La expresion genica

La expresión génica es el proceso mediante el cual la información de un gen se utiliza en la síntesis de un producto génico funcional que le permite producir productos finales, proteína o ARN no codificante , y finalmente afectar un fenotipo , como efecto final. Estos productos son a menudo proteínas , pero en genes que no codifican proteínas, como el ARN de transferencia (ARNt) y el ARN nuclear pequeño (ARNnn) , el producto es un ARN funcional no codificante . La expresión genética se resume en el dogma central de la biología molecular formulado por primera vez por Francis Crick en 1958, ^[1]más desarrollado en su artículo de 1970, ^[2] y ampliado por los descubrimientos posteriores de la transcripción inversa ^{[3] [4] [5]} y la replicación del ARN . ^[6]

El dogma central extendido de la biología molecular incluye todos los procesos celulares involucrados en el flujo de información genética.

El proceso de expresión génica lo utilizan todas las formas de vida conocidas, eucariotas (incluidos los organismos multicelulares ), procariotas ( bacterias y arqueas ) y los virus, para generar la maquinaria macromolecular para la vida.

En genética , la expresión génica es el nivel más fundamental en el que el genotipo da lugar al fenotipo , es decir , rasgo observable. La información genética almacenada en el ADN representa el genotipo, mientras que el fenotipo resulta de la "interpretación" de esa información. Estos fenotipos a menudo se expresan mediante la síntesis de proteínas que controlan la estructura y el desarrollo del organismo, o que actúan como enzimas que catalizan vías metabólicas específicas.

Todos los pasos del proceso de expresión génica pueden modularse (regularse), incluida la transcripción , el corte y empalme de ARN , la traducción y la modificación postraduccional de una proteína. La regulación de la expresión génica permite controlar el tiempo, la ubicación y la cantidad de un producto génico determinado (proteína o ARNc) presente en una célula y puede tener un efecto profundo en la estructura y función celular. La regulación de la expresión génica es la base de la diferenciación celular , el desarrollo , la morfogénesis y la versatilidad y adaptabilidad de cualquier organismo . Por tanto, la regulación genética puede servir como sustrato para el cambio evolutivo.

Mecanismo

Transcripción

El proceso de transcripción lo lleva a cabo la ARN polimerasa (RNAP), que utiliza ADN (negro) como plantilla y produce ARN (azul).

La producción de una copia de ARN de una cadena de ADN se llama la transcripción , y se lleva a cabo por las ARN polimerasas , que añaden una ribo nucleótido a la vez a un ARN creciente hebra como por la complementariedad ley de las bases de nucleótidos. Este ARN es complementario de la cadena de ADN molde 3 '→ 5', ^[7] con la excepción de que las timinas (T) se reemplazan con uracilos (U) en el ARN.

En los procariotas, la transcripción se lleva a cabo mediante un solo tipo de ARN polimerasa, que necesita unirse a una secuencia de ADN llamada caja de Pribnow con la ayuda de la proteína del factor sigma (factor σ) para iniciar la transcripción. En eucariotas, la transcripción se realiza en el núcleo mediante tres tipos de ARN polimerasas, cada una de las cuales necesita una secuencia de ADN especial llamada promotor y un conjunto de proteínas de unión al ADN ( factores de transcripción) para iniciar el proceso (consulte la regulación de la transcripción a continuación). . La ARN polimerasa I es responsable de la transcripción de genes de ARN ribosómico (ARNr). La ARN polimerasa II (Pol II) transcribe todos los genes que codifican proteínas, pero también algunos ARN no codificantes ( p . Ej. , SnRNA, snoRNA o ARN largos no codificantes). La ARN polimerasa III transcribe ARNr 5S, genes de ARN de transferencia (ARNt) y algunos ARN pequeños no codificantes ( p . Ej. , 7SK ). La transcripción finaliza cuando la polimerasa encuentra una secuencia llamada terminador .

procesamiento de ARNm

Mientras que la transcripción de genes que codifican proteínas procariotas crea ARN mensajero (ARNm) que está listo para su traducción en proteína, la transcripción de genes eucariotas deja una transcripción primaria de ARN ( pre-ARN ), que primero debe someterse a una serie de modificaciones para convertirse en un ARN maduro. Los tipos y pasos involucrados en los procesos de maduración varían entre preARN codificantes y no codificantes; es decir , aunque las moléculas de preRNA tanto para mRNA como para tRNA se someten a empalme, los pasos y la maquinaria implicados son diferentes. ^[8] El procesamiento de ARN no codificante se describe a continuación (maduración del ARN no núcleo).

El procesamiento del premRNA incluye el taponamiento 5 ' , que es un conjunto de reacciones enzimáticas que añaden 7-metilguanosina (m ⁷ G) al extremo 5' del pre-mRNA y así protegen al RNA de la degradación por exonucleasas . La tapa de m ⁷ G se une luego por el heterodímero del complejo de unión de la tapa (CBC20 / CBC80), que ayuda en la exportación de ARNm al citoplasma y también protege al ARN de la desintegración.

Otra modificación es la escisión 3 ' y la poliadenilación . Ocurren si la secuencia señal de poliadenilación (5′- AAUAAA-3 ′) está presente en el pre-mRNA, que normalmente se encuentra entre la secuencia codificadora de proteínas y el terminador. El pre-ARNm se escinde primero y luego se agregan una serie de ~ 200 adeninas (A) para formar una cola de poli (A), que protege al ARN de la degradación. La cola de poli (A) está unida por múltiples proteínas de unión a poli (A) (PABP) necesarias para la exportación de ARNm y el reinicio de la traducción. En el proceso inverso de desadenilación, las colas de poli (A) se acortan por la exonucleasa CCR4-Not 3′-5 ′, que a menudo conduce a la desintegración completa de la transcripción.

Ilustración de exones e intrones en pre-mRNA y la formación de mRNA maduro por splicing. Las UTR (en verde) son partes no codificantes de exones en los extremos del ARNm.

Una modificación muy importante del pre-ARNm eucariota es el empalme de ARN . La mayoría de los pre-ARNm eucariotas consisten en segmentos alternos llamados exones e intrones . Durante el proceso de empalme, un complejo catalítico de ARN-proteína conocido como spliceosoma cataliza dos reacciones de transesterificación, que eliminan un intrón y lo liberan en forma de estructura de lazo, y luego empalman los exones vecinos. En ciertos casos, algunos intrones o exones pueden eliminarse o retenerse en el ARNm maduro. Este llamado empalme alternativo crea una serie de diferentes transcripciones que se originan a partir de un solo gen. Debido a que estas transcripciones pueden traducirse potencialmente en diferentes proteínas, el empalme extiende la complejidad de la expresión génica eucariota y el tamaño del proteoma de una especie .

El procesamiento extenso de ARN puede ser una ventaja evolutiva que es posible gracias al núcleo de eucariotas. En los procariotas, la transcripción y la traducción ocurren juntas, mientras que en los eucariotas, la membrana nuclear separa los dos procesos, dando tiempo para que ocurra el procesamiento del ARN.

Maduración del ARN no codificante

En la mayoría de los organismos, los genes no codificantes (ncRNA) se transcriben como precursores que se someten a un procesamiento adicional. En el caso de los ARN ribosomales (ARNr), a menudo se transcriben como un prerARN que contiene uno o más ARNr. El pre-rRNA es escindido y modificado (2′-O-metilación y formación de pseudouridina ) en sitios específicos por aproximadamente 150 especies de RNA pequeñas restringidas por nucleolo diferentes, llamadas snoRNA. Los snoRNA se asocian con proteínas y forman snoRNP. Mientras que la parte de snoRNA se empareja con el RNA objetivo y, por lo tanto, coloca la modificación en un sitio preciso, la parte de proteína realiza la reacción catalítica. En eucariotas, en particular un snoRNP llamado RNasa, MRP escinde el pre-rRNA 45S en los rRNA 28S, 5.8S y 18S. Los factores de procesamiento de ARNr y ARN forman grandes agregados llamados nucleolo . ^[9]

En el caso del ARN de transferencia (ARNt), por ejemplo, la secuencia 5 ′ es eliminada por la RNasa P , ^[10] mientras que el extremo 3 ′ es eliminado por la enzima tRNasa Z ^[11] y la cola 3 ′ CCA sin plantilla. se añade mediante una nucleotidil transferasa . ^[12] En el caso del micro ARN (miARN) , los miARN se transcriben primero como transcripciones primarias o pri-miARN con una tapa y una cola poli-A y se procesan en estructuras cortas de bucle de tallo de 70 nucleótidos conocidas como pre-miARN en el núcleo celular por las enzimas Drosha y Pasha . Después de ser exportado, se procesa para madurar miARN en el citoplasma mediante la interacción con la endonucleasa Dicer , que también inicia la formación del complejo silenciador inducido por ARN (RISC) , compuesto por la proteína Argonaute .

Incluso los snRNAs y snoRNAs mismos sufren una serie de modificaciones antes de que se conviertan en parte del complejo funcional de RNP. Esto se hace en el nucleoplasma o en los compartimentos especializados llamados cuerpos de Cajal . Sus bases están metiladas o pseudouridiniladas por un grupo de pequeños ARN específicos del cuerpo de Cajal (scaRNA) , que son estructuralmente similares a los snoRNA.

