria . Los GPCR también participan en la inmunomodulación, por ejemplo, regulando la inducción de interleucina [21] o suprimiendo las respuestas inmunitarias inducidas por TLR de las células T. [22]
  6. Transmisión del sistema nervioso autónomo: tanto el sistema nervioso simpático como el parasimpático están regulados por las vías de GPCR, responsables del control de muchas funciones automáticas del cuerpo, como la presión arterial, la frecuencia cardíaca y los procesos digestivos.
  7. Detección de densidad celular: una función novedosa de GPCR en la regulación de la detección de densidad celular.
  8. Modulación de la homeostasis (p. Ej., Balance hídrico). [23]
  9. Involucrado en el crecimiento y metástasis de algunos tipos de tumores . [24]
  10. Se utiliza en el sistema endocrino para hormonas derivadas de péptidos y aminoácidos que se unen a los GCPR en la membrana celular de una célula diana. Esto activa el AMPc, que a su vez activa varias quinasas, lo que permite una respuesta celular, como la transcripción.

Estructura del receptor [ editar ]

Los GPCR son proteínas de membrana integrales que poseen siete dominios que atraviesan la membrana o hélices transmembrana . [25] [26] Las partes extracelulares del receptor se pueden glicosilar . Estos bucles extracelulares también contienen dos residuos de cisteína altamente conservados que forman enlaces disulfuro para estabilizar la estructura del receptor. Algunas proteínas de siete hélices transmembrana ( canalrodopsina ) que se asemejan a los GPCR pueden contener canales iónicos dentro de su proteína.

En 2000 , se resolvió la primera estructura cristalina de un GPCR de mamífero, la de la rodopsina bovina ( 1F88 ). [27] En 2007, se resolvió la primera estructura de un GPCR humano [28] [1] [29] Esta estructura del receptor GPCR β 2 -adrenérgico humano demostró ser muy similar a la rodopsina bovina. También se han determinado las estructuras de los GPCR activados o unidos a agonistas. [30] [31] [32] [33]Estas estructuras indican cómo la unión del ligando en el lado extracelular de un receptor conduce a cambios conformacionales en el lado citoplásmico del receptor. El mayor cambio es un movimiento hacia afuera de la parte citoplásmica de la quinta y sexta hélice transmembrana (TM5 y TM6). La estructura de activado del receptor adrenérgico beta-2 en complejo con G s confirmó que los une Ga a una cavidad creada por este movimiento. [34]

Los GPCR exhiben una estructura similar a algunas otras proteínas con siete dominios transmembrana , como las rodopsinas microbianas y los receptores de adiponectina 1 y 2 ( ADIPOR1 y ADIPOR2 ). Sin embargo, estos 7TMH (hélices 7-transmembrana) receptores y canales no se asocian con proteínas G . Además, ADIPOR1 y ADIPOR2 están orientados de forma opuesta a los GPCR en la membrana (es decir, los GPCR suelen tener un extremo N-terminal extracelular, un extremo C citoplásmico , mientras que los ADIPOR están invertidos). [35]

Relaciones estructura-función [ editar ]

Esquema bidimensional de un GPCR genérico en una balsa lipídica. Haga clic en la imagen para obtener una resolución más alta para ver detalles sobre la ubicación de estructuras importantes.

En términos de estructura, los GPCR se caracterizan por un extremo N extracelular , seguido de siete hélices α transmembrana (7-TM) (TM-1 a TM-7) conectadas por tres intracelulares (IL-1 a IL-3) y tres bucles extracelulares (EL-1 a EL-3), y finalmente un C-terminal intracelular . El GPCR se organiza en una estructura terciaria que se asemeja a un barril, con las siete hélices transmembrana formando una cavidad dentro de la membrana plasmática que sirve a un dominio de unión al ligando que a menudo está cubierto por EL-2. Sin embargo, los ligandos también pueden unirse a otros lugares, como es el caso de ligandos más voluminosos (p. Ej., Proteínas o péptidos grandes), que en su lugar interactúan con los bucles extracelulares o, como lo ilustran los receptores de glutamato metabotrópicos de clase C (mGluR), la cola N-terminal. Los GPCR de clase C se distinguen por su gran cola N-terminal, que también contiene un dominio de unión a ligando. Tras la unión del glutamato a un mGluR, la cola N-terminal sufre un cambio conformacional que conduce a su interacción con los residuos de los bucles extracelulares y los dominios TM. El efecto final de los tres tipos de activación inducida por agonistas es un cambio en las orientaciones relativas de las hélices TM (comparado con un movimiento de torsión) que conduce a una superficie intracelular más amplia y la "revelación" de residuos de las hélices intracelulares y dominios de TM cruciales. para la función de transducción de señales (es decir, acoplamiento de proteína G).Los agonistas y antagonistas inversos también pueden unirse a varios sitios diferentes, pero el efecto final debe ser la prevención de esta reorientación de la hélice TM. [2]

