Los hCONDEL se refieren a regiones de deleciones dentro del genoma humano que contienen secuencias que están altamente conservadas entre parientes estrechamente relacionados. Casi todas estas deleciones caen dentro de regiones que realizan funciones no codificantes. Estos representan una nueva clase de secuencias reguladoras y pueden haber jugado un papel importante en el desarrollo de rasgos y comportamientos específicos que distinguen a los organismos estrechamente relacionados entre sí. [1] [2]
Nomenclatura
El grupo de CONDEL de un organismo específico se especifica anteponiendo los CONDEL con la primera letra del organismo. Por ejemplo, hCONDELs se refieren al grupo de CONDELs que se encuentran en humanos, mientras que mCONDELs y cCONDELs se refieren a CONDELs de ratón y chimpancé respectivamente.
Identificación de CONDEL
El término hCONDEL se utilizó por primera vez en el artículo de Nature de 2011 de McLean et al. [3] en análisis de comparación de genoma completo. [4] Esto implicó en primer lugar identificar un subconjunto de 37,251 deleciones humanas (hDEL) [5] a través de comparaciones por pares de genomas de chimpancés y macacos . [6] Las secuencias de chimpancés altamente conservadas en otras especies se identificaron luego mediante la alineación por parejas de chimpancés con secuencias de macacos, ratones y pollos con BLASTZ [7], seguida de una alineación múltiple de las alineaciones por parejas realizadas con MULTIZ. [8] Las secuencias de chimpancés altamente conservadas se buscaron contra el genoma humano utilizando BLAT para identificar regiones conservadas que no están presentes en humanos. Esto identificó 583 regiones de deleciones que luego se denominaron hCONDEL. A continuación, 510 de estos hCONDEL identificados se validaron computacionalmente y 39 de ellos se validaron mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
Caracteristicas
Los hCONDEL en humanos cubren aproximadamente el 0,14% del genoma del chimpancé. El número de hCONDEL identificadas actualmente es 583 utilizando el método de comparación de todo el genoma; sin embargo, la validación de estas regiones predicadas de deleciones mediante métodos de reacción en cadena de la polimerasa produce 510 hCONDEL. El resto de estos hCONDEL son genes falsos positivos o inexistentes. Los hCONDEL se han confirmado mediante PCR y se ha demostrado que el 88 por ciento de estos se han perdido en el borrador del genoma neandertal . [9] Las hCONDEL, en promedio, eliminan alrededor de 95 pares de bases (pb) de secuencias altamente conservadas del genoma humano. El tamaño medio de estos 510 CONDEL validados es de aproximadamente 2.804 pb, lo que muestra un rango diverso en la longitud de las deleciones características. Otra característica notable de los hCONDEL (y otros grupos de CONDEL identificados como los de ratón y chimpancé) es que tienden a inclinarse específicamente hacia regiones pobres en GC . [10] Las simulaciones muestran que hCONDELs se enriquecen cerca de genes [11] implicadas en la señalización de receptores de hormonas y la función neural, y cerca de los genes que codifican la fibronectina de tipo III- -OR CD80 -como inmunoglobulina dominios C2-establecidos.
Impacto en humanos
Pérdida de ácido siálico
De las 510 hCONDEL identificadas, se ha demostrado que solo una de estas deleciones elimina una secuencia de 92 pb que forma parte de una región codificante de proteínas en la secuencia humana. La deleción que afecta a la región codificante de la proteína [12] en humanos da como resultado una mutación con desplazamiento del marco de lectura en el gen CMAH que codifica la proteína tipo hidroxilasa del ácido citidina monofosfato-N-acetilneurmínico, una enzima involucrada en la producción de ácido N-glicolilneuramínico, un tipo de ácido siálico . Se sabe que el ácido siálico juega un papel crucial en las vías de señalización celular y los procesos de interacción. La pérdida de este gen es evidente en los niveles indetectables de ácido siálico en los seres humanos, pero está muy presente en los tejidos de ratón, cerdo, chimpancé y otros mamíferos y puede proporcionar más información sobre los antecedentes históricos de la evolución humana. [13]
Los mecanismos y el tiempo de aparición de hCONDEL no se comprenden completamente, pero dado que las secuencias no codificantes conservadas desempeñan un papel importante en el desarrollo a través de la regulación de genes, [1] su pérdida en regiones de deleciones, se espera que resulte en su pérdida en hCONDEL. en las consecuencias del desarrollo que se pueden observar en los rasgos específicos del ser humano. Los experimentos de hibridación in situ realizados por Mclean et al. [3] mediante la fusión de construcciones de ratón fusionadas con el promotor basal con expresión de LacZ [14] para hCONDELs cerca del locus del receptor de andrógenos (AR) y el locus de detención del crecimiento y de la proteína inducible por daños en el ADN GADD45 gamma ( GADD45G ) sugieren un papel en las deleciones que afectan las secuencias reguladoras en humanos.
Pérdida de bigotes y columna del pene.
Un hCONDEL ubicado cerca del locus del gen del receptor de andrógenos (AR) puede ser responsable de la pérdida de bigotes y espinas del pene en humanos en comparación con sus parientes cercanos, incluidos los chimpancés. [ cita requerida ] Se ha descubierto que el hCONDEL de 60,7 kb que se encuentra cerca del locus AR es responsable de eliminar una secuencia de 5 kb que codifica un potenciador [15] para el locus AR. El uso de la construcción de ratón con expresión de LacZ mostró la localización de esta región de hCONDEL (potenciador de AR) en el mesénquima de los folículos de vibrisas y las células del mesodermo de los órganos del pene.
Expansión del tamaño del cerebro
Muchos hCONDEL se encuentran alrededor de genes expresados durante la neurogénesis cortical . Un hCONDEL de 3181 pb que se encuentra cerca del gen GADD45G elimina un sitio de unión del potenciador p300 específico del prosencéfalo . La eliminación de esta región, conocida por funcionar como supresora, aumenta específicamente la proliferación de la zona subventricular (SVZ) del tabique. La pérdida de esta región potenciadora de SVZ en un hCONDEL puede proporcionar más información sobre el papel de los cambios en la secuencia de ADN que pueden haber dado lugar a la evolución del cerebro humano [16] y puede proporcionar una mejor comprensión de la evolución de los seres humanos.
Referencias
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