Exportación de ARN

En eucariotas, la mayor parte del ARN maduro debe exportarse al citoplasma desde el núcleo . Si bien algunos ARN funcionan en el núcleo, muchos ARN se transportan a través de los poros nucleares hacia el citosol . ^{[13] La} exportación de ARN requiere la asociación con proteínas específicas conocidas como exportinas. Las moléculas específicas de exportina son responsables de la exportación de un tipo de ARN determinado. El transporte de ARNm también requiere la asociación correcta con Exon Junction Complex (EJC), lo que garantiza que se complete el procesamiento correcto del ARNm antes de la exportación. En algunos casos, los ARN se transportan adicionalmente a una parte específica del citoplasma, como una sinapsis ; luego son remolcados por proteínas motoras que se unen a través de proteínas enlazadoras a secuencias específicas (llamadas "códigos postales") en el ARN. ^[14]

Traducción

Para algunos ARN (ARN no codificante), el ARN maduro es el producto génico final. ^[15] En el caso del ARN mensajero (ARNm), el ARN es un portador de información que codifica la síntesis de una o más proteínas. El ARNm que lleva una sola secuencia de proteínas (común en eucariotas) es monocistrónico, mientras que el ARNm que lleva múltiples secuencias de proteínas (común en procariotas) se conoce como policistrónico .

Durante la traducción, el ARNt cargado con aminoácidos ingresa al ribosoma y se alinea con el triplete de ARNm correcto. El ribosoma luego agrega aminoácidos a la cadena de proteínas en crecimiento.

Cada ARNm consta de tres partes: una región 5 'no traducida (5'UTR), una región codificadora de proteínas o marco de lectura abierto (ORF) y una región 3' no traducida (3'UTR). La región codificante transporta información para la síntesis de proteínas codificada por el código genético para formar tripletes. Cada triplete de nucleótidos de la región codificante se denomina codón y corresponde a un sitio de unión complementario a un triplete anticodón en el ARN de transferencia. Los ARN de transferencia con la misma secuencia de anticodón siempre llevan un tipo idéntico de aminoácido . A continuación, el ribosoma encadena los aminoácidos según el orden de tripletes en la región codificante. El ribosoma ayuda a transferir ARN para unirse al ARN mensajero y toma el aminoácido de cada ARN de transferencia y lo convierte en una proteína sin estructura. ^{[16] [17]} Cada molécula de ARNm se traduce en muchas moléculas de proteínas, en promedio ~ 2800 en los mamíferos. ^{[18] [19]}

En los procariotas, la traducción generalmente se produce en el punto de la transcripción (cotranscripcionalmente), a menudo utilizando un ARN mensajero que todavía está en proceso de creación. En eucariotas, la traducción puede ocurrir en una variedad de regiones de la célula dependiendo de dónde se supone que está la proteína que se escribe. Las ubicaciones principales son el citoplasma para las proteínas citoplasmáticas solubles y la membrana del retículo endoplásmico para las proteínas que se exportan desde la célula o se insertan en una membrana celular . Las proteínas que se supone que se expresan en el retículo endoplásmico se reconocen en la mitad del proceso de traducción. Esto se rige por la partícula de reconocimiento de señales, una proteína que se une al ribosoma y lo dirige al retículo endoplásmico cuando encuentra un péptido señal en la cadena de aminoácidos en crecimiento (naciente). ^[20]

Plegable

Proteína antes (izquierda) y después (derecha) del plegado

Cada proteína existe como un polipéptido desplegado o una espiral aleatoria cuando se traduce de una secuencia de ARNm a una cadena lineal de aminoácidos . Este polipéptido carece de estructura tridimensional desarrollada (el lado izquierdo de la figura vecina). El polipéptido luego se pliega en su estructura tridimensional característica y funcional a partir de una espiral aleatoria . ^[21] Los aminoácidos interactúan entre sí para producir una estructura tridimensional bien definida, la proteína plegada (el lado derecho de la figura) conocida como estado nativo . La estructura tridimensional resultante está determinada por la secuencia de aminoácidos ( dogma de Anfinsen ). ^[22]

La estructura tridimensional correcta es esencial para el funcionamiento, aunque algunas partes de las proteínas funcionales pueden permanecer desplegadas . ^{[23] La} falta de plegado en la forma deseada generalmente produce proteínas inactivas con diferentes propiedades, incluidos priones tóxicos . Se cree que varias enfermedades neurodegenerativas y de otro tipo son el resultado de la acumulación de proteínas mal plegadas. ^[24] Muchas alergias son causadas por el plegamiento de las proteínas, ya que el sistema inmunológico no produce anticuerpos para ciertas estructuras proteicas. ^[25]

Las enzimas llamadas chaperonas ayudan a la proteína recién formada a alcanzar ( plegarse ) la estructura tridimensional que necesita para funcionar. ^[26] De manera similar, las chaperonas de ARN ayudan a los ARN a alcanzar sus formas funcionales. ^[27] Ayudar al plegamiento de proteínas es una de las funciones principales del retículo endoplásmico en eucariotas.

Translocación

Las proteínas secretoras de eucariotas o procariotas deben translocarse para entrar en la vía secretora. Las proteínas recién sintetizadas se dirigen al canal de translocación eucariota Sec61 o procariota SecYEG mediante péptidos señal . La eficacia de la secreción de proteínas en eucariotas depende en gran medida del péptido señal que se haya utilizado. ^[28]

Transporte de proteínas

Muchas proteínas están destinadas a otras partes de la célula además del citosol y se utiliza una amplia gama de secuencias de señalización o (péptidos señalizadores) para dirigir las proteínas a donde se supone que deben estar. En procariotas, este es normalmente un proceso simple debido a la compartimentación limitada de la célula. Sin embargo, en eucariotas existe una gran variedad de diferentes procesos de focalización para asegurar que la proteína llegue al orgánulo correcto.

No todas las proteínas permanecen dentro de la célula y muchas se exportan, por ejemplo, enzimas digestivas , hormonas y proteínas de la matriz extracelular . En eucariotas, la vía de exportación está bien desarrollada y el mecanismo principal para la exportación de estas proteínas es la translocación al retículo endoplásmico, seguida del transporte a través del aparato de Golgi . ^{[29] [30]}

Regulación de la expresión génica

Los colores irregulares de un gato carey son el resultado de diferentes niveles de expresión de genes de pigmentación en diferentes áreas de la piel .

La regulación de la expresión génica se refiere al control de la cantidad y el momento de aparición del producto funcional de un gen. El control de la expresión es vital para permitir que una célula produzca los productos genéticos que necesita cuando los necesita; a su vez, esto le da a las células la flexibilidad de adaptarse a un entorno variable, señales externas, daño a la célula y otros estímulos. De manera más general, la regulación génica le da a la célula el control sobre toda la estructura y función, y es la base para la diferenciación celular , la morfogénesis y la versatilidad y adaptabilidad de cualquier organismo.

Se utilizan numerosos términos para describir tipos de genes dependiendo de cómo estén regulados; éstas incluyen:

• Un gen constitutivo es un gen que se transcribe continuamente a diferencia de un gen facultativo, que solo se transcribe cuando es necesario.
• Un gen de mantenimiento es un gen que se requiere para mantener la función celular básica y, por lo tanto, se expresa típicamente en todos los tipos de células de un organismo. Los ejemplos incluyen actina , GAPDH y ubiquitina . Algunos genes domésticos se transcriben a una velocidad relativamente constante y estos genes se pueden utilizar como punto de referencia en experimentos para medir las tasas de expresión de otros genes.
• Un gen facultativo es un gen que solo se transcribe cuando es necesario en contraposición a un gen constitutivo.
• Un gen inducible es un gen cuya expresión responde al cambio ambiental o depende de la posición en el ciclo celular.

Se puede modular cualquier paso de la expresión génica, desde el paso de transcripción de ADN-ARN hasta la modificación postraduccional de una proteína. La estabilidad del producto génico final, ya sea ARN o proteína, también contribuye al nivel de expresión del gen; un producto inestable da como resultado un nivel de expresión bajo. En general, la expresión génica se regula a través de cambios ^[31] en el número y tipo de interacciones entre moléculas ^[32] que influyen colectivamente en la transcripción del ADN ^[33] y la traducción del ARN. ^[34]

Algunos ejemplos simples de dónde la expresión génica es importante son:

• Control de la expresión de insulina para que dé una señal para la regulación de la glucosa en sangre .
• Inactivación del cromosoma X en hembras de mamíferos para prevenir una "sobredosis" de los genes que contiene.
• Los niveles de expresión de ciclina controlan la progresión a través del ciclo celular eucariota .

Regulación transcripcional

Cuando la lactosa está presente en un procariota, actúa como un inductor e inactiva el represor para que se puedan transcribir los genes del metabolismo de la lactosa.

La regulación de la transcripción se puede dividir en tres vías principales de influencia; genética (interacción directa de un factor de control con el gen), interacción de modulación de un factor de control con la maquinaria de transcripción y epigenética (cambios no secuenciales en la estructura del ADN que influyen en la transcripción).

El factor de transcripción del represor lambda (verde) se une como un dímero al surco principal del ADN diana (rojo y azul) y desactiva el inicio de la transcripción. Desde PDB : 1LMB .

La interacción directa con el ADN es el método más simple y directo por el cual una proteína cambia los niveles de transcripción. Los genes suelen tener varios sitios de unión a proteínas alrededor de la región codificante con la función específica de regular la transcripción. Hay muchas clases de sitios de unión de ADN reguladores conocidos como potenciadores , aislantes y silenciadores . Los mecanismos para regular la transcripción son muy variados, desde bloquear sitios clave de unión en el ADN para la ARN polimerasa hasta actuar como activador y promover la transcripción al ayudar a la unión de la ARN polimerasa.