La estructura de las colas N- y C-terminales de los GPCR también puede cumplir funciones importantes más allá de la unión al ligando. Por ejemplo, el C-terminal de los receptores muscarínicos M 3 es suficiente, y el dominio polibásico de seis aminoácidos (KKKRRK) en el C-terminal es necesario para su preensamblaje con proteínas G q . [36] En particular, el extremo C a menudo contiene residuos de serina (Ser) o treonina (Thr) que, cuando se fosforilan , aumentan la afinidad de la superficie intracelular por la unión de proteínas de andamiaje llamadas β- arrestinas (β-arr). [37] Una vez unidas, las β-arrestinas tanto estéricamenteprevienen el acoplamiento de proteínas G y pueden reclutar otras proteínas, lo que lleva a la creación de complejos de señalización implicados en la activación de la vía de la quinasa regulada por señales extracelulares ( ERK ) o en la endocitosis (internalización) del receptor . Como la fosforilación de estos residuos de Ser y Thr a menudo se produce como resultado de la activación de GPCR, el desacoplamiento de la proteína G mediada por β-arr y la internalización de los GPCR son importantes mecanismos de desensibilización . [38] Además, existen "megacomplejos" internalizados que consisten en un solo GPCR, β-arr (en la conformación de la cola), [39] [40] y proteína G heterotrimérica y pueden explicar la señalización de proteínas de los endosomas. [41] [42]

Un último tema estructural común entre los GPCR es la palmitoilación de uno o más sitios de la cola C-terminal o los bucles intracelulares. La palmitoilación es la modificación covalente de residuos de cisteína (Cys) mediante la adición de grupos acilo hidrófobos , y tiene el efecto de dirigir el receptor a microdominios ricos en colesterol y esfingolípidos de la membrana plasmática denominados balsas lipídicas . Como muchas de las moléculas transductoras y efectoras aguas abajo de los GPCR (incluidas las implicadas en las vías de retroalimentación negativa ) también se dirigen a las balsas lipídicas, esto tiene el efecto de facilitar la señalización rápida del receptor.

Los GPCR responden a señales extracelulares mediadas por una gran diversidad de agonistas, que van desde proteínas hasta aminas biogénicas y protones , pero todos transducen esta señal a través de un mecanismo de acoplamiento de proteína G. Esto es posible gracias a un dominio de factor de intercambio de nucleótidos de guanina ( GEF ) formado principalmente por una combinación de IL-2 e IL-3 junto con residuos adyacentes de las hélices TM asociadas.

Mecanismo [ editar ]

Caricatura que representa el concepto básico de activación conformacional de GPCR. La unión del ligando interrumpe un bloqueo iónico entre el motivo E / DRY de TM-3 y los residuos ácidos de TM-6. Como resultado, el GPCR se reorganiza para permitir la activación de las proteínas G-alfa. La perspectiva lateral es una vista desde arriba y hacia el lateral del GPCR, ya que está colocado en la membrana plasmática (los lípidos de la membrana se han omitido para mayor claridad). La perspectiva intracelular muestra la vista mirando hacia la membrana plasmática desde el interior de la célula. [43]

El receptor acoplado a proteína G se activa mediante una señal externa en forma de ligando u otro mediador de señal. Esto crea un cambio conformacional en el receptor, causando la activación de una proteína G . El efecto adicional depende del tipo de proteína G. Las proteínas G son posteriormente inactivadas por las proteínas activadoras de GTPasa, conocidas como proteínas RGS .

Unión de ligando [ editar ]

Los GPCR incluyen uno o más receptores para los siguientes ligandos: mediadores de señales sensoriales (por ejemplo, moléculas estimulantes de la luz y del olfato ); adenosina , bombesina , bradicinina , endotelina , ácido γ-aminobutírico ( GABA ), factor de crecimiento de hepatocitos ( HGF ), melanocortinas , neuropéptido Y , péptidos opioides , opsinas , somatostatina , GH , taquiquininas , miembros de la familia de péptidos intestinales vasoactivos y vasopresina ; aminas biogénicas(por ejemplo, dopamina , epinefrina , norepinefrina , histamina , serotonina y melatonina ); glutamato ( efecto metabotrópico ); glucagón ; acetilcolina ( efecto muscarínico ); quimiocinas ; mediadores lipídicos de la inflamación (por ejemplo, prostaglandinas , prostanoides , factor activador de plaquetas y leucotrienos ); hormonas peptídicas (p. ej., calcitonina , C5aanaphylatoxin , hormona estimulante de los folículos [ FSH ], hormona liberadora de gonadotropina [ GnRH ], neuroquinina , hormona liberadora de tirotropina [ TRH ] y oxitocina ); y endocannabinoides .

Los GPCR que actúan como receptores de estímulos que aún no se han identificado se conocen como receptores huérfanos .

