Un gen de fusión es un gen híbrido formado a partir de dos genes previamente independientes. Puede ocurrir como resultado de una translocación , deleción intersticial o inversión cromosómica . Se ha descubierto que los genes de fusión prevalecen en todos los tipos principales de neoplasias humanas . [1] La identificación de estos genes de fusión juega un papel destacado como marcador de diagnóstico y pronóstico. [2]
Historia
El primer gen de fusión [3] se describió en células cancerosas a principios de la década de 1980. El hallazgo se basó en el descubrimiento en 1960 por Peter Nowell y David Hungerford en Filadelfia de un pequeño cromosoma marcador anormal en pacientes con leucemia mieloide crónica , la primera anomalía cromosómica constante detectada en una neoplasia maligna humana, posteriormente denominada cromosoma Filadelfia . [4] En 1973, Janet Rowley en Chicago mostró que el cromosoma Filadelfia se había originado a través de una translocación entre los cromosomas 9 y 22 , y no a través de una simple deleción del cromosoma 22 como se pensaba anteriormente. Varios investigadores a principios de la década de 1980 demostraron que la translocación del cromosoma Filadelfia condujo a la formación de un nuevo gen de fusión BCR / ABL1, compuesto por la parte 3 'del gen ABL1 en el punto de ruptura del cromosoma 9 y la parte 5' de un gen llamado BCR en el punto de ruptura en el cromosoma 22. En 1985 se estableció claramente que el gen de fusión en el cromosoma 22 producía una proteína BCR / ABL1 quimérica anormal con la capacidad de inducir leucemia mieloide crónica.
Oncogenes
Se sabe desde hace 30 años que la fusión de genes correspondiente juega un papel importante en la tumorgénesis. [5] Los genes de fusión pueden contribuir a la formación de tumores porque los genes de fusión pueden producir una proteína anormal mucho más activa que los genes que no son de fusión. A menudo, los genes de fusión son oncogenes que causan cáncer ; Estos incluyen BCR-ABL , [6] TEL-AML1 ( ALL con t (12; 21)), AML1-ETO ( M2 AML con t (8; 21)) y TMPRSS2 - ERG con una deleción intersticial en el cromosoma 21 , a menudo ocurre en el cáncer de próstata. [7] En el caso de TMPRSS2-ERG, al interrumpir la señalización del receptor de andrógenos (AR) e inhibir la expresión de AR mediante el factor de transcripción oncogénico ETS, el producto de fusión regula el cáncer de próstata. [8] La mayoría de los genes de fusión se encuentran en cánceres hematológicos , sarcomas y cáncer de próstata . [9] [10] BCAM-AKT2 es un gen de fusión que es específico y exclusivo del cáncer de ovario seroso de grado alto . [11]
Los genes de fusión oncogénicos pueden conducir a un producto génico con una función nueva o diferente a la de los dos socios de fusión. Alternativamente, un protooncogén se fusiona con un promotor fuerte y, por lo tanto, la función oncogénica se establece para que funcione mediante una regulación positiva causada por el promotor fuerte del socio de fusión aguas arriba. Este último es común en los linfomas , donde los oncogenes se yuxtaponen a los promotores de los genes de inmunoglobulina . [12] Las transcripciones de fusión oncogénicas también pueden ser causadas por eventos trans-splicing o read-through . [13]
Dado que las translocaciones cromosómicas desempeñan un papel tan importante en las neoplasias, se ha creado una base de datos especializada de aberraciones cromosómicas y fusiones de genes en el cáncer. Esta base de datos se llama Base de datos Mitelman de aberraciones cromosómicas y fusiones genéticas en cáncer. [14]
Diagnósticos
La presencia de ciertas aberraciones cromosómicas y sus genes de fusión resultantes se usa comúnmente en el diagnóstico del cáncer para establecer un diagnóstico preciso. El análisis de bandas cromosómicas , la hibridación fluorescente in situ (FISH) y la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) son métodos habituales empleados en los laboratorios de diagnóstico. Todos estos métodos tienen sus deficiencias distintivas debido a la naturaleza muy compleja de los genomas del cáncer . Los desarrollos recientes, como la secuenciación de alto rendimiento [15] y los microarrays de ADN personalizados , prometen la introducción de métodos más eficientes. [dieciséis]