La actividad de los factores de transcripción se modula además mediante señales intracelulares que provocan una modificación postraduccional de la proteína que incluye fosforilada , acetilada o glicosilada . Estos cambios influyen en la capacidad de un factor de transcripción para unirse, directa o indirectamente, al ADN promotor, para reclutar ARN polimerasa o para favorecer el alargamiento de una molécula de ARN recién sintetizada.

La membrana nuclear en eucariotas permite una mayor regulación de los factores de transcripción por la duración de su presencia en el núcleo, que está regulada por cambios reversibles en su estructura y por la unión de otras proteínas. ^[35] Los estímulos ambientales o las señales endocrinas ^[36] pueden causar la modificación de las proteínas reguladoras ^[37] provocando cascadas de señales intracelulares, ^[38] que dan como resultado la regulación de la expresión génica.

Más recientemente, se ha hecho evidente que existe una influencia significativa de los efectos específicos de secuencias que no son de ADN sobre la transcripción. Estos efectos se denominan epigenéticos e involucran la estructura de orden superior del ADN, las proteínas de unión al ADN no específicas de secuencia y la modificación química del ADN. En general, los efectos epigenéticos alteran la accesibilidad del ADN a las proteínas y así modulan la transcripción.

En eucariotas, el ADN se organiza en forma de nucleosomas . Observe cómo el ADN (azul y verde) está envuelto firmemente alrededor del núcleo de la proteína hecho de octámero de histonas (bobinas de cinta), lo que restringe el acceso al ADN. Desde PDB : 1KX5 .

En eucariotas, la estructura de la cromatina , controlada por el código de histonas , regula el acceso al ADN con impactos significativos en la expresión de genes en áreas de eucromatina y heterocromatina .

Potenciadores, factores de transcripción, complejo mediador y bucles de ADN en la transcripción de mamíferos

Regulación de la transcripción en mamíferos . Una región reguladora potenciadora activa puede interactuar con la región promotora de su gen diana mediante la formación de un bucle cromosómico. Esto puede iniciar la síntesis de ARN mensajero (ARNm) por la ARN polimerasa II (RNAP II) unida al promotor en el sitio de inicio de la transcripción del gen. El bucle se estabiliza mediante una proteína arquitectónica anclada al potenciador y otra anclada al promotor y estas proteínas se unen para formar un dímero (zigzags rojos). Los factores de transcripción reguladores específicos se unen a motivos de secuencia de ADN en el potenciador. Los factores de transcripción generales se unen al promotor. Cuando un factor de transcripción es activado por una señal (aquí indicado como fosforilación mostrada por una pequeña estrella roja en un factor de transcripción en el potenciador), el potenciador se activa y ahora puede activar su promotor objetivo. El potenciador activo se transcribe en cada hebra de ADN en direcciones opuestas por los RNAP II unidos. El mediador (un complejo que consta de aproximadamente 26 proteínas en una estructura que interactúa) comunica señales reguladoras de los factores de transcripción unidos al ADN potenciador al promotor.

La expresión génica en mamíferos está regulada por muchos elementos reguladores en cis , incluidos los promotores centrales y los elementos proximales al promotor que se encuentran cerca de los sitios de inicio de la transcripción de los genes, corriente arriba en el ADN (hacia la región 5 'de la cadena con sentido ). Otros módulos reguladores cis importantes se localizan en regiones de ADN que están distantes de los sitios de inicio de la transcripción. Estos incluyen potenciadores , silenciadores , aislantes y elementos de sujeción. ^[39] Entre esta constelación de elementos, los potenciadores y sus factores de transcripción asociados tienen un papel principal en la regulación de la expresión génica. ^[40]

Los potenciadores son regiones del genoma que son los principales elementos reguladores de genes. Los potenciadores controlan los programas de expresión génica específicos del tipo de célula, la mayoría de las veces recorriendo largas distancias para acercarse físicamente a los promotores de sus genes diana. ^[41] Múltiples potenciadores, cada uno a menudo a decenas o cientos de miles de nucleótidos distantes de sus genes diana, se enlazan con sus promotores de genes diana y se coordinan entre sí para controlar la expresión de su gen diana común. ^[41]

La ilustración esquemática de la izquierda muestra un potenciador dando vueltas para acercarse físicamente al promotor de un gen diana. El bucle se estabiliza mediante un dímero de una proteína conectora (por ejemplo, dímero de CTCF o YY1 ), con un miembro del dímero anclado a su motivo de unión en el potenciador y el otro miembro anclado a su motivo de unión en el promotor (representado por la zigzags rojos en la ilustración). ^[42] Varios factores de transcripción específicos de la función celular (hay alrededor de 1600 factores de transcripción en una célula humana ^[43] ) generalmente se unen a motivos específicos en un potenciador ^[44] y una pequeña combinación de estos factores de transcripción unidos al potenciador, cuando se acercan a un promotor mediante un bucle de ADN, rige el nivel de transcripción del gen diana. El mediador (un complejo que generalmente consta de aproximadamente 26 proteínas en una estructura que interactúa) comunica las señales reguladoras de los factores de transcripción unidos al ADN potenciador directamente a la enzima ARN polimerasa II (pol II) unida al promotor. ^[45]

Los potenciadores, cuando están activos, generalmente se transcriben a partir de ambas cadenas de ADN con las ARN polimerasas que actúan en dos direcciones diferentes, produciendo dos eRNA como se ilustra en la Figura. ^[46] Un potenciador inactivo puede estar unido por un factor de transcripción inactivo. La fosforilación del factor de transcripción puede activarlo y ese factor de transcripción activado puede entonces activar el potenciador al que está unido (ver la pequeña estrella roja que representa la fosforilación del factor de transcripción unido al potenciador en la ilustración). ^[47] Un potenciador activado comienza la transcripción de su ARN antes de activar la transcripción del ARN mensajero de su gen objetivo. ^[48]

Metilación y desmetilación del ADN en la regulación transcripcional

La metilación del ADN es la adición de un grupo metilo al ADN que ocurre en la citosina . La imagen muestra una base de anillo único de citosina y un grupo metilo agregado al carbono 5. En los mamíferos, la metilación del ADN ocurre casi exclusivamente en una citosina seguida de una guanina .

La metilación del ADN es un mecanismo generalizado de influencia epigenética en la expresión génica y se observa en bacterias y eucariotas y tiene funciones en el silenciamiento de la transcripción hereditaria y la regulación de la transcripción. La metilación ocurre con mayor frecuencia en una citosina (ver Figura). La metilación de la citosina ocurre principalmente en secuencias de dinucleótidos donde una citosina es seguida por una guanina, un sitio CpG . El número de sitios CpG en el genoma humano es de unos 28 millones. ^[49] Según el tipo de célula, alrededor del 70% de los sitios CpG tienen una citosina metilada. ^[50]

La metilación de la citosina en el ADN tiene un papel importante en la regulación de la expresión génica. La metilación de CpG en una región promotora de un gen generalmente reprime la transcripción génica ^[51], mientras que la metilación de CpG en el cuerpo de un gen aumenta la expresión. ^{[52] Las} enzimas TET juegan un papel central en la desmetilación de citosinas metiladas. La desmetilación de CpG en un promotor de gen mediante la actividad de la enzima TET aumenta la transcripción del gen. ^[53]

Regulación transcripcional en el aprendizaje y la memoria

Las áreas identificadas del cerebro humano están involucradas en la formación de la memoria.

En una rata, el condicionamiento del miedo contextual (CFC) es una experiencia de aprendizaje dolorosa. Un solo episodio de CFC puede resultar en un recuerdo aterrador para toda la vida. ^[54] Después de un episodio de CFC, la metilación de la citosina se altera en las regiones promotoras de aproximadamente el 9,17% de todos los genes en el ADN de la neurona del hipocampo de una rata. ^[55] El hipocampo es donde se almacenan inicialmente los nuevos recuerdos. Después de CFC, alrededor de 500 genes han aumentado la transcripción (a menudo debido a la desmetilación de sitios CpG en una región promotora) y alrededor de 1000 genes han disminuido la transcripción (a menudo debido a 5-metilcitosina recién formada en sitios CpG en una región promotora). El patrón de genes inducidos y reprimidos dentro de las neuronas parece proporcionar una base molecular para formar el primer recuerdo transitorio de este evento de entrenamiento en el hipocampo del cerebro de rata. ^[55]

En particular, el gen del factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ) se conoce como "gen de aprendizaje". ^[56] Después de CFC hubo una regulación positiva de la expresión del gen BDNF , relacionada con la metilación disminuida de CpG de ciertos promotores internos del gen, y esto se correlacionó con el aprendizaje. ^[56]

Regulación transcripcional en cáncer

La mayoría de los promotores de genes contienen una isla CpG con numerosos sitios CpG . ^[57] Cuando muchos de los sitios CpG promotores de un gen están metilados, el gen se silencia. ^{[58] Los} cánceres colorrectales suelen tener de 3 a 6 mutaciones de conductor y de 33 a 66 mutaciones de autoestopista o pasajero. ^[59] Sin embargo, el silenciamiento transcripcional puede ser más importante que la mutación para provocar la progresión al cáncer. Por ejemplo, en los cánceres colorrectales alrededor de 600 a 800 genes son silenciados transcripcionalmente por la metilación de la isla CpG (ver regulación de la transcripción en el cáncer ). La represión transcripcional en el cáncer también puede ocurrir por otros mecanismos epigenéticos , como la expresión alterada de microARN . ^[60] En el cáncer de mama, la represión transcripcional de BRCA1 puede ocurrir con mayor frecuencia por microARN-182 sobreexpresado que por hipermetilación del promotor BRCA1 (consulte Baja expresión de BRCA1 en cánceres de mama y ovario ).

