La deficiencia de glicerol quinasa (GKD) es un defecto enzimático recesivo ligado al cromosoma X que es de naturaleza heterocigótica . Se han propuesto tres formas clínicamente distintas de esta deficiencia, a saber, infantil, juvenil y adulta. Los Institutos Nacionales de Salud y su oficina de Investigación de Enfermedades Raras clasifican la ERG como una enfermedad rara, que se sabe que afecta a menos de 200,000 personas en los Estados Unidos. El gen responsable se encuentra en una región que contiene genes en los que las deleciones pueden causar distrofia muscular de Duchenne e hipoplasia suprarrenal congénita . Las combinaciones de estos tres defectos genéticos, incluida la GKD, se tratan médicamente como GKD compleja. [1]
Deficiencia de glicerol quinasa | |
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Otros nombres | GKD |
Signos y síntomas
La deficiencia de glicerol quinasa causa la afección conocida como hiperglicerolemia, [2] una acumulación de glicerol en la sangre y la orina . Este exceso de glicerol en los fluidos corporales puede provocar muchos más síntomas potencialmente peligrosos . Los síntomas comunes incluyen vómitos y letargo. [3] Estos tienden a ser los únicos síntomas, si los hay, presentes en la GKD adulta que se ha encontrado que se presenta con menos síntomas que la GKD infantil o juvenil. [4] Cuando la GKD se acompaña de distrofia muscular de Duchenne e hipoplasia suprarrenal congénita , también causada por mutaciones en el cromosoma Xp21 , [5] los síntomas pueden volverse mucho más graves. Los síntomas visibles al nacer o poco después del nacimiento incluyen:
- criptorquidia
- estrabismo
- convulsiones [3]
Algunos otros síntomas que se vuelven más notorios con el tiempo serían:
- acidosis metabólica
- hipoglucemia
- insuficiencia de la corteza suprarrenal [6]
- dificultades de aprendizaje
- osteoporosis
- miopatía
Muchos de los síntomas físicamente visibles, como criptorquidia, estrabismo, problemas de aprendizaje [5] y miopatía, tienden a tener un efecto psicológico adicional en el sujeto debido al hecho de que pueden diferenciarlo de aquellos sin ERG. Se sabe que la criptorquidia, la incapacidad de uno o ambos testículos para descender al escroto, conduce a la confusión de la identidad sexual entre los niños pequeños porque es una anomalía fisiológica muy importante. [7] El estrabismo es la desalineación de los ojos. Por lo general, uno está enfocado pero el otro es "perezoso" y se dirige hacia adentro o hacia afuera (arriba y abajo es menos común, pero ocurre).
Causas
La deficiencia de glicerol quinasa tiene dos causas principales.
- La primera causa es la deficiencia enzimática aislada . La enzima glicerol quinasa está codificada por el cromosoma X en humanos. [8] Actúa como catalizador en la fosforilación de glicerol a glicerol-3-fosfato que juega un papel clave en la formación de triacilglicerol (TAG) y almacenamiento de grasa. No existe una correlación estricta entre el genotipo y el fenotipo en la ERG aislada; puede ser sintomático o asintomático. [9] Sintomático significa que la ERG muestra síntomas cuando persiste en el cuerpo y asintomática significa que no aparecen síntomas en el cuerpo. En esta deficiencia, el genotipo no está asociado con el fenotipo. La presencia de ciertas mutaciones en los genes no tiene relación con el fenotipo, es decir, cualquier rasgo físico o anormalidad resultante. [10]
- La segunda causa es una deleción o mutación de un solo gen. La GKD se describe por herencia mendeliana y es un rasgo recesivo ligado al cromosoma X debido al cual ocurre principalmente en hombres y ocasionalmente en mujeres. [11] La GKD se produce cuando el gen de la glicerol quinasa presente en el locus Xp21 del cromosoma X se elimina o muta. Las mujeres tienen dos cromosomas X y los hombres tienen un cromosoma X y uno Y. La expresión de genes recesivos en el cromosoma X es diferente en hombres y mujeres. Esto se debe al hecho de que los genes presentes en el cromosoma Y no se emparejan con los genes del cromosoma X en los hombres. En las mujeres, el trastorno se expresa solo cuando hay dos copias del gen afectado presentes en cada cromosoma X, pero dado que el gen de la glicerol quinasa está presente solo en un cromosoma X, el trastorno no se expresa en las mujeres. Las mujeres tienen una segunda copia buena que puede compensar el defecto de la primera copia. Por otro lado, los hombres solo necesitan una única copia del gen recesivo para que se exprese el trastorno. No tienen una segunda copia que pueda proteger contra cualquier defecto en la primera copia. [12]
Efecto sobre la glucólisis
Para comprender cómo afecta esta afección a una persona, primero debe tener una comprensión básica del proceso llamado glucólisis . Esta vía metabólica fundamental se encuentra en todos los organismos conocidos. El proceso proporciona energía para que nuestras células lleven a cabo sus funciones diarias. La reacción general involucra a una célula que toma el azúcar glucosa y lo convierte en la molécula de piruvato rica en energía . Dentro de la reacción general hay muchos pasos que deben seguirse para que la molécula de glucosa original se transforme en piruvato. La glucosa primero recolecta un grupo fosfato de una molécula de ATP para convertirse en glucosa-6-fosfato . Luego se transforma en fructosa 6-fosfato , con la ayuda de fosfoglucosa isomerasa , que luego se transforma en fructosa 1,6-bifosfato cuando la molécula de fructosa recibe un grupo fosfato de otro ATP. El siguiente paso en la cadena es crucial para que las células produzcan más energía de la que gastan a través del proceso de glucólisis; Este paso es cuando la molécula de fructosa 1,6-bisfosfato se descompone en dos moléculas de fosfato de dihidroxiacetona (DHAP), por lo que a partir de este momento, siempre que se genera ATP a partir de ADP , en realidad se generan dos moléculas de ATP porque hay dos moléculas que experimentan la misma reacción. [13] Una molécula que aprovecha esta segunda parte del proceso metabólico es la molécula grasa glicerol . Desafortunadamente, esto se evita si alguien experimenta deficiencia de glicerol quinasa.