Sin embargo, en otros tipos de receptores que se han estudiado, en los que los ligandos se unen externamente a la membrana, los ligandos de los GPCR se unen típicamente dentro del dominio transmembrana. Sin embargo, los receptores activados por proteasa se activan mediante la escisión de parte de su dominio extracelular. [44]

Cambio conformacional [ editar ]

Estructura cristalina del receptor adrenérgico beta-2 activado en complejo con G s ( entrada PDB 3SN6 ). El receptor es de color rojo, Gα verde, Gβ cian y Gγ amarillo. El extremo C-terminal de Gα se encuentra en una cavidad creada por un movimiento hacia afuera de las partes citoplásmicas de TM5 y 6.

La transducción de la señal a través de la membrana por parte del receptor no se comprende completamente. Se sabe que en estado inactivo, el GPCR se une a un complejo de proteína G heterotrimérica . La unión de un agonista al GPCR da como resultado un cambio conformacional en el receptor que se transmite a la subunidad G α unida de la proteína G heterotrimérica a través de la dinámica del dominio de la proteína . La subunidad G α activada intercambia GTP en lugar de GDP, lo que a su vez desencadena la disociación de la subunidad G α del dímero G βγ y del receptor. Los disociados G α y GLas subunidades βγ interactúan con otras proteínas intracelulares para continuar la cascada de transducción de señales, mientras que el GPCR liberado puede volver a unirse a otra proteína G heterotrimérica para formar un nuevo complejo que está listo para iniciar otra ronda de transducción de señales. [45]

Se cree que existe una molécula receptora en un equilibrio conformacional entre estados biofísicos activos e inactivos. [46] La unión de ligandos al receptor puede cambiar el equilibrio hacia los estados activos del receptor. Existen tres tipos de ligandos: los agonistas son ligandos que cambian el equilibrio a favor de estados activos; los agonistas inversos son ligandos que cambian el equilibrio a favor de estados inactivos; y los antagonistas neutros son ligandos que no afectan el equilibrio. Todavía no se sabe en qué se diferencian exactamente los estados activo e inactivo entre sí.

Ciclo de activación / desactivación de proteína G [ editar ]

Caricatura que representa el ciclo de activación / desactivación de la proteína G heterotrimérica en el contexto de la señalización de GPCR
Ver también: proteína G

Cuando el receptor está inactivo, el dominio GEF puede unirse a una subunidad α también inactiva de una proteína G heterotrimérica . Estas "proteínas G" son un trímero de las subunidades α, β y γ (conocidas como Gα, Gβ y Gγ, respectivamente) que se vuelven inactivas cuando se unen reversiblemente al difosfato de guanosina (GDP) (o, alternativamente, sin nucleótido de guanina ) pero activo cuando se une al trifosfato de guanosina (GTP). Tras la activación del receptor, el dominio GEF, a su vez, alostéricamenteactiva la proteína G facilitando el intercambio de una molécula de GDP por GTP en la subunidad α de la proteína G. La célula mantiene una proporción de 10: 1 de GTP citosólico: GDP, por lo que se asegura el intercambio por GTP. En este punto, las subunidades de la proteína G se disocian del receptor, así como entre sí, para producir un monómero Gα-GTP y un dímero Gβγ que interactúa estrechamente , que ahora pueden modular la actividad de otras proteínas intracelulares. Sin embargo, el grado en el que pueden difundirse está limitado debido a la palmitoilación de Gα y la presencia de un resto isoprenoide que se ha añadido covalentemente a los extremos C-terminales de Gγ.

Debido a que Gα también tiene una capacidad de hidrólisis lenta de GTP → GDP , la forma inactiva de la subunidad α (Gα-GDP) finalmente se regenera, lo que permite la reasociación con un dímero de Gβγ para formar la proteína G "en reposo", que puede unirse nuevamente a un GPCR y esperar la activación. La tasa de hidrólisis de GTP a menudo se acelera debido a las acciones de otra familia de proteínas moduladoras alostéricas llamadas Reguladores de señalización de proteína G , o proteínas RGS, que son un tipo de proteína activadora de GTPasa o GAP. De hecho, muchas de las proteínas efectoras primarias (p. Ej., Adenilato ciclasas) que se activan / inactivan tras la interacción con Gα-GTP también tienen actividad GAP. Por lo tanto, incluso en esta etapa temprana del proceso, la señalización iniciada por GPCR tiene la capacidad de auto-terminación.

Diafonía [ editar ]

Interacciones posteriores propuestas entre la señalización de la integrina y los GPCR. Se muestra que las integrinas elevan el Ca 2+ y fosforilan FAK, lo que debilita la señalización de GPCR.

Se ha demostrado que las señales descendentes de GPCR posiblemente interactúan con señales de integrina , como FAK . [47] La señalización de integrina fosforilará FAK, que luego puede disminuir la actividad de GPCR G αs .

Señalización [ editar ]

Mecanismo del receptor acoplado a proteína G

Si un receptor en estado activo encuentra una proteína G , puede activarla. Alguna evidencia sugiere que los receptores y las proteínas G en realidad están acoplados previamente. [36] Por ejemplo, la unión de las proteínas G a los receptores afecta la afinidad del receptor por los ligandos. Las proteínas G activadas se unen a GTP .