Regulación postranscripcional

En eucariotas, donde se requiere la exportación de ARN antes de que sea posible la traducción, se cree que la exportación nuclear proporciona un control adicional sobre la expresión génica. Todo el transporte dentro y fuera del núcleo se realiza a través del poro nuclear y el transporte está controlado por una amplia gama de proteínas importinas y exportinas .

La expresión de un gen que codifica una proteína solo es posible si el ARN mensajero que lleva el código sobrevive lo suficiente para ser traducido. En una célula típica, una molécula de ARN solo es estable si se protege específicamente de la degradación. La degradación del ARN tiene una importancia particular en la regulación de la expresión en células eucariotas donde el ARNm tiene que viajar distancias significativas antes de ser traducido. En eucariotas, el ARN se estabiliza mediante ciertas modificaciones postranscripcionales, particularmente la tapa 5 ' y la cola poliadenilada .

La degradación intencional del ARNm se usa no solo como un mecanismo de defensa contra el ARN extraño (normalmente de virus) sino también como una ruta de desestabilización del ARNm . Si una molécula de ARNm tiene una secuencia complementaria a un ARN interferente pequeño, entonces se dirige a la destrucción a través de la vía de interferencia del ARN.

Tres regiones principales no traducidas y microARN

Tres regiones primarias no traducidas (3'UTR) de ARN mensajeros (ARNm) a menudo contienen secuencias reguladoras que influyen postranscripcionalmente en la expresión génica. Tales 3'-UTR a menudo contienen sitios de unión tanto para microARN (miARN) como para proteínas reguladoras. Al unirse a sitios específicos dentro de la 3'-UTR, los miARN pueden disminuir la expresión génica de varios ARNm inhibiendo la traducción o provocando directamente la degradación del transcrito. La 3'-UTR también puede tener regiones silenciadoras que se unen a proteínas represoras que inhiben la expresión de un ARNm.

El 3′-UTR a menudo contiene elementos de respuesta de microARN (MRE) . Los MRE son secuencias a las que se unen los miARN. Estos son motivos prevalentes dentro de las 3'-UTR. Entre todos los motivos reguladores dentro de las 3'-UTR (por ejemplo, incluidas las regiones silenciadoras), los MRE constituyen aproximadamente la mitad de los motivos.

En 2014, el sitio web miRBase , ^[61] un archivo de secuencias y anotaciones de miARN , enumeró 28.645 entradas en 233 especies biológicas. De estos, 1.881 miARN estaban en loci de miARN humanos anotados. Se predijo que los miARN tenían un promedio de aproximadamente cuatrocientos ARNm diana (que afectaban la expresión de varios cientos de genes). ^[62] Friedman y col. ^[62] estiman que> 45.000 sitios diana de miARN dentro de los ARNm 3'UTR humanos se conservan por encima de los niveles de fondo, y> 60% de los genes codificadores de proteínas humanas han estado bajo presión selectiva para mantener el apareamiento con los miARN.

Los experimentos directos muestran que un solo miRNA puede reducir la estabilidad de cientos de mRNA únicos. ^[63] Otros experimentos muestran que un solo miARN puede reprimir la producción de cientos de proteínas, pero que esta represión a menudo es relativamente leve (menos del doble). ^{[64] [65]}

Los efectos de la desregulación de la expresión génica por miARN parecen ser importantes en el cáncer. ^[66] Por ejemplo, en los cánceres gastrointestinales, se han identificado nueve miARN como alterados epigenéticamente y efectivos para regular negativamente las enzimas reparadoras del ADN. ^[67]

Los efectos de la desregulación de la expresión génica por miARN también parecen ser importantes en los trastornos neuropsiquiátricos, como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión mayor, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y los trastornos del espectro autista. ^{[68] [69]}

Regulación traslacional

La neomicina es un ejemplo de una molécula pequeña que reduce la expresión de todos los genes de las proteínas, lo que conduce inevitablemente a la muerte celular; por tanto, actúa como antibiótico .

La regulación directa de la traducción es menos frecuente que el control de la transcripción o la estabilidad del ARNm, pero se usa ocasionalmente. La inhibición de la traducción de proteínas es un objetivo importante para las toxinas y los antibióticos , por lo que pueden matar una célula anulando su control normal de expresión génica. Los inhibidores de la síntesis de proteínas incluyen el antibiótico neomicina y la toxina ricina .

Modificaciones postraduccionales

Las modificaciones postraduccionales (PTM) son modificaciones covalentes de proteínas. Al igual que el empalme de ARN, ayudan a diversificar significativamente el proteoma. Estas modificaciones suelen estar catalizadas por enzimas. Además, los procesos como las adiciones covalentes a los residuos de la cadena lateral de aminoácidos a menudo pueden ser revertidos por otras enzimas. Sin embargo, algunos, como la escisión proteolítica del esqueleto proteico, son irreversibles. ^[70]

Los PTM desempeñan muchas funciones importantes en la célula. ^[71] Por ejemplo, la fosforilación participa principalmente en la activación y desactivación de proteínas y en las vías de señalización. ^{[72] Las} PTM participan en la regulación transcripcional: una función importante de la acetilación y metilación es la modificación de la cola de histonas, que altera la accesibilidad del ADN para la transcripción. ^[70] También se pueden ver en el sistema inmunológico, donde la glicosilación juega un papel clave. ^[73] Un tipo de PTM puede iniciar otro tipo de PTM, como puede verse en cómo la ubiquitinación marca las proteínas para su degradación mediante proteólisis. ^{[70] La} proteólisis, además de estar involucrada en la descomposición de proteínas, también es importante para activarlas y desactivarlas, y para regular procesos biológicos como la transcripción del ADN y la muerte celular. ^[74]

Medición

La medición de la expresión génica es una parte importante de muchas ciencias de la vida , ya que la capacidad de cuantificar el nivel en el que se expresa un gen en particular dentro de una célula, tejido u organismo puede proporcionar mucha información valiosa. Por ejemplo, medir la expresión génica puede:

• Identificar la infección viral de una célula ( expresión de proteína viral ).
• Determinar la susceptibilidad de un individuo al cáncer ( expresión de oncogén ).
• Encuentre si una bacteria es resistente a la penicilina ( expresión de beta-lactamasa ).

De manera similar, el análisis de la ubicación de la expresión de proteínas es una herramienta poderosa, y esto se puede hacer a escala orgánica o celular. La investigación de la localización es particularmente importante para el estudio del desarrollo en organismos multicelulares y como indicador de la función de las proteínas en células individuales. Idealmente, la medición de la expresión se realiza detectando el producto génico final (para muchos genes, esta es la proteína); sin embargo, a menudo es más fácil detectar uno de los precursores, típicamente ARNm, e inferir niveles de expresión génica a partir de estas mediciones.

cuantificación de ARNm

Los niveles de ARNm se pueden medir cuantitativamente mediante transferencia Northern , que proporciona información sobre el tamaño y la secuencia de las moléculas de ARNm. Se separa una muestra de ARN en un gel de agarosa y se hibrida con una sonda de ARN marcada radiactivamente que es complementaria a la secuencia diana. A continuación, el ARN radiomarcado se detecta mediante una autorradiografía . Debido a que el uso de reactivos radiactivos hace que el procedimiento requiera mucho tiempo y sea potencialmente peligroso, se han desarrollado métodos alternativos de detección y etiquetado, como las químicas de digoxigenina y biotina. Las desventajas percibidas de la transferencia Northern son que se requieren grandes cantidades de ARN y que la cuantificación puede no ser completamente precisa, ya que implica medir la fuerza de la banda en una imagen de un gel. Por otro lado, la información adicional del tamaño del ARNm de la transferencia Northern permite la discriminación de transcripciones empalmadas alternativamente.

Otro enfoque para medir la abundancia de ARNm es RT-qPCR. En esta técnica, la transcripción inversa es seguida por PCR cuantitativa . La transcripción inversa genera primero una plantilla de ADN a partir del ARNm; esta plantilla monocatenaria se llama ADNc . La plantilla de ADNc se amplifica luego en el paso cuantitativo, durante el cual la fluorescencia emitida por las sondas de hibridación marcadas o los colorantes intercalados cambia a medida que avanza el proceso de amplificación del ADN . Con una curva estándar cuidadosamente construida, qPCR puede producir una medida absoluta del número de copias del ARNm original, típicamente en unidades de copias por nanolitro de tejido homogeneizado o copias por célula. La qPCR es muy sensible (la detección de una sola molécula de ARNm es teóricamente posible), pero puede resultar costosa según el tipo de indicador utilizado; Las sondas de oligonucleótidos marcadas con fluorescencia son más caras que los tintes fluorescentes intercalados no específicos.