Cuando el cuerpo de un ser humano necesita utilizar la grasa almacenada para obtener energía, liberará glicerol y otros ácidos grasos en el torrente sanguíneo . Sin embargo, estas moléculas de glicerol deben contribuir al proceso de glucólisis antes de que puedan proporcionar energía al cuerpo, ya que no contienen la energía necesaria dentro de sí mismas. Entonces, antes de que el glicerol pueda ingresar a la vía de la glucólisis, debe convertirse en una molécula intermedia, que en este caso es el fosfato de dihidroxiacetona (DHAP). Aquí es donde entra en juego la glicerol quinasa. La enzima se utiliza en el primer paso para convertir el glicerol en fosfato de dihidroxiacetona (DHAP). Cataliza la transferencia de un grupo fosfato de un ATP a una molécula de glicerol formando fosfato de glicerol (3). Luego, el glicerol 3-fosfato, con la ayuda de glicerol 3-fosfato deshidrogenasa, puede deshidrogenarse en DHAP. Esta molécula puede entrar en la vía metabólica de la glucólisis y proporcionar más energía a la célula. [14] Al observar toda la vía de la glucólisis, esta conversión produciría un ATP adicional por cada molécula de glicerol que finalmente se abrió paso en una molécula de DHAP, lo que demuestra el beneficio de liberar glicerol en el torrente sanguíneo. Sin embargo, cuando se sufre de una deficiencia de glicerol quinasa, muchas de las moléculas de glicerol liberadas en el torrente sanguíneo terminan por no convertirse en fosfato de dihidroxiacetona (DHAP), porque el huésped no tiene suficiente enzima para catalizar todas las reacciones que esperan que ocurran. Estas moléculas adicionales de glicerol se dejan flotando en la célula y pueden causar daños graves si no se tratan.
Diagnóstico
Clasificación
La ERG se puede dividir en tres formas distintas: infantil, juvenil y adulta. De todas estas, la forma infantil es la más relevante clínicamente porque conduce a un retraso en el desarrollo e insuficiencia suprarrenal. [11]
- La forma infantil se conoce como GKD compleja porque el defecto en el gen de la enzima glicerol quinasa está interconectado con defectos en uno o ambos genes afectados que son responsables de la distrofia muscular de Duchenne y la hipoplasia suprarrenal congénita . [1] La causa de esta forma es la deleción del gen Xp21 en el cromosoma X. Los pacientes tienen niveles elevados de creatinfosfoquinasa sérica, lo que conduce a cambios miopáticos en las biopsias musculares que se asemejan a la distrofia muscular de Duchenne.
- La forma juvenil no muestra miopatía y los pacientes tienen una función suprarrenal normal. La principal causa que conduce a esta forma de GKD es la deficiencia enzimática aislada.
- La forma adulta también es causada por una deficiencia enzimática aislada. Los pacientes que padecen esta forma del trastorno son clínicamente normales. [11]
Tratamiento
Los tratamientos para la deficiencia de glicerol quinasa están dirigidos a tratar los síntomas porque no existen tratamientos permanentes para esta enfermedad. La forma principal de tratar estos síntomas es mediante el uso de corticosteroides , infusión de glucosa o mineralocorticoides . Los corticosteroides son hormonas esteroides que se producen naturalmente en las glándulas suprarrenales. Estas hormonas regulan las respuestas al estrés, el metabolismo de los carbohidratos , los niveles de electrolitos en sangre y otros usos. Los mineralocorticoides, como la aldosterona, controlan muchos niveles de electrolitos y permiten que los riñones retengan sodio. La infusión de glucosa se combina con la infusión de insulina para controlar los niveles de glucosa en sangre y mantenerlos estables. [15]
Debido a la multitud de diferentes síntomas de esta enfermedad, no existe un tratamiento específico que la cure por completo. Los síntomas se pueden tratar con diferentes tratamientos y combinaciones de medicamentos para tratar de encontrar la combinación correcta para contrarrestar los síntomas específicos. Todas las personas con deficiencia de glicerol quinasa tienen diversos grados de síntomas y, por lo tanto, requieren que se usen diferentes medicamentos en combinación para tratar los síntomas; sin embargo, esta enfermedad no es curable y los síntomas solo pueden controlarse, no tratarse por completo. [dieciséis]
Referencias
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