Evolución
La fusión de genes juega un papel clave en la evolución de la arquitectura genética. Podemos observar su efecto si la fusión de genes ocurre en secuencias codificantes. [17] La duplicación, la divergencia de secuencias y la recombinación son los principales contribuyentes que intervienen en la evolución genética. [18] Estos eventos probablemente pueden producir nuevos genes a partir de partes ya existentes. Cuando la fusión de genes ocurre en una región de secuencia no codificante, puede conducir a una mala regulación de la expresión de un gen que ahora está bajo el control de la secuencia reguladora en cis de otro gen. Si ocurre en secuencias de codificación, la fusión de genes causa el ensamblaje de un nuevo gen, entonces permite la aparición de nuevas funciones al agregar módulos de péptidos en una proteína de múltiples dominios. [19] Los métodos de detección para inventariar eventos de fusión de genes a gran escala biológica pueden proporcionar información sobre la arquitectura multimodular de las proteínas. [20] [21] [22]
Biosíntesis de purinas
Las purinas adenina y guanina son dos de las cuatro bases de codificación de información del código genético universal . La biosíntesis de estas purinas ocurre por vías similares, pero no idénticas, en diferentes especies de los tres dominios de la vida, Archaea , Bacteria y Eucariotas . Una característica distintiva principal de las rutas biosintéticas de purina en bacterias es la prevalencia de fusiones de genes en las que dos o más enzimas biosintéticas de purina están codificadas por un solo gen. [23] Estas fusiones de genes se producen casi exclusivamente entre genes que codifican enzimas que realizan pasos secuenciales en la vía biosintética. Las especies eucariotas generalmente exhiben las fusiones de genes más comunes observadas en las bacterias, pero además tienen nuevas fusiones que potencialmente aumentan el flujo metabólico.
Detección
En los últimos años, la tecnología de secuenciación de próxima generación ya está disponible para detectar eventos de fusión de genes nuevos y conocidos a una escala amplia del genoma. Sin embargo, la condición previa para la detección a gran escala es una secuenciación de extremos emparejados del transcriptoma de la célula . La dirección de la detección de genes de fusión es principalmente hacia el análisis y visualización de datos. Algunos investigadores ya desarrollaron una nueva herramienta llamada Transcriptome Viewer (TViewer) para visualizar directamente las fusiones de genes detectadas a nivel de transcripción. [24]
Aplicaciones de investigación
Los biólogos también pueden crear deliberadamente genes de fusión con fines de investigación. La fusión de genes informadores con los elementos reguladores de genes de interés permite a las investigaciones estudiar la expresión génica. Las fusiones de genes informadores se pueden usar para medir los niveles de actividad de los reguladores de genes, identificar los sitios reguladores de los genes (incluidas las señales requeridas), identificar varios genes que están regulados en respuesta al mismo estímulo y controlar artificialmente la expresión de genes deseados en particular. células. [25] Por ejemplo, al crear un gen de fusión de una proteína de interés y una proteína verde fluorescente , la proteína de interés puede observarse en células o tejidos usando microscopía de fluorescencia . [26] La proteína sintetizada cuando se expresa un gen de fusión se llama proteína de fusión .
Ver también
- Fusión del gen ETV6-NTRK3
- Lista de herramientas bioinformáticas RNA-Seq
Referencias
- ^ Mitelman F, Johansson B, Mertens F (abril de 2007). "El impacto de las translocaciones y fusiones de genes sobre la causa del cáncer". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 7 (4): 233–45. doi : 10.1038 / nrc2091 . PMID 17361217 . S2CID 26093482 .
- ^ Prensner JR, Chinnaiyan AM (febrero de 2009). "Fusiones de genes oncogénicos en carcinomas epiteliales" . Opinión Actual en Genética y Desarrollo . 19 (1): 82–91. doi : 10.1016 / j.gde.2008.11.008 . PMC 2676581 . PMID 19233641 .