Para el perfil de expresión o el análisis de alto rendimiento de muchos genes dentro de una muestra, se puede realizar una PCR cuantitativa para cientos de genes simultáneamente en el caso de matrices de baja densidad. Un segundo enfoque es la micromatriz de hibridación . Una sola matriz o "chip" puede contener sondas para determinar los niveles de transcripción de cada gen conocido en el genoma de uno o más organismos. Alternativamente, se pueden utilizar tecnologías "basadas en etiquetas" como el análisis en serie de la expresión génica (SAGE) y RNA-Seq , que pueden proporcionar una medida relativa de la concentración celular de diferentes mRNA. Una ventaja de los métodos basados ​​en etiquetas es la "arquitectura abierta", que permite la medición exacta de cualquier transcripción, con una secuencia conocida o desconocida. La secuenciación de próxima generación (NGS), como RNA-Seq, es otro enfoque, que produce grandes cantidades de datos de secuencia que pueden compararse con un genoma de referencia. Aunque NGS es comparativamente lento, costoso y requiere muchos recursos, puede identificar polimorfismos de un solo nucleótido , variantes de empalme y genes nuevos, y también se puede usar para perfilar la expresión en organismos para los que hay poca o ninguna información de secuencia disponible. .

Perfiles de ARN en Wikipedia

El perfil de expresión de ARN del transportador GLUT4 (uno de los principales transportadores de glucosa que se encuentran en el cuerpo humano)

Se encuentran perfiles como estos para casi todas las proteínas enumeradas en Wikipedia. Son generados por organizaciones como el Instituto de Genómica de la Fundación de Investigación Novartis y el Instituto Europeo de Bioinformática . Se puede encontrar información adicional buscando en sus bases de datos (para ver un ejemplo del transportador GLUT4 que se muestra aquí, consulte la cita). ^[75] Estos perfiles indican el nivel de expresión de ADN (y por lo tanto de ARN producido) de una determinada proteína en un determinado tejido, y están codificados por colores en consecuencia en las imágenes ubicadas en el Cuadro de proteínas en el lado derecho de cada página de Wikipedia.

Cuantificación de proteínas

Para los genes que codifican proteínas, el nivel de expresión puede evaluarse directamente mediante varios métodos con algunas analogías claras con las técnicas de cuantificación de ARNm.

Uno de los métodos más utilizados es realizar una transferencia de Western contra la proteína de interés. ^[76] Esto proporciona información sobre el tamaño de la proteína además de su identidad. Se separa una muestra (a menudo lisado celular ) en un gel de poliacrilamida , se transfiere a una membrana y luego se prueba con un anticuerpo contra la proteína de interés. El anticuerpo puede conjugarse con un fluoróforo o con peroxidasa de rábano picante para la obtención de imágenes y / o cuantificación. La naturaleza basada en gel de este ensayo hace que la cuantificación sea menos precisa, pero tiene la ventaja de poder identificar modificaciones posteriores de la proteína, por ejemplo, proteólisis o ubiquitinación, a partir de cambios de tamaño.

correlación ARNm-proteína

La cuantificación de proteínas y ARNm permite una correlación de los dos niveles. La cuestión de qué tan bien se correlacionan los niveles de proteína con sus niveles de transcripción correspondientes es muy debatida y depende de múltiples factores. La regulación en cada paso de la expresión génica puede afectar la correlación, como se muestra para la regulación de la traducción ^[19] o la estabilidad de las proteínas. ^[77] Los factores postraduccionales, como el transporte de proteínas en células muy polares, ^{[78] también} pueden influir en la correlación mRNA-proteína medida.

Localización

Hibridación in situ de embriones de Drosophila en diferentes etapas de desarrollo para el ARNm responsable de la expresión del jorobado . La alta intensidad del color azul marca lugares con alta cantidad de ARNm jorobado.

El análisis de expresión no se limita a la cuantificación; también se puede determinar la localización. El ARNm puede detectarse con una hebra de ARNm complementario adecuadamente marcada y la proteína puede detectarse mediante anticuerpos marcados. Luego, la muestra sondada se observa mediante microscopía para identificar dónde está el ARNm o la proteína.

La estructura tridimensional de la proteína verde fluorescente . Los residuos en el centro del "barril" son responsables de la producción de luz verde después de exponerse a una luz azul de mayor energía. Desde PDB : 1EMA .

Al reemplazar el gen con una nueva versión fusionada con un marcador de proteína fluorescente verde (o similar), la expresión puede cuantificarse directamente en células vivas. Esto se hace mediante imágenes usando un microscopio de fluorescencia . Es muy difícil clonar una proteína fusionada con GFP en su ubicación nativa en el genoma sin afectar los niveles de expresión, por lo que este método a menudo no se puede utilizar para medir la expresión génica endógena. Sin embargo, se usa ampliamente para medir la expresión de un gen introducido artificialmente en la célula, por ejemplo mediante un vector de expresión . Es importante señalar que al fusionar una proteína diana con un reportero fluorescente, el comportamiento de la proteína, incluida su localización celular y nivel de expresión, puede cambiar significativamente.

El ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas funciona mediante el uso de anticuerpos inmovilizados en una placa de microtitulación para capturar proteínas de interés de las muestras agregadas al pocillo. El uso de un anticuerpo de detección conjugado con una enzima o fluoróforo la cantidad de proteína unida se puede medir con precisión por fluorométrico o colorimétrico de detección. El proceso de detección es muy similar al de una transferencia Western, pero al evitar los pasos de gel se puede lograr una cuantificación más precisa.

Sistema de expresión

Sistema de ARNhc inducible por Tet-ON

Un sistema de expresión es un sistema diseñado específicamente para la producción de un producto genético de elección. Normalmente es una proteína, aunque también puede ser ARN, como ARNt o una ribozima . Un sistema de expresión consta de un gen, normalmente codificado por ADN , y la maquinaria molecular necesaria para transcribir el ADN en ARNm y traducir el ARNm en proteína utilizando los reactivos proporcionados. En el sentido más amplio, esto incluye todas las células vivas, pero el término se usa más normalmente para referirse a la expresión como una herramienta de laboratorio. Por lo tanto, un sistema de expresión es a menudo artificial de alguna manera. Los sistemas de expresión son, sin embargo, un proceso fundamentalmente natural. Los virus son un excelente ejemplo en el que se replican utilizando la célula huésped como un sistema de expresión para las proteínas virales y el genoma.

Expresión inducible

La doxiciclina también se usa en la activación transcripcional controlada por tetraciclina "Tet-on" y "Tet-off" para regular la expresión transgénica en organismos y cultivos celulares .

En naturaleza

Además de estas herramientas biológicas, ciertas configuraciones de ADN observadas naturalmente (genes, promotores, potenciadores, represores) y la propia maquinaria asociada se denominan sistema de expresión. Este término se usa normalmente en el caso en el que un gen o conjunto de genes se enciende en condiciones bien definidas, por ejemplo, el sistema de expresión del interruptor represor simple en el fago Lambda y el sistema operador lac en las bacterias. Varios sistemas de expresión natural se usan o modifican directamente y se usan para sistemas de expresión artificial tales como el sistema de expresión Tet-on y Tet-off .

Redes de genes

En ocasiones, los genes se han considerado como nodos en una red, donde las entradas son proteínas, como los factores de transcripción , y las salidas, el nivel de expresión génica. El propio nodo realiza una función, y la operación de estas funciones se ha interpretado como que realiza una especie de procesamiento de información dentro de las células y determina el comportamiento celular.

Las redes de genes también se pueden construir sin formular un modelo causal explícito. Este suele ser el caso cuando se ensamblan redes a partir de grandes conjuntos de datos de expresión. ^{[79] La} covariación y correlación de la expresión se calcula en una gran muestra de casos y mediciones (a menudo, datos de transcriptomas o proteomas ). La fuente de variación puede ser experimental o natural (observacional). Hay varias formas de construir redes de expresión génica, pero un enfoque común es calcular una matriz de todas las correlaciones de expresión por pares entre condiciones, puntos de tiempo o individuos y convertir la matriz (después de establecer el umbral en algún valor de corte) en una representación gráfica en la que los nodos representan genes, transcripciones o proteínas y los bordes que conectan estos nodos representan la fuerza de la asociación (ver [1] ). ^[80]

Técnicas y herramientas

Las siguientes técnicas experimentales se utilizan para medir la expresión génica y se enumeran aproximadamente en orden cronológico, comenzando con las tecnologías más antiguas y establecidas. Se dividen en dos grupos según su grado de multiplexidad .