La transducción de señales adicional depende del tipo de proteína G. La enzima adenilato ciclasa es un ejemplo de una proteína celular que puede ser regulada por una proteína G, en este caso la proteína G s . La actividad de la adenilato ciclasa se activa cuando se une a una subunidad de la proteína G activada. La activación de la adenilato ciclasa finaliza cuando la proteína G vuelve al estado unido a GDP .

Las adenilato ciclasas (de las cuales se conocen 9 formas unidas a la membrana y una citosólica en los seres humanos) también se pueden activar o inhibir de otras formas (p. Ej., Unión de Ca2 + / Calmodulina ), que pueden modificar la actividad de estas enzimas de forma aditiva o sinérgica. junto con las proteínas G.

Las vías de señalización activadas a través de un GPCR están limitadas por la secuencia primaria y la estructura terciaria del propio GPCR, pero finalmente determinadas por la conformación particular estabilizada por un ligando particular , así como por la disponibilidad de moléculas transductoras . Actualmente, se considera que los GPCR utilizan dos tipos principales de transductores: proteínas G y arrestinas β . Debido a que los β-arr tienen alta afinidad solo por el fosforiladoforma de la mayoría de los GPCR (ver arriba o abajo), la mayoría de la señalización depende en última instancia de la activación de la proteína G. Sin embargo, la posibilidad de interacción permite que se produzca la señalización independiente de la proteína G.

Señalización dependiente de la proteína G [ editar ]

Hay tres vías principales de señalización mediadas por proteínas G, mediadas por cuatro subclases de proteínas G que se distinguen entre sí por homología de secuencia ( G αs , G αi / o , G αq / 11 y G α12 / 13 ). Cada subclase de proteína G consta de múltiples proteínas, cada una de las cuales es el producto de múltiples genes o variaciones de empalme que pueden imbuirlas con diferencias que van desde sutiles a distintas con respecto a las propiedades de señalización, pero en general parecen razonablemente agrupadas en cuatro clases. Debido a que las propiedades de transducción de señales de las diversas combinaciones posibles de βγno parecen diferir radicalmente entre sí, estas clases se definen de acuerdo con la isoforma de su subunidad α. [5] : 1163

Si bien la mayoría de los GPCR son capaces de activar más de un subtipo Gα, también muestran preferencia por un subtipo sobre otro. Cuando el subtipo activado depende del ligando que está unido al GPCR, esto se denomina selectividad funcional (también conocida como tráfico dirigido por agonistas o agonismo específico de conformación). Sin embargo, la unión de cualquier agonista particular también puede iniciar la activación de múltiples proteínas G diferentes, ya que puede estabilizar más de una conformación del dominio GEF del GPCR , incluso en el transcurso de una única interacción. Además, una conformación que activa preferiblemente una isoforma de Gα puede activar otra si la preferida está menos disponible. Además, la retroalimentaciónlas vías pueden resultar en modificaciones del receptor (p. ej., fosforilación) que alteran la preferencia de la proteína G. Independientemente de estos diversos matices, el compañero de acoplamiento preferido del GPCR se define normalmente de acuerdo con la proteína G más obviamente activada por el ligando endógeno en la mayoría de las condiciones fisiológicas o experimentales .

Señalización Gα [ editar ]

  1. El efector de las vías G αs y G αi / o es la enzima generadora de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) adenilato ciclasa , o AC. Si bien hay diez productos de genes AC diferentes en mamíferos, cada uno con diferencias sutiles en la distribución o función de los tejidos , todos catalizan la conversión de trifosfato de adenosina citosólico (ATP) en cAMP, y todos son estimulados directamente por proteínas G de la clase G αs . Sin embargo, por el contrario, la interacción con las subunidades Gα del tipo G αi / o inhibe que la AC genere cAMP. Por lo tanto, un GPCR acoplado a G αscontrarresta las acciones de un GPCR acoplado a G αi / o , y viceversa. El nivel de AMPc citosólico puede entonces determinar la actividad de varios canales iónicos así como miembros de la familia de proteína quinasa A (PKA) específica de ser / thr . Por tanto, cAMP se considera un segundo mensajero y PKA un efector secundario .
  2. El efector de la vía G αq / 11 es la fosfolipasa C-β (PLCβ), que cataliza la escisión del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) unido a la membrana en los segundos mensajeros inositol (1,4,5) trifosfato (IP3). ) y diacilglicerol (DAG). IP3 actúa sobre los receptores IP3 que se encuentran en la membrana del retículo endoplásmico (RE) para provocar la liberación de Ca 2+ del RE, mientras que el DAG se difunde a lo largo de la membrana plasmática donde puede activar cualquier forma localizada en la membrana de una segunda ser / thr quinasa llamada proteína quinasa C(PKC). Dado que muchas isoformas de PKC también se activan por aumentos en el Ca 2+ intracelular , ambas vías también pueden converger entre sí para señalizar a través del mismo efector secundario. El Ca 2+ intracelular elevado también se une y activa alostéricamente proteínas llamadas calmodulinas , que a su vez se convierten en pequeñas GTPasa , Rho . Una vez unida a GTP, Rho puede activar varias proteínas responsables de la regulación del citoesqueleto , como la Rho-quinasa (ROCK). La mayoría de los GPCR que se acoplan a G α12 / 13 también se acoplan a otras subclases, a menudo G αq / 11 .