- ^ Mitelman F, Johansson B, Mertens F (abril de 2007). "El impacto de las translocaciones y fusiones de genes sobre la causa del cáncer". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 7 (4): 233–45. doi : 10.1038 / nrc2091 . PMID 17361217 . S2CID 26093482 .
- ^ "Academia Nacional de Ciencias" (PDF) . Ciencia . 132 (3438): 1488–501. Noviembre de 1960. Bibcode : 1960Sci ... 132.1488. . doi : 10.1126 / science.132.3438.1488 . PMID 17739576 .
- ^ Edwards PA (enero de 2010). "Translocaciones de genes y cromosomas de fusión en los cánceres epiteliales comunes" . La Revista de Patología . 220 (2): 244–54. doi : 10.1002 / ruta.2632 . PMID 19921709 . S2CID 46435450 .
- ^ "Academia Nacional de Ciencias" (PDF) . Ciencia . 132 (3438): 1488–501. Noviembre de 1960. Bibcode : 1960Sci ... 132.1488. . doi : 10.1126 / science.132.3438.1488 . PMID 17739576 .
- ^ Tomlins SA, Rhodes DR, Perner S, Dhanasekaran SM, Mehra R, Sun XW, et al. (Octubre de 2005). "Fusión recurrente de genes de factor de transcripción TMPRSS2 y ETS en cáncer de próstata". Ciencia . 310 (5748): 644–8. Código bibliográfico : 2005Sci ... 310..644T . doi : 10.1126 / science.1117679 . PMID 16254181 . S2CID 85788789 .
- ^ Yu J, Yu J, Mani RS, Cao Q, Brenner CJ, Cao X, et al. (Mayo de 2010). "Una red integrada de fusiones de genes de receptor de andrógenos, polycomb y TMPRSS2-ERG en la progresión del cáncer de próstata" . Célula cancerosa . 17 (5): 443–54. doi : 10.1016 / j.ccr.2010.03.018 . PMC 2874722 . PMID 20478527 .
- ^ Mitelman F, Johansson B, Mertens F (abril de 2007). "El impacto de las translocaciones y fusiones de genes sobre la causa del cáncer". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 7 (4): 233–45. doi : 10.1038 / nrc2091 . PMID 17361217 . S2CID 26093482 .
- ^ Teixeira MR (diciembre de 2006). "Oncogenes de fusión recurrentes en carcinomas". Revisiones críticas en oncogénesis . 12 (3–4): 257–71. doi : 10.1615 / critrevoncog.v12.i3-4.40 . PMID 17425505 .
- ^ Descifrando el transcriptoma del cáncer. 2016
- ^ Vega F, Medeiros LJ (septiembre de 2003). "Translocaciones cromosómicas implicadas en linfomas no Hodgkin". Archivos de Patología y Medicina de Laboratorio . 127 (9): 1148–60. doi : 10.5858 / 2003-127-1148-CTIINL . PMID 12946230 .
- ^ Nacu S, Yuan W, Kan Z, Bhatt D, Rivers CS, Stinson J, et al. (Enero de 2011). "Análisis de secuenciación de ARN profundo de fusiones de genes de lectura en adenocarcinoma de próstata humano y muestras de referencia" . BMC Medical Genomics . 4 (1): 11. doi : 10.1186 / 1755-8794-4-11 . PMC 3041646 . PMID 21261984 .
- ^ Mitelman F; Johansson B; Mertens F. "Base de datos Mitelman de aberraciones cromosómicas y fusiones de genes en cáncer" .
- ^ Maher CA, Kumar-Sinha C, Cao X, Kalyana-Sundaram S, Han B, Jing X, et al. (Marzo de 2009). "Secuenciación de transcriptomas para detectar fusiones de genes en cáncer" . Naturaleza . 458 (7234): 97–101. Código Bibliográfico : 2009Natur.458 ... 97M . doi : 10.1038 / nature07638 . PMC 2725402 . PMID 19136943 .