• Técnicas de plex bajo a medio:
  • Gen reportero
  • Mancha del norte
  • Western blot ^[81]
  • Hibridación fluorescente in situ
  • PCR de transcripción inversa
• Técnicas de mayor complejidad:
  • SABIO ^[82]
  • Microarreglo de ADN ^[83]
  • Matriz de mosaico ^[84]
  • RNA-Seq ^[85]

Bases de datos de expresión genética

• Ómnibus de expresión génica (GEO) en NCBI ^[86]
• Atlas de expresión en el EBI
• Base de datos de expresión génica del ratón en el Laboratorio Jackson
• CollecTF : una base de datos de sitios de unión a factores de transcripción validados experimentalmente en bacterias. ^[87]
• COLOMBOS: colección de compendios de expresión bacteriana. ^[88]
• Base de datos de muchos microarrays de microbios: datos microbianos de Affymetrix ^[89]

Ver también

• Prueba de expresión molecular de AlloMap
• Marcadores
• Etiqueta de secuencia expresada
• Atlas de expresión
• Perfiles de expresión
• Estructura genética
• Ingeniería genética
• Organismo genéticamente modificado
• Lista de bases de datos biológicas
• Lista de genes humanos
• Gen oscilante
• Paramutación
• Producción de proteínas
• Purificación de proteínas
• Ribonomics
• Cresta
• Herramienta de creación de perfiles de secuencia
• Estallido transcripcional
• Ruido transcripcional
• Transcripción de función desconocida