Señalización Gβγ [ editar ]

Las descripciones anteriores ignoran los efectos de las señales de Gβγ , que también pueden ser importantes, en particular en el caso de GPCR acoplados a G αi / o activados. Los efectores primarios de Gβγ varios canales de iones, tales como la proteína G regulado hacia dentro rectificar K + canales (GIRKs), P / Q - y N de tipo voltaje de Ca 2+ canales , así como algunas isoformas de AC y PLC, junto con algunas isoformas de fosfoinositido-3-quinasa (PI3K).

Señalización independiente de la proteína G [ editar ]

Aunque clásicamente se piensa que funcionan solo en conjunto, los GPCR pueden señalizar a través de mecanismos independientes de la proteína G, y las proteínas G heterotriméricas pueden desempeñar funciones funcionales independientes de los GPCR. Los GPCR pueden señalizar de forma independiente a través de muchas proteínas ya mencionadas por sus funciones en la señalización dependiente de la proteína G, como β-arrs , GRK y Srcs . Se ha demostrado que dicha señalización es fisiológicamente relevante, por ejemplo, la señalización de β-arrestina mediada por el receptor de quimiocina CXCR3 era necesaria para la quimiotaxis de eficacia total de las células T activadas. [48] Además, otras proteínas de andamiaje implicadas en la localización subcelular de los GPCR (p. Ej.,Proteínas que contienen el dominio PDZ ) también pueden actuar como transductores de señal. Muy a menudo, el efector es un miembro de la familia MAPK .

Ejemplos [ editar ]

A fines de la década de 1990, comenzó a acumularse evidencia que sugiere que algunos GPCR pueden emitir señales sin proteínas G. Se ha demostrado que la proteína quinasa ERK2 activada por mitógenos, un mediador clave de la transducción de señales aguas abajo de la activación del receptor en muchas vías, se activa en respuesta a la activación del receptor mediada por AMPc en el moho limoso D. discoideum a pesar de la ausencia de la proteína G asociada subunidades α y β. [49]

En células de mamíferos, se ha demostrado que el adrenoceptor β 2 , muy estudiado, activa la vía ERK2 después del desacoplamiento mediado por arrestina de la señalización mediada por proteína G. Por lo tanto, parece probable que algunos mecanismos que antes se creían relacionados puramente con la desensibilización del receptor son en realidad ejemplos de receptores que cambian su vía de señalización, en lugar de simplemente estar apagados.

En las células renales, se ha demostrado que el receptor B2 de bradicinina interactúa directamente con una proteína tirosina fosfatasa. La presencia de una secuencia ITIM fosforilada en tirosina (motivo inhibidor basado en inmunorreceptores de tirosina) en el receptor B2 es necesaria para mediar esta interacción y, posteriormente, el efecto antiproliferativo de la bradicinina. [50]

Señalización independiente de GPCR por proteínas G heterotriméricas [ editar ]

Aunque es un área de investigación relativamente inmadura, parece que las proteínas G heterotriméricas también pueden participar en la señalización no GPCR. Existe evidencia de funciones como transductores de señal en casi todos los demás tipos de señalización mediada por receptores, incluidas las integrinas , los receptores de tirosina quinasas (RTK), los receptores de citocinas ( JAK / STAT ), así como la modulación de varias otras proteínas "accesorias" como GEF , inhibidores de la disociación de nucleótidos de guanina (GDI) y proteínas fosfatasas. Incluso puede haber proteínas específicas de estas clases cuya función principal sea como parte de rutas independientes de GPCR, denominadas activadores de la señalización de proteínas G (AGS). Tanto la ubicuidad de estas interacciones como la importancia de las subunidades Gα frente a Gβγ en estos procesos aún no están claras.

Detalles de las vías cAMP y PIP2 [ editar ]

Efectos de activación de cAMP sobre la proteína quinasa A
El efecto de Rs y Gs en la vía de la señal de cAMP
El efecto de Ri y Gi en la vía de la señal de cAMP

Hay dos vías principales de transducción de señales que involucran a los receptores ligados a la proteína G : la vía de la señal del AMPc y la vía de la señal del fosfatidilinositol . [4]

Vía de la señal cAMP [ editar ]

Artículo principal: vía dependiente de cAMP

La transducción de la señal de AMPc contiene 5 caracteres principales: receptor de hormonas estimulantes (Rs) o receptor de hormonas inhibidoras (Ri); proteína G reguladora estimulante (Gs) o proteína G reguladora inhibitoria (Gi); adenilil ciclasa ; proteína quinasa A (PKA); y cAMP fosfodiesterasa .

El receptor de hormonas estimulantes (R) es un receptor que puede unirse con moléculas de señal estimulantes, mientras que el receptor de hormonas inhibidoras (Ri) es un receptor que puede unirse con moléculas de señal inhibidoras.

