Una mutación de la línea germinal , o mutación germinal , es cualquier variación detectable dentro de las células germinales (células que, cuando están completamente desarrolladas, se convierten en espermatozoides y óvulos ). [1] Las mutaciones en estas células son las únicas mutaciones que pueden transmitirse a la descendencia, cuando un espermatozoide mutado o un ovocito se unen para formar un cigoto . [2] Después de que ocurre este evento de fertilización, las células germinales se dividen rápidamente para producir todas las células del cuerpo, lo que hace que esta mutación esté presente en todas las células somáticas y de la línea germinal de la descendencia; esto también se conoce como mutación constitucional.[2] La mutación de la línea germinal es distinta de la mutación somática .
Las mutaciones de la línea germinal pueden ser causadas por una variedad de factores endógenos (internos) y exógenos (externos) y pueden ocurrir durante el desarrollo del cigoto. [3] Una mutación que surge solo en las células germinales puede resultar en una descendencia con una condición genética que no está presente en ninguno de los padres; esto se debe a que la mutación no está presente en el resto del cuerpo de los padres, solo en la línea germinal. [3] Debido a muchas enfermedades graves derivadas de mutaciones de novo en la línea germinal, se pueden utilizar diferentes técnicas de edición de genes para inducir roturas del ADN y reparar la mutación. [4]
Cuando ocurre la mutagénesis
Las mutaciones de la línea germinal pueden ocurrir antes de la fertilización y durante varias etapas del desarrollo del cigoto. [3] Cuando surge la mutación determinará el efecto que tiene en la descendencia. Si la mutación surge en el esperma o en el ovocito antes del desarrollo, entonces la mutación estará presente en todas las células del cuerpo del individuo. [5] Una mutación que surge poco después de la fertilización, pero antes de que se determinen las células somáticas y de la línea germinal, la mutación estará presente en una gran proporción de la célula del individuo sin sesgo hacia las células somáticas o de la línea germinal; esto también se denomina mutación gonosómica. . [5] Una mutación que surge más adelante en el desarrollo del cigoto estará presente en un pequeño subconjunto de células somáticas o de la línea germinal, pero no en ambas. [3] [5]
Causas
Factores endógenos
Una mutación de la línea germinal a menudo surge debido a factores endógenos , como errores en la replicación celular y daño oxidativo. [6] Este daño rara vez se repara de manera imperfecta, pero debido a la alta tasa de división de las células germinales, puede ocurrir con frecuencia. [6]
Las mutaciones endógenas son más prominentes en los espermatozoides que en los óvulos. [7] Esto se debe a que los espermatocitos pasan por un mayor número de divisiones celulares a lo largo de la vida de un hombre, lo que resulta en más ciclos de replicación que podrían resultar en una mutación del ADN. [6] También se producen errores en el óvulo materno, pero a una tasa menor que en el esperma paterno. [6] Los tipos de mutaciones que ocurren también tienden a variar entre los sexos. [8] Los óvulos de una madre, después de la producción, permanecen en estasis hasta que cada uno se utiliza en la ovulación. Se ha demostrado que este largo período de estasis da como resultado un mayor número de deleciones, duplicaciones, inserciones y transversiones cromosómicas y de secuencias grandes. [8] El esperma del padre, por otro lado, experimenta una replicación continua a lo largo de su vida, lo que resulta en muchas pequeñas mutaciones puntuales que resultan de errores en la replicación. Estas mutaciones incluyen deleciones, inserciones, duplicaciones y cambios de aminoácidos de un solo par de bases. [7]
El daño oxidativo es otro factor endógeno que puede causar mutaciones en la línea germinal. Este tipo de daño es causado por especies reactivas de oxígeno que se acumulan en la célula como subproducto de la respiración celular . [9] A estas especies reactivas de oxígeno les falta un electrón, y debido a que son altamente electronegativas (tienen una fuerte atracción de electrones) arrancarán un electrón de otra molécula. [9] Esto puede iniciar el daño del ADN porque hace que el ácido nucleico guanina cambie a 8-oxoguanina (8-oxoG). Esta molécula de 8-oxoG luego se confunde con una timina por la ADN polimerasa durante la replicación, lo que provoca una transversión G> T en una hebra de ADN y una transversión C> A en la otra. [10]
Factores exógenos
También puede ocurrir una mutación de la línea germinal debido a factores exógenos . De manera similar a las mutaciones somáticas, las mutaciones de la línea germinal pueden ser causadas por la exposición a sustancias nocivas que dañan el ADN de las células germinales. Este daño puede repararse perfectamente y no habrá mutaciones presentes, o repararse imperfectamente, lo que resultará en una variedad de mutaciones. [11] Los mutágenos exógenos incluyen sustancias químicas nocivas y radiaciones ionizantes ; la principal diferencia entre las mutaciones de la línea germinal y las mutaciones somáticas es que las células germinales no están expuestas a la radiación UV y, por lo tanto, no suelen mutar directamente de esta manera. [12] [13]
Implicaciones clínicas
Diferentes mutaciones de la línea germinal pueden afectar a un individuo de manera diferente dependiendo del resto de su genoma. Una mutación dominante solo requiere un gen mutado para producir el fenotipo de la enfermedad , mientras que una mutación recesiva requiere que ambos alelos estén mutados para producir el fenotipo de la enfermedad. [14] Por ejemplo, si el embrión hereda del padre un alelo ya mutado, y el mismo alelo de la madre sufrió una mutación endógena, el niño mostrará la enfermedad relacionada con ese gen mutado, aunque solo uno de los padres sea portador del alelo mutante. [14] Este es solo un ejemplo de cómo un niño puede presentar una enfermedad recesiva mientras que un gen mutante solo es portado por uno de los padres. [14] La detección de anomalías cromosómicas se puede encontrar en el útero para ciertas enfermedades mediante muestras de sangre o ultrasonido, así como mediante procedimientos invasivos como una amniocentesis . La detección posterior se puede encontrar mediante la exploración del genoma.