Referencias

1. Crick FH (1958). "Sobre la síntesis de proteínas". Simposios de la Sociedad de Biología Experimental . 12 : 138–63. PMID  13580867 .
2. Crick F (agosto de 1970). "Dogma central de la biología molecular". Naturaleza . 227 (5258): 561–3. Código Bibliográfico : 1970Natur.227..561C . doi : 10.1038 / 227561a0 . PMID  4913914 .
3. "Dogma central invertido". Naturaleza . 226 (5252): 1198–9. Junio ​​de 1970. Bibcode : 1970Natur.226.1198. . doi : 10.1038 / 2261198a0 . PMID  5422595 .
4. Temin HM, Mizutani S (junio de 1970). "ADN polimerasa dependiente de ARN en viriones del virus del sarcoma de Rous". Naturaleza . 226 (5252): 1211–3. doi : 10.1038 / 2261211a0 . PMID  4316301 .
5. Baltimore D (junio de 1970). "ADN polimerasa dependiente de ARN en viriones de virus tumorales ARN". Naturaleza . 226 (5252): 1209-11. doi : 10.1038 / 2261209a0 . PMID  4316300 .
6. Iyer LM, Koonin EV, Aravind L (enero de 2003). "Conexión evolutiva entre las subunidades catalíticas de las ARN polimerasas dependientes de ADN y las ARN polimerasas eucariotas dependientes de ARN y el origen de las ARN polimerasas" . Biología Estructural BMC . 3 : 1. doi : 10.1186 / 1472-6807-3-1 . PMC  151600 . PMID  12553882 .
7. Brueckner F, Armache KJ, Cheung A, Damsma GE, Kettenberger H, Lehmann E, Sydow J, Cramer P (febrero de 2009). "Estudios de estructura-función del complejo de elongación de la ARN polimerasa II" . Acta Crystallographica D . 65 (Parte 2): 112-20. doi : 10.1107 / S0907444908039875 . PMC  2631633 . PMID  19171965 .
8. Krebs, Jocelyn E. (2 de marzo de 2017). Genes de Lewin XII . Goldstein, Elliott S. ,, Kilpatrick, Stephen T. Burlington, MA. ISBN 978-1-284-10449-3. OCLC  965781334 .
9. Sirri V, Urcuqui-Inchima S, Roussel P, Hernandez-Verdun D (enero de 2008). "Nucleolo: el fascinante cuerpo nuclear" . Histoquímica y Biología Celular . 129 (1): 13–31. doi : 10.1007 / s00418-007-0359-6 . PMC  2137947 . PMID  18046571 .
10. Frank DN, Pace NR (1998). "Ribonucleasa P: unidad y diversidad en una ribozima de procesamiento de ARNt" . Revisión anual de bioquímica . 67 : 153–80. doi : 10.1146 / annurev.biochem.67.1.153 . PMID  9759486 .
11. Ceballos M, Vioque A (2007). "tRNase Z". Letras de proteínas y péptidos . 14 (2): 137–45. doi : 10.2174 / 092986607779816050 . PMID  17305600 .
12. Weiner AM (octubre de 2004). "Maduración de tRNA: polimerización de RNA sin una plantilla de ácido nucleico" . Biología actual . 14 (20): R883–5. doi : 10.1016 / j.cub.2004.09.069 . PMID  15498478 .
13. Köhler A, Hurt E (octubre de 2007). "Exportación de ARN del núcleo al citoplasma". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 8 (10): 761–73. doi : 10.1038 / nrm2255 . PMID  17786152 .
14. Jambhekar A, Derisi JL (mayo de 2007). "Determinantes cis-actuantes del transporte de ARN citoplasmático asimétrico" . ARN . 13 (5): 625–42. doi : 10.1261 / rna.262607 . PMC  1852811 . PMID  17449729 .
15. Amaral PP, Dinger ME, Mercer TR, Mattick JS (marzo de 2008). "El genoma eucariota como máquina de ARN". Ciencia . 319 (5871): 1787–9. Código Bibliográfico : 2008Sci ... 319.1787A . doi : 10.1126 / science.1155472 . PMID  18369136 .
16. Hansen TM, Baranov PV, Ivanov IP, Gesteland RF, Atkins JF (mayo de 2003). "Mantenimiento del correcto marco de lectura abierto por el ribosoma" . Informes EMBO . 4 (5): 499–504. doi : 10.1038 / sj.embor.embor825 . PMC  1319180 . PMID  12717454 .
17. Berk V, Cate JH (junio de 2007). "Información sobre la biosíntesis de proteínas a partir de estructuras de ribosomas bacterianos". Opinión actual en biología estructural . 17 (3): 302–9. doi : 10.1016 / j.sbi.2007.05.009 . PMID  17574829 .
18. Schwanhäusser B, Busse D, Li N, Dittmar G, Schuchhardt J, Wolf J, Chen W, Selbach M (mayo de 2011). "Cuantificación global del control de la expresión génica de mamíferos" (PDF) . Naturaleza . 473 (7347): 337–42. Código Bibliográfico : 2011Natur.473..337S . doi : 10.1038 / nature10098 . PMID  21593866 .
19. Schwanhäusser B, Busse D, Li N, Dittmar G, Schuchhardt J, Wolf J, Chen W, Selbach M (marzo de 2013). "Corrigendum: cuantificación global del control de expresión génica de mamíferos" . Naturaleza . 495 (7439): 126–7. Código Bibliográfico : 2013Natur.495..126S . doi : 10.1038 / nature11848 . PMID  23407496 .
20. Hegde RS, Kang SW (julio de 2008). "El concepto de regulación translocacional" . The Journal of Cell Biology . 182 (2): 225–32. doi : 10.1083 / jcb.200804157 . PMC  2483521 . PMID  18644895 .
21. Alberts B , Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walters P (2002). "La forma y estructura de las proteínas" . Biología molecular de la célula; Cuarta edición . Nueva York y Londres: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3218-3.
22. Anfinsen CB (julio de 1972). "La formación y estabilización de la estructura de las proteínas" . La revista bioquímica . 128 (4): 737–49. doi : 10.1042 / bj1280737 . PMC  1173893 . PMID  4565129 .
23. Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko, Lubert Stryer ; Contenido web de Neil D. Clarke (2002). "3. Estructura y función de las proteínas" . Bioquímica . San Francisco: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-4684-3.
24. Selkoe DJ (diciembre de 2003). "Plegamiento de proteínas de forma fatal". Naturaleza . 426 (6968): 900–4. Código Bib : 2003Natur.426..900S . doi : 10.1038 / nature02264 . PMID  14685251 .
25. Alberts B, Bray D, Hopkin K, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2010). "Estructura y función de las proteínas". Biología celular esencial (3ª ed.). Nueva York: Garland Science, Taylor and Francis Group, LLC. págs. 120-170.
26. Hebert DN, Molinari M (octubre de 2007). "Dentro y fuera del RE: plegamiento de proteínas, control de calidad, degradación y enfermedades humanas relacionadas" . Revisiones fisiológicas . 87 (4): 1377–408. doi : 10.1152 / physrev.00050.2006 . PMID  17928587 .
27. Russell R (enero de 2008). "Mal plegado de ARN y la acción de los acompañantes" . Fronteras en biociencias . 13 (13): 1–20. doi : 10.2741 / 2557 . PMC  2610265 . PMID  17981525 .
28. Kober L, Zehe C, Bode J (abril de 2013). "Péptidos señal optimizados para el desarrollo de líneas celulares CHO de alta expresión". Biotecnología y Bioingeniería . 110 (4): 1164–73. doi : 10.1002 / bit.24776 . PMID  23124363 .
29. Moreau P, Brandizzi F, Hanton S, Chatre L, Melser S, Hawes C, Satiat-Jeunemaitre B (2007). "La interfase ER-Golgi de la planta: un complejo de membranas altamente estructurado y dinámico" . Revista de botánica experimental . 58 (1): 49–64. doi : 10.1093 / jxb / erl135 . PMID  16990376 .
30. Prudovsky I, Tarantini F, Landriscina M, Neivandt D, Soldi R, Kirov A, Small D, Kathir KM, Rajalingam D, Kumar TK (abril de 2008). "Secreción sin Golgi" . Revista de bioquímica celular . 103 (5): 1327–43. doi : 10.1002 / jcb.21513 . PMC  2613191 . PMID  17786931 .
31. Zaidi SK, Young DW, Choi JY, Pratap J, Javed A, Montecino M, Stein JL, Lian JB, van Wijnen AJ, Stein GS (octubre de 2004). "Tráfico intranuclear: organización y montaje de maquinaria reguladora para el control biológico combinatorio" . La Revista de Química Biológica . 279 (42): 43363–6. doi : 10.1074 / jbc.R400020200 . PMID  15277516 .
32. Mattick JS, Amaral PP, Dinger ME, Mercer TR, Mehler MF (enero de 2009). "Regulación de ARN de procesos epigenéticos" . BioEssays . 31 (1): 51–9. doi : 10.1002 / bies.080099 . PMID  19154003 .
33. Martinez NJ, Walhout AJ (abril de 2009). "La interacción entre factores de transcripción y microARN en redes reguladoras a escala del genoma" . BioEssays . 31 (4): 435–45. doi : 10.1002 / bies.200800212 . PMC  3118512 . PMID  19274664 .
34. Tomilin NV (abril de 2008). "Regulación de la expresión génica de mamíferos por retroelementos y repeticiones en tándem no codificantes" . BioEssays . 30 (4): 338–48. doi : 10.1002 / bies.20741 . PMID  18348251 .
35. Veitia RA (noviembre de 2008). "Mil y una formas de hacer potenciadores transcripcionales funcionalmente similares". BioEssays . 30 (11-12): 1052–7. doi : 10.1002 / bies.20849 . PMID  18937349 .
36. Nguyen T, Nioi P, Pickett CB (mayo de 2009). "La vía de señalización del elemento de respuesta Nrf2-antioxidante y su activación por estrés oxidativo" . La Revista de Química Biológica . 284 (20): 13291–5. doi : 10.1074 / jbc.R900010200 . PMC  2679427 . PMID  19182219 .
37. Paul S (noviembre de 2008). "Disfunción del sistema ubiquitina-proteasoma en múltiples condiciones de enfermedad: enfoques terapéuticos". BioEssays . 30 (11-12): 1172–84. doi : 10.1002 / bies.20852 . PMID  18937370 .
38. Los M, Maddika S, Erb B, Schulze-Osthoff K (mayo de 2009). "Cambio de Akt: de la señalización de supervivencia a la respuesta mortal" . BioEssays . 31 (5): 492–5. doi : 10.1002 / bies.200900005 . PMC  2954189 . PMID  19319914 .
39. Verheul TC, van Hijfte L, Perenthaler E, Barakat TS (2020). "El por qué de YY1: mecanismos de regulación transcripcional por Yin Yang 1" . Front Cell Dev Biol . 8 : 592164. doi : 10.3389 / fcell.2020.592164 . PMC  7554316 . PMID  33102493 .
40. Spitz F, Furlong EE (septiembre de 2012). "Factores de transcripción: de la unión del potenciador al control del desarrollo". Nat Rev Genet . 13 (9): 613–26. doi : 10.1038 / nrg3207 . PMID  22868264 .
41. Schoenfelder S, Fraser P (agosto de 2019). "Contactos potenciador-promotor de largo alcance en el control de la expresión génica". Nat Rev Genet . 20 (8): 437–455. doi : 10.1038 / s41576-019-0128-0 . PMID  31086298 .
42. Weintraub AS, Li CH, Zamudio AV, Sigova AA, Hannett NM, Day DS, Abraham BJ, Cohen MA, Nabet B, Buckley DL, Guo YE, Hnisz D, Jaenisch R, Bradner JE, Gray NS, Young RA (diciembre de 2017 ). "YY1 es un regulador estructural de bucles potenciador-promotor" . Celular . 171 (7): 1573–1588.e28. doi : 10.1016 / j.cell.2017.11.008 . PMC  5785279 . PMID  29224777 .
43. Lambert SA, Jolma A, Campitelli LF, Das PK, Yin Y, Albu M, Chen X, Taipale J, Hughes TR, Weirauch MT (febrero de 2018). "Los factores de transcripción humana" . Celular . 172 (4): 650–665. doi : 10.1016 / j.cell.2018.01.029 . PMID  29425488 .
44. Grossman SR, Engreitz J, Ray JP, Nguyen TH, Hacohen N, Lander ES (julio de 2018). "Especificidad posicional de diferentes clases de factores de transcripción dentro de potenciadores" . Proc Natl Acad Sci USA . 115 (30): E7222 – E7230. doi : 10.1073 / pnas.1804663115 . PMC  6065035 . PMID  29987030 .
45. Allen BL, Taatjes DJ (marzo de 2015). "El complejo mediador: un integrador central de la transcripción" . Nat Rev Mol Cell Biol . 16 (3): 155–66. doi : 10.1038 / nrm3951 . PMC  4963239 . PMID  25693131 .
46. Mikhaylichenko O, Bondarenko V, Harnett D, Schor IE, Males M, Viales RR, Furlong EE (enero de 2018). "El grado de actividad potenciadora o promotora se refleja en los niveles y la direccionalidad de la transcripción de eRNA" . Genes Dev . 32 (1): 42–57. doi : 10.1101 / gad.308619.117 . PMC  5828394 . PMID  29378788 .
47. Li QJ, Yang SH, Maeda Y, Sladek FM, Sharrocks AD, Martins-Green M (enero de 2003). "La activación dependiente de fosforilación de MAP quinasa de Elk-1 conduce a la activación del coactivador p300" . EMBO J . 22 (2): 281–91. doi : 10.1093 / emboj / cdg028 . PMC  140103 . PMID  12514134 .