La proteína G reguladora estimulante es una proteína G ligada al receptor de la hormona estimulante (Rs), y su subunidad α tras la activación podría estimular la actividad de una enzima u otro metabolismo intracelular. Por el contrario, la proteína G reguladora inhibidora está ligada a un receptor de hormona inhibidora, y su subunidad α tras la activación podría inhibir la actividad de una enzima u otro metabolismo intracelular.

La adenilil ciclasa es una glicoproteína 12-transmembrana que cataliza el ATP para formar AMPc con la ayuda del cofactor Mg 2+ o Mn 2+ . El cAMP producido es un segundo mensajero en el metabolismo celular y es un activador alostérico de la proteína quinasa A.

La proteína quinasa A es una enzima importante en el metabolismo celular debido a su capacidad para regular el metabolismo celular mediante la fosforilación de enzimas específicas comprometidas en la vía metabólica. También puede regular la expresión de genes específicos, la secreción celular y la permeabilidad de la membrana. La enzima proteica contiene dos subunidades catalíticas y dos subunidades reguladoras. Cuando no hay AMPc, el complejo está inactivo. Cuando el AMPc se une a las subunidades reguladoras, su conformación se altera, provocando la disociación de las subunidades reguladoras, lo que activa la proteína quinasa A y permite efectos biológicos adicionales.

Estas señales luego pueden ser terminadas por cAMP fosfodiesterasa, que es una enzima que degrada cAMP a 5'-AMP e inactiva la proteína quinasa A.

Vía de la señal del fosfatidilinositol [ editar ]

Artículo principal: vía IP3 / DAG

En la vía de la señal del fosfatidilinositol , la molécula de señal extracelular se une al receptor de proteína G (G q ) en la superficie celular y activa la fosfolipasa C , que se encuentra en la membrana plasmática . La lipasa hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) en dos segundos mensajeros: inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). IP3 se une al receptor IP3 en la membrana del retículo endoplásmico liso y las mitocondrias para abrir los canales de Ca 2+ . DAG ayuda a activar la proteína quinasa C(PKC), que fosforila muchas otras proteínas, cambiando sus actividades catalíticas, dando lugar a respuestas celulares.

Los efectos del Ca 2+ también son notables: coopera con DAG en la activación de la PKC y puede activar la vía de la CaM quinasa , en la que la proteína calmodulina modulada por calcio (CaM) se une al Ca 2+ , sufre un cambio de conformación y activa la CaM quinasa. II, que tiene la capacidad única de aumentar su afinidad de unión a CaM mediante autofosforilación, lo que hace que CaM no esté disponible para la activación de otras enzimas. Luego, la quinasa fosforila las enzimas diana, regulando sus actividades. Las dos vías de señal están conectadas entre sí por Ca 2+ -CaM, que también es una subunidad reguladora de la adenilil ciclasa y la fosfodiesterasa en la vía de señal de cAMP.

Regulación del receptor [ editar ]

Los GPCR se vuelven insensibles cuando se exponen a su ligando durante un largo período de tiempo. Hay dos formas reconocidas de desensibilización: 1) desensibilización homóloga , en la que el GPCR activado está regulado negativamente; y 2) desensibilización heteróloga , en la que el GPCR activado provoca la regulación a la baja de un GPCR diferente. La reacción clave de esta regulación a la baja es la fosforilación del dominio receptor intracelular (o citoplasmático ) por las proteínas quinasas .

Fosforilación por proteína quinasas dependientes de AMPc [ editar ]

Las proteínas quinasas dependientes de AMP cíclico ( proteína quinasa A ) son activadas por la cadena de señal proveniente de la proteína G (que fue activada por el receptor) a través de la adenilato ciclasa y el AMP cíclico (cAMP). En un mecanismo de retroalimentación , estas quinasas activadas fosforilan el receptor. Cuanto más tiempo permanece activo el receptor, más quinasas se activan y más receptores se fosforilan. En los adrenoceptores β 2 , esta fosforilación da como resultado el cambio del acoplamiento de la clase G s de proteína G a la clase G i . [51]La fosforilación mediada por PKA dependiente de AMPc puede provocar una desensibilización heteróloga en receptores distintos de los activados. [52]

Fosforilación por GRKs [ editar ]

Las quinasas receptoras acopladas a proteína G (GRK) son proteína quinasas que fosforilan sólo GPCR activos. [53] Las quinasas receptoras acopladas a proteína G (GRK) son moduladores clave de la señalización del receptor acoplado a proteína G (GPCR). Constituyen una familia de siete proteína quinasas de serina-treonina de mamíferos que fosforilan el receptor unido al agonista. La fosforilación del receptor mediada por GRK inicia rápidamente un deterioro profundo de la señalización y desensibilización del receptor. La actividad de las GRK y la dirección subcelular está estrechamente regulada por la interacción con los dominios del receptor, las subunidades de la proteína G, los lípidos, las proteínas de anclaje y las proteínas sensibles al calcio. [54]