- ^ Skotheim RI, Thomassen GO, Eken M, Lind GE, Micci F, Ribeiro FR, et al. (Enero de 2009). "Un ensayo universal para la detección de transcripciones de fusión oncogénica por análisis de microarrays de oligo" . Cáncer molecular . 8 : 5. doi : 10.1186 / 1476-4598-8-5 . PMC 2633275 . PMID 19152679 .
- ^ Durrens P, Nikolski M, Sherman D (octubre de 2008). "La fusión y fisión de genes definen una métrica entre genomas fúngicos" . PLOS Biología Computacional . 4 (10): e1000200. Código Bibliográfico : 2008PLSCB ... 4E0200D . doi : 10.1371 / journal.pcbi.1000200 . PMC 2557144 . PMID 18949021 .
- ^ Eichler EE (noviembre de 2001). "Duplicación reciente, acreción de dominios y mutación dinámica del genoma humano". Tendencias en Genética . 17 (11): 661–9. doi : 10.1016 / s0168-9525 (01) 02492-1 . PMID 11672867 .
- ^ Durrens P, Nikolski M, Sherman D (octubre de 2008). "La fusión y fisión de genes definen una métrica entre genomas fúngicos" . PLOS Biología Computacional . 4 (10): e1000200. Código Bibliográfico : 2008PLSCB ... 4E0200D . doi : 10.1371 / journal.pcbi.1000200 . PMC 2557144 . PMID 18949021 .
- ^ Enright AJ, Ouzounis CA (2001). "Asociaciones funcionales de proteínas en genomas completos mediante la detección exhaustiva de fusiones de genes" . Biología del genoma . 2 (9): INVESTIGACIÓN0034. doi : 10.1186 / gb-2001-2-9-research0034 . PMC 65099 . PMID 11820254 .
- ^ Yanai I, Derti A, DeLisi C (julio de 2001). "Los genes vinculados por eventos de fusión son generalmente de la misma categoría funcional: un análisis sistemático de 30 genomas microbianos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (14): 7940–5. Código bibliográfico : 2001PNAS ... 98.7940Y . doi : 10.1073 / pnas.141236298 . PMC 35447 . PMID 11438739 .
- ^ Pasek S, Risler JL, Brézellec P (junio de 2006). "La fusión / fisión de genes es un importante contribuyente a la evolución de proteínas bacterianas multidominio" . Bioinformática . 22 (12): 1418–23. doi : 10.1093 / bioinformatics / btl135 . PMID 16601004 .
- ^ Chua SM, Fraser JA. El estudio de la biosíntesis de purinas en los dominios de la vida revela objetivos farmacológicos prometedores en patógenos. Immunol Cell Biol. 2020 Noviembre; 98 (10): 819-831. doi: 10.1111 / imcb.12389. Publicación electrónica del 16 de septiembre de 2020 PMID: 32748425
- ^ Supper J, Gugenmus C, Wollnik J, Drueke T, Scherf M, Hahn A, et al. (Enero 2013). "Detectar y visualizar fusiones de genes" . Métodos . 59 (1): S24-8. doi : 10.1016 / j.ymeth.2012.09.013 . PMID 23036331 .
- ^ Hartwell, Leland H .; et al. (2011). Genética: de genes a genomas (4ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill. págs. 533 –534. ISBN 978-0073525266.
- ^ Prendergast FG, Mann KG (agosto de 1978). "Propiedades químicas y físicas de la aequorina y la proteína verde fluorescente aislada de Aequorea forskålea". Bioquímica . 17 (17): 3448–53. doi : 10.1021 / bi00610a004 . PMID 28749 .
enlaces externos
- ChiTaRS 5.0 : La base de datos mejorada de Ttanscripts quiméricos y datos de secuencia de ARN.
- ChiPPI : Interacción servidor-proteína-proteína de proteínas quiméricas.
- ChimerDB 2.0 : actualización de una base de conocimientos sobre genes de fusión.
- dbCRID : una base de datos nueva y completa de eventos de RC humanos y enfermedades asociadas (tanto tumorales como no tumorales) con documentación detallada de los eventos de RC.
- Base de datos Mitelman : una base de datos relaciona las aberraciones cromosómicas con las características del tumor, basándose en casos individuales o asociaciones.