48. Carullo NV, Phillips I RA, Simon RC, Soto SA, Hinds JE, Salisbury AJ, Revanna JS, Bunner KD, Ianov L, Sultan FA, Savell KE, Gersbach CA, Day JJ (septiembre de 2020). "Los ARN potenciadores predicen los vínculos reguladores del gen potenciador y son fundamentales para la función potenciadora en los sistemas neuronales" . Ácidos nucleicos Res . 48 (17): 9550–9570. doi : 10.1093 / nar / gkaa671 . PMC  7515708 . PMID  32810208 .
49. Lövkvist C, Dodd IB, Sneppen K, Haerter JO (junio de 2016). "La metilación del ADN en los epigenomas humanos depende de la topología local de los sitios CpG" . Investigación de ácidos nucleicos . 44 (11): 5123–32. doi : 10.1093 / nar / gkw124 . PMC  4914085 . PMID  26932361 .
50. Jabbari K, Bernardi G (mayo de 2004). "Metilación de citosina y frecuencias de CpG, TpG (CpA) y TpA". Gene . 333 : 143–9. doi : 10.1016 / j.gene.2004.02.043 . PMID  15177689 .
51. Weber M, Hellmann I, Stadler MB, Ramos L, Pääbo S, Rebhan M, Schübeler D (abril de 2007). "Distribución, potencial de silenciamiento e impacto evolutivo de la metilación del ADN promotor en el genoma humano". Nat. Genet . 39 (4): 457–66. doi : 10.1038 / ng1990 . PMID  17334365 .
52. Yang X, Han H, De Carvalho DD, Lay FD, Jones PA, Liang G (octubre de 2014). "La metilación del cuerpo genético puede alterar la expresión génica y es una diana terapéutica en el cáncer" . Cancer Cell . 26 (4): 577–90. doi : 10.1016 / j.ccr.2014.07.028 . PMC  4224113 . PMID  25263941 .
53. Maeder ML, Angstman JF, Richardson ME, Linder SJ, Cascio VM, Tsai SQ, Ho QH, Sander JD, Reyon D, Bernstein BE, Costello JF, Wilkinson MF, Joung JK (diciembre de 2013). "Desmetilación de ADN dirigida y activación de genes endógenos usando proteínas de fusión TALE-TET1 programables" . Nat. Biotechnol . 31 (12): 1137–42. doi : 10.1038 / nbt.2726 . PMC  3858462 . PMID  24108092 .
54. Kim JJ, Jung MW (2006). "Circuitos neuronales y mecanismos implicados en el condicionamiento del miedo pavloviano: una revisión crítica" . Revisiones de neurociencia y bioconducta . 30 (2): 188–202. doi : 10.1016 / j.neubiorev.2005.06.005 . PMC  4342048 . PMID  16120461 .
55. Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (julio de 2017). "Reorganización epigenómica dependiente de la experiencia en el hipocampo" . Aprendizaje y memoria . 24 (7): 278–288. doi : 10.1101 / lm.045112.117 . PMC  5473107 . PMID  28620075 .
56. Keifer J (febrero de 2017). "Primetime for Learning Genes" . Genes (Basilea) . 8 (2). doi : 10.3390 / genes8020069 . PMC  5333058 . PMID  28208656 .
57. Saxonov S, Berg P, Brutlag DL (enero de 2006). "Un análisis de todo el genoma de dinucleótidos CpG en el genoma humano distingue dos clases distintas de promotores" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (5): 1412–7. Código bibliográfico : 2006PNAS..103.1412S . doi : 10.1073 / pnas.0510310103 . PMC  1345710 . PMID  16432200 .
58. Bird A (enero de 2002). "Patrones de metilación del ADN y memoria epigenética" . Genes y desarrollo . 16 (1): 6-21. doi : 10.1101 / gad.947102 . PMID  11782440 .
59. Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (marzo de 2013). "Paisajes del genoma del cáncer" . Ciencia . 339 (6127): 1546–58. Código bibliográfico : 2013Sci ... 339.1546V . doi : 10.1126 / science.1235122 . PMC  3749880 . PMID  23539594 .
60. Tessitore A, Cicciarelli G, Del Vecchio F, Gaggiano A, Verzella D, Fischietti M, Vecchiotti D, Capece D, Zazzeroni F, Alesse E (2014). "MicroARN en la red de reparación / daño del ADN y cáncer" . Revista Internacional de Genómica . 2014 : 1–10. doi : 10.1155 / 2014/820248 . PMC  3926391 . PMID  24616890 .
61. miRBase.org
62. Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP (enero de 2009). "La mayoría de los ARNm de mamíferos son dianas conservadas de microARN" . Investigación del genoma . 19 (1): 92-105. doi : 10.1101 / gr.082701.108 . PMC  2612969 . PMID  18955434 .
63. Lim LP, Lau NC, Garrett-Engele P, Grimson A, Schelter JM, Castle J, Bartel DP, Linsley PS, Johnson JM (febrero de 2005). "El análisis de microarrays muestra que algunos microARN regulan negativamente un gran número de ARNm diana". Naturaleza . 433 (7027): 769–73. Código Bibliográfico : 2005Natur.433..769L . doi : 10.1038 / nature03315 . PMID  15685193 .
64. Selbach M, Schwanhäusser B, Thierfelder N, Fang Z, Khanin R, Rajewsky N (septiembre de 2008). "Cambios generalizados en la síntesis de proteínas inducida por microARN". Naturaleza . 455 (7209): 58–63. Código Bibliográfico : 2008Natur.455 ... 58S . doi : 10.1038 / nature07228 . PMID  18668040 .
65. Baek D, Villén J, Shin C, Camargo FD, Gygi SP, Bartel DP (septiembre de 2008). "El impacto de los microARN en la producción de proteínas" . Naturaleza . 455 (7209): 64–71. Código Bibliográfico : 2008Natur.455 ... 64B . doi : 10.1038 / nature07242 . PMC  2745094 . PMID  18668037 .
66. Palmero EI, de Campos SG, Campos M, de Souza NC, Guerreiro ID, Carvalho AL, Marques MM (julio de 2011). "Mecanismos y papel de la desregulación de microARN en la aparición y progresión del cáncer" . Genética y Biología Molecular . 34 (3): 363–70. doi : 10.1590 / S1415-47572011000300001 . PMC  3168173 . PMID  21931505 .
67. Bernstein C, Bernstein H (mayo de 2015). "Reducción epigenética de la reparación del ADN en progresión a cáncer gastrointestinal" . Revista mundial de oncología gastrointestinal . 7 (5): 30–46. doi : 10.4251 / wjgo.v7.i5.30 . PMC  4434036 . PMID  25987950 .
68. Mellios N, Sur M (2012). "El papel emergente de los microARN en la esquizofrenia y los trastornos del espectro autista" . Fronteras en psiquiatría . 3 : 39. doi : 10.3389 / fpsyt.2012.00039 . PMC  3336189 . PMID  22539927 .
69. Geaghan M, Cairns MJ (agosto de 2015). "MicroARN y desregulación postranscripcional en psiquiatría" . Psiquiatría biológica . 78 (4): 231–9. doi : 10.1016 / j.biopsych.2014.12.009 . PMID  25636176 .
70. Walsh CT, Garneau-Tsodikova S , Gatto GJ (diciembre de 2005). "Modificaciones postraduccionales de proteínas: la química de las diversificaciones del proteoma". Angewandte Chemie . 44 (45): 7342–72. doi : 10.1002 / anie.200501023 . PMID  16267872 . S2CID  32157563 .
71. Khoury GA, Baliban RC, Floudas CA (septiembre de 2011). "Estadísticas de modificación postraduccional de todo el proteoma: análisis de frecuencia y curación de la base de datos swiss-prot" . Informes científicos . 1 (90): 90. Bibcode : 2011NatSR ... 1E..90K . doi : 10.1038 / srep00090 . PMC  3201773 . PMID  22034591 .
72. Mann M, Jensen ON (marzo de 2003). "Análisis proteómico de modificaciones postraduccionales". Biotecnología de la naturaleza . 21 (3): 255–61. doi : 10.1038 / nbt0303-255 . PMID  12610572 .
73. Seo J, Lee KJ (enero de 2004). "Modificaciones postraduccionales y sus funciones biológicas: análisis proteómico y enfoques sistemáticos" . Revista de Bioquímica y Biología Molecular . 37 (1): 35–44. doi : 10.5483 / bmbrep.2004.37.1.035 . PMID  14761301 .
74. Rogers LD, Global CM (diciembre de 2013). "Modificación proteolítica postraduccional de proteínas: herramientas y metodología proteómica" . Proteómica molecular y celular . 12 (12): 3532–42. doi : 10.1074 / mcp.M113.031310 . PMC  3861706 . PMID  23887885 .
75. "Perfil de expresión de ARN de GLUT4" .
76. Moritz, CP (10 de febrero de 2020). "40 años Western blot: un brindis de cumpleaños científico". Revista de proteómica . 212 : 103575. doi : 10.1016 / j.jprot.2019.103575 . PMID  31706026 .
77. Burkhart JM, Vaudel M, Gambaryan S, Radau S, Walter U, Martens L, Geiger J, Sickmann A, Zahedi RP (octubre de 2011). "El primer análisis exhaustivo y cuantitativo de la composición de la proteína plaquetaria humana permite el análisis comparativo de vías estructurales y funcionales" . Sangre . 120 (15): e73–82. doi : 10.1182 / sangre-2012-04-416594 . PMID  22869793 .
78. Moritz CP, Mühlhaus T, Tenzer S, Schulenborg T, Friauf E (junio de 2019). "Correlación deficiente transcripción-proteína en el cerebro: los productos génicos que se correlacionan negativamente revelan la polaridad neuronal como una causa potencial" (PDF) . Revista de neuroquímica . 149 (5): 582–604. doi : 10.1111 / jnc.14664 . PMID  30664243 .
79. Banf M, Rhee SY (enero de 2017). "Inferencia computacional de redes reguladoras de genes: enfoques, limitaciones y oportunidades" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Mecanismos reguladores de genes . 1860 (1): 41–52. doi : 10.1016 / j.bbagrm.2016.09.003 . PMID  27641093 .
80. Chesler EJ, Lu L, Wang J, Williams RW, Manly KF (mayo de 2004). "WebQTL: análisis exploratorio rápido de expresión génica y redes genéticas para el cerebro y el comportamiento". Neurociencia de la naturaleza . 7 (5): 485–6. doi : 10.1038 / nn0504-485 . PMID  15114364 .
81. Song Y, Wang W, Qu X, Sun S (febrero de 2009). "Efectos del factor-1alpha inducible por hipoxia (HIF-1alpha) sobre el crecimiento y la adhesión en células de carcinoma de células escamosas de lengua". The Indian Journal of Medical Research . 129 (2): 154–63. PMID  19293442 .
82. Hanriot L, Keime C, Gay N, Faure C, Dossat C, Wincker P, Scoté-Blachon C, Peyron C, Gandrillon O (septiembre de 2008). "Una combinación de LongSAGE con secuenciación de Solexa es muy adecuada para explorar la profundidad y la complejidad del transcriptoma" . BMC Genomics . 9 : 418. doi : 10.1186 / 1471-2164-9-418 . PMC  2562395 . PMID  18796152 .
83. Wheelan SJ, Martínez Murillo F, Boeke JD (julio de 2008). "El increíble mundo cada vez más pequeño de los microarrays de ADN" . Biosistemas moleculares . 4 (7): 726–32. doi : 10.1039 / b706237k . PMC  2535915 . PMID  18563246 .
84. Miyakoshi M, Nishida H, Shintani M, Yamane H, Nojiri H (enero de 2009). "Mapeo de alta resolución de transcriptomas de plásmidos en diferentes bacterias huésped" . BMC Genomics . 10 : 12. doi : 10.1186 / 1471-2164-10-12 . PMC  2642839 . PMID  19134166 .
85. Denoeud F, Aury JM, Da Silva C, Noel B, Rogier O, Delledonne M, Morgante M, Valle G, Wincker P, Scarpelli C, Jaillon O, Artiguenave F (2008). "Anotación de genomas con secuenciación de ARN a gran escala" . Biología del genoma . 9 (12): R175. doi : 10.1186 / gb-2008-9-12-r175 . PMC  2646279 . PMID  19087247 .
86. Clough E, Barrett T (2016). "La base de datos Omnibus de expresión genética". Genómica estadística . Métodos en Biología Molecular. 1418 . págs. 93-110. doi : 10.1007 / 978-1-4939-3578-9_5 . ISBN 978-1-4939-3576-5. PMC  4944384 . PMID  27008011 .
87. Kiliç S, White ER, Sagitova DM, Cornish JP, Erill I (enero de 2014). "CollecTF: una base de datos de sitios de unión de factores de transcripción validados experimentalmente en bacterias" . Investigación de ácidos nucleicos . 42 (Problema de la base de datos): D156–60. doi : 10.1093 / nar / gkt1123 . PMC  3965012 . PMID  24234444 .
88. Moretto M, Sonego P, Dierckxsens N, Brilli M, Bianco L, Ledezma-Tejeida D, et al. (Enero de 2016). "COLOMBOS v3.0: aprovechamiento de los compendios de expresión génica para análisis de especies cruzadas" . Investigación de ácidos nucleicos . 44 (D1): D620–3. doi : 10.1093 / nar / gkv1251 . PMC  4702885 . PMID  26586805 .
89. Faith JJ, Driscoll ME, Fusaro VA, Cosgrove EJ, Hayete B, Juhn FS, et al. (Enero de 2008). "Muchos microarrays de microarrays base de datos: compendios Affymetrix uniformemente normalizados con metadatos experimentales estructurados" . Investigación de ácidos nucleicos . 36 (Problema de la base de datos): D866–70. doi : 10.1093 / nar / gkm815 . PMC  2238822 . PMID  17932051 .

enlaces externos

• Base de datos de factores de transcripción de plantas y plataforma de análisis y datos de regulación de la transcripción de plantas