La fosforilación del receptor puede tener dos consecuencias:

  1. Translocación : el receptor, junto con la parte de la membrana en la que está incrustado, se lleva al interior de la célula, donde se desfosforila dentro del entorno vesicular ácido [55] y luego se devuelve. Este mecanismo se utiliza para regular la exposición a largo plazo, por ejemplo, a una hormona, permitiendo que la resensibilización siga a la desensibilización. Alternativamente, el receptor puede sufrir degradación lisozomal, o permanecer internalizado, donde se cree que participa en el inicio de eventos de señalización, cuya naturaleza depende de la localización subcelular de la vesícula internalizada. [52]
  2. Enlace de la arrestina : el receptor fosforilado se puede unir amoléculas de arrestina que evitan que se una (y active) las proteínas G, apagándolo de hecho durante un corto período de tiempo. Este mecanismo se utiliza, por ejemplo, con rodopsina en lascélulas de la retina para compensar la exposición a la luz brillante. En muchos casos, la unión de la arrestina al receptor es un requisito previo para la translocación. Por ejemplo, la beta-arrestina unida a losadrenorreceptoresβ 2 actúa como un adaptador para unirse con la clatrina y con la subunidad beta de AP2 (moléculas adaptadoras de clatrina); por tanto, la arrestina actúa aquí como un andamio que ensambla los componentes necesarios para la endocitosis de losadrenorreceptoresβ 2 mediada por clatrina.[56] [57]

Mecanismos de terminación de la señal GPCR [ editar ]

Como se mencionó anteriormente, las proteínas G pueden terminar su propia activación debido a su capacidad de hidrólisis intrínseca de GTP → GDP . Sin embargo, esta reacción avanza a una velocidad lenta (≈.02 veces / seg) y, por lo tanto, tomaría alrededor de 50 segundos para que una sola proteína G se desactive si otros factores no entran en juego. De hecho, hay alrededor de 30 isoformas de proteínas RGS que, cuando se unen a Gα a través de su dominio GAP , aceleran la velocidad de hidrólisis a ~ 30 veces / seg. Este aumento de 1500 veces en la tasa permite que la celda responda a señales externas con alta velocidad, así como resolución espacial debido a la cantidad limitada de segundo mensajero.que se puede generar y la distancia limitada a la que una proteína G puede difundirse en 0.03 segundos. En su mayor parte, las proteínas RGS son promiscuas en su capacidad para activar proteínas G, mientras que qué RGS está involucrado en una vía de señalización dada parece más determinado por el tejido y el GPCR involucrados que cualquier otra cosa. Además, las proteínas RGS tienen la función adicional de incrementar la tasa de intercambio de GTP-GDP en los GPCR (es decir, como una especie de co-GEF) contribuyendo aún más a la resolución temporal de la señalización de GPCR.

Además, el GPCR puede desensibilizarse por sí mismo. Esto puede ocurrir como:

  1. un resultado directo de la ocupación del ligando , en el que el cambio de conformación permite el reclutamiento de quinasas reguladoras de GPCR (GRK), que pasan a fosforilar varios residuos de serina / treonina de IL-3 y la cola C-terminal . Tras la fosforilación de GRK, la afinidad del GPCR por la β-arrestina (β-arrestina-1/2 en la mayoría de los tejidos) aumenta, en cuyo punto la β-arrestina puede unirse y actuar tanto para obstaculizar estéricamente el acoplamiento de la proteína G como para iniciar el proceso. de internalización del receptor a través de endocitosis mediada por clatrina. Debido a que solo el receptor ligado es desensibilizado por este mecanismo, se denomina desensibilización homóloga.
  2. la afinidad por la β-arrestina puede incrementarse en una ocupación de ligando y de manera independiente de GRK a través de la fosforilación de diferentes sitios ser / thr (pero también de IL-3 y la cola C-terminal) por PKC y PKA. Estas fosforilaciones a menudo también son suficientes para alterar el acoplamiento de la proteína G por sí mismas. [ cita requerida ]
  3. PKC / PKA puede, en cambio, fosforilar GRK, lo que también puede conducir a la fosforilación de GPCR y la unión de β-arrestina de una manera independiente de la ocupación. Estos dos últimos mecanismos permiten la desensibilización de un GPCR debido a las actividades de otros, o la desensibilización heteróloga . Los GRK también pueden tener dominios GAP y, por lo tanto, también pueden contribuir a la inactivación a través de mecanismos no quinasas . También puede ocurrir una combinación de estos mecanismos.

Una vez que la β-arrestina se une a un GPCR, sufre un cambio conformacional que le permite servir como una proteína de andamiaje para un complejo adaptador denominado AP-2 , que a su vez recluta otra proteína llamada clatrina . Si suficientes receptores en el área local reclutan clatrina de esta manera, se agregan y la membrana brota hacia adentro como resultado de las interacciones entre las moléculas de clatrina, en un proceso llamado opsonización . Una vez que el hoyo ha sido pellizcado de la membrana plasmática debido a las acciones de otras dos proteínas llamadas anfifisina y dinamina , ahora es una vesícula endocítica. . En este punto, las moléculas adaptadoras y clathrin han disociado , y el receptor es o bien de trata de nuevo a la membrana plasmática o dirigida a los lisosomas para degradación .