Cáncer
Las mutaciones en genes supresores de tumores o protooncogenes pueden predisponer a un individuo a desarrollar tumores. [15] Se estima que las mutaciones genéticas heredadas están involucradas en el 5-10% de los cánceres. [16] Estas mutaciones hacen que una persona sea susceptible al desarrollo de tumores si la otra copia del oncogén se muta al azar. Estas mutaciones pueden ocurrir en las células germinales, lo que les permite ser hereditarias . [15] Los individuos que heredan mutaciones de la línea germinal en TP53 están predispuestos a ciertas variantes de cáncer porque la proteína producida por este gen suprime los tumores. Los pacientes con esta mutación también tienen riesgo de desarrollar síndrome de Li-Fraumeni . [16] Otros ejemplos incluyen mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 que predisponen al cáncer de mama y de ovario, o mutaciones en MLH1 que predisponen al cáncer colorrectal hereditario sin poliposis .
enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es una mutación autosómica dominante en el gen HTT. El trastorno causa degradación en el cerebro, lo que resulta en movimientos y comportamientos incontrolables. [17] La mutación implica una expansión de repeticiones en la proteína de Huntington, lo que hace que aumente de tamaño. Los pacientes que tienen más de 40 repeticiones probablemente se verán afectados. La aparición de la enfermedad está determinada por la cantidad de repeticiones presentes en la mutación; cuanto mayor sea el número de repeticiones, aparecerán los primeros síntomas de la enfermedad. [17] [18] Debido a la naturaleza dominante de la mutación, solo se necesita un alelo mutado para que la enfermedad entre en vigor. Esto significa que si uno de los padres está infectado, el niño tendrá un 50% de posibilidades de heredar la enfermedad. [19] Esta enfermedad no tiene portadores porque si un paciente tiene una mutación, (muy probablemente) se verá afectado. La enfermedad generalmente tiene un inicio tardío, por lo que muchos padres tienen hijos antes de saber que tienen la mutación. La mutación HTT se puede detectar mediante el cribado del genoma .