En cualquier punto de este proceso, las β-arrestinas también pueden reclutar otras proteínas, como la tirosina quinasa no receptora (nRTK), c-SRC, que pueden activar ERK1 / 2 u otra proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). señalización a través, por ejemplo, de la fosforilación de la pequeña GTPasa , Ras , o reclutar las proteínas de la cascada ERK directamente (es decir, Raf-1 , MEK , ERK-1/2) en cuyo punto se inicia la señalización debido a su proximidad a unos y otros. Otro objetivo de c-SRC son las moléculas de dinamina implicadas en la endocitosis. Las dinaminas polimerizan alrededor del cuello de una vesícula entrante, y su fosforilación por c-SRC proporciona la energía necesaria para el cambio conformacional que permite el "pellizco" final de la membrana.

Regulación celular GPCR [ editar ]

La desensibilización del receptor está mediada por una combinación de fosforilación, unión de β-arr y endocitosis como se describió anteriormente. La regulación a la baja ocurre cuando el receptor endocitosado está incrustado en un endosoma que se transmite para fusionarse con un orgánulo llamado lisosoma. Debido a que las membranas lisosomales son ricas en bombas de protones, sus interiores tienen un pH bajo (≈4,8 frente al citosol pH 7,2), que actúa para desnaturalizar los GPCR. Además, los lisosomas contienen muchas enzimas degradantes., incluidas las proteasas, que sólo pueden funcionar a un pH tan bajo, por lo que los enlaces peptídicos que unen los residuos del GPCR pueden escindirse. El hecho de que un receptor determinado se transmita o no a un lisosoma, se detenga en los endosomas o se transmita de regreso a la membrana plasmática depende de una variedad de factores, incluido el tipo de receptor y la magnitud de la señal. La regulación de GPCR también está mediada por factores de transcripción de genes. Estos factores pueden aumentar o disminuir la transcripción de genes y, por lo tanto, aumentar o disminuir la generación de nuevos receptores (regulación hacia arriba o hacia abajo) que viajan a la membrana celular.

Oligomerización de receptores [ editar ]

Artículo principal: oligómero GPCR

La oligomerización del receptor acoplado a proteína G es un fenómeno generalizado. Uno de los mejores-estudiado ejemplos es el metabotrópicos GABA B receptor . Este llamado receptor constitutivo está formado por heterodimerización de las subunidades GABA B R1 y GABA B R2 . La expresión de GABA B R1 sin GABA B R2 en sistemas heterólogos conduce a la retención de la subunidad en el retículo endoplásmico . Expresión de GABA BMientras tanto, la subunidad R2 sola conduce a la expresión superficial de la subunidad, aunque sin actividad funcional (es decir, el receptor no se une al agonista y no puede iniciar una respuesta después de la exposición al agonista). La expresión de las dos subunidades juntas conduce a la expresión del receptor funcional en la membrana plasmática. Se ha demostrado que la unión de GABA B R2 a GABA B R1 provoca el enmascaramiento de una señal de retención [58] de los receptores funcionales. [59]

Origen y diversificación de la superfamilia [ editar ]

La transducción de señales mediada por la superfamilia de GPCR se remonta al origen de la multicelularidad. Los GPCR similares a los de los mamíferos se encuentran en los hongos y se han clasificado de acuerdo con el sistema de clasificación GRAFS basado en las huellas dactilares de GPCR. [16] La identificación de los miembros de la superfamilia en el dominio eucariota y la comparación de los motivos específicos de la familia han demostrado que la superfamilia de GPCR tiene un origen común. [60] Los motivos característicos indican que tres de las cinco familias GRAFS, Rhodopsin , Adhesion y Frizzled , evolucionaron a partir de Dictyostelium discoideum.Receptores de AMPc antes de la división de Opisthokonts. Más tarde, la familia de la secretina evolucionó a partir de la familia del receptor de adhesión GPCR antes de la división de los nematodos . [16] Los GPCR de insectos parecen estar en su propio grupo y Taste2 se identifica como descendiente de la rodopsina . [60] Tenga en cuenta que la división secretina / adhesión se basa en la función presunta más que en la firma, ya que la clase B clásica (7tm_2, Pfam PF00002 ) se utiliza para identificar ambos en los estudios.

Ver también [ editar ]

  • Base de datos de receptores acoplados a proteína G
  • Lista de códigos MeSH (D12.776)
  • Receptor metabotrópico
  • Receptor huérfano
  • Pepducins , una clase de fármacos candidatos dirigidos a los GPCR
  • Receptor activado únicamente por un ligando sintético , una técnica para el control de la señalización celular a través de GPCR sintéticos
  • Superfamilia TOG

Referencias [ editar ]

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Lectura adicional [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

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