Trisomía 21
La trisomía 21 (también conocida como síndrome de Down ) es el resultado de que un niño tiene 3 copias del cromosoma 21. [20] Esta duplicación cromosómica ocurre durante la formación de células germinales, cuando ambas copias del cromosoma 21 terminan en la misma célula hija en la madre o padre, y esta célula germinal mutante participa en la fertilización del cigoto. [20] Otra forma más común de que esto ocurra es durante el primer evento de división celular después de la formación del cigoto. [20] El riesgo de trisomía 21 aumenta con la edad materna, y el riesgo es de 1/2000 (0,05%) a los 20 años y aumenta a 1/100 (1%) a los 40 años. [21] Esta enfermedad puede ser detectada por personas que no procedimientos tanto invasivos como invasivos prenatalmente. Los procedimientos no invasivos incluyen la exploración de ADN fetal a través del plasma materno a través de una muestra de sangre. [22]
Fibrosis quística
La fibrosis quística es un trastorno autosómico recesivo que causa una variedad de síntomas y complicaciones, el más común de los cuales es un revestimiento mucoso espeso en el tejido epitelial del pulmón debido al intercambio inadecuado de sal, pero también puede afectar el páncreas , los intestinos , el hígado y los riñones . [23] [24] Muchos procesos corporales pueden verse afectados debido a la naturaleza hereditaria de esta enfermedad; si la enfermedad está presente en el ADN tanto del espermatozoide como del óvulo, entonces estará presente esencialmente en todas las células y órganos del cuerpo; estas mutaciones pueden ocurrir inicialmente en las células de la línea germinal o estar presentes en todas las células parentales. [23] La mutación más común observada en esta enfermedad es ΔF508, lo que significa una deleción del aminoácido en la posición 508. [25] Si ambos padres tienen una proteína CFTR (reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística) mutada , entonces sus hijos tienen un 25% de heredar la enfermedad. [23] Si un niño tiene 1 copia mutada de CFTR, no desarrollará la enfermedad, pero se convertirá en portador de la enfermedad. [23] La mutación se puede detectar antes del nacimiento mediante una amniocentesis o después del nacimiento mediante un examen genético prenatal. [26]
Terapias actuales
Muchos trastornos mendelianos se derivan de mutaciones puntuales dominantes dentro de los genes, incluida la fibrosis quística , la beta-talasemia , la anemia de células falciformes y la enfermedad de Tay-Sachs . [14] Al inducir una ruptura de doble hebra en las secuencias que rodean la mutación puntual que causa la enfermedad, una célula en división puede usar la hebra no mutada como plantilla para reparar la hebra de ADN recién rota, deshaciéndose de la mutación que causa la enfermedad. [27] Se han utilizado muchas técnicas diferentes de edición del genoma para la edición del genoma, y especialmente la edición de mutaciones de la línea germinal en células germinales y cigotos en desarrollo; sin embargo, aunque estas terapias se han estudiado extensamente, su uso en la edición de la línea germinal humana es limitado. [28]
Edición CRISPR / Cas9
Este sistema de edición induce una ruptura bicatenaria en el ADN, utilizando un ARN guía y una proteína efectora Cas9 para romper las cadenas principales del ADN en secuencias diana específicas. [27] Este sistema ha mostrado una mayor especificidad que los TALEN o ZFN debido a que la proteína Cas9 contiene secuencias homólogas (complementarias) a las secciones de ADN que rodean el sitio que se escindirá. [27] Esta hebra rota se puede reparar de 2 formas principales: reparación dirigida homóloga (HDR) si una hebra de ADN está presente para usarse como plantilla (ya sea homóloga o donante), y si no lo está, la secuencia se someterá a Unión de extremos no homólogos (NHEJ). [27] El NHEJ a menudo da como resultado inserciones o deleciones dentro del gen de interés, debido al procesamiento de los extremos romos de la hebra, y es una forma de estudiar la eliminación de genes en un entorno de laboratorio. [4] Este método se puede utilizar para reparar una mutación puntual utilizando el cromosoma hermano como plantilla, o proporcionando una plantilla de ADN de doble hebra con la maquinaria CRISPR / Cas9 que se utilizará como plantilla de reparación. [27]
Este método se ha utilizado en ambos modelos humanos y animales ( Drosophila , Mus musculus , y Arabidopsis ), y la investigación actual se está centrado en hacer este sistema más específico para minimizar desviado sitios de escisión. [29]
Edición de TALEN
El sistema de edición del genoma TALEN (nucleasas efectoras de tipo activador de la transcripción) se utiliza para inducir una rotura del ADN de doble hebra en un locus específico del genoma, que luego se puede usar para mutar o reparar la secuencia de ADN. [30] Funciona mediante el uso de una secuencia repetida específica de un aminoácido que tiene entre 33 y 34 aminoácidos de longitud. [30] La especificidad del sitio de unión del ADN está determinada por los aminoácidos específicos en las posiciones 12 y 13 (también llamado el Diresidue variable de repetición (RVD)) de esta repetición en tándem, con algunos RVD que muestran una mayor especificidad por aminoácidos específicos que otros. [31] Una vez que se inicia la ruptura del ADN, los extremos pueden unirse con NHEJ que induce mutaciones o con HDR que puede corregir mutaciones. [27]
Edición ZFN
De manera similar a los TALEN, las nucleasas con dedos de zinc (ZFN) se utilizan para crear una ruptura de doble hebra en el ADN en un locus específico del genoma. [30] El complejo de edición ZFN consta de una proteína de dedo de zinc (ZFP) y un dominio de escisión de enzima de restricción. [32] El dominio ZNP se puede alterar para cambiar la secuencia de ADN que corta la enzima de restricción , y este evento de escisión inicia procesos de reparación celular, similar al de la edición de ADN CRISPR / Cas9. [32]
En comparación con CRISPR / Cas9, las aplicaciones terapéuticas de esta tecnología son limitadas, debido a la extensa ingeniería requerida para hacer que cada ZFN sea específico para la secuencia deseada. [32]
Ver también
- Mutación somática
- Edición del genoma
Referencias
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