En genética de poblaciones , el principio de Hardy-Weinberg , también conocido como equilibrio, modelo, teorema o ley de Hardy-Weinberg , establece que las frecuencias de alelos y genotipos en una población permanecerán constantes de generación en generación en ausencia de otras influencias evolutivas. Estas influencias incluyen la deriva genética , la elección de pareja , apareamiento selectivo , la selección natural , la selección sexual , mutación , flujo gen , meiótica , autostop genética ,cuello de botella poblacional , efecto fundador y endogamia .
En el caso más simple de un solo locus con dos alelos denominados A y a con frecuencias f (A) = p y f (a) = q , respectivamente, las frecuencias genotípicas esperadas bajo apareamiento aleatorio son f (AA) = p 2 para el AA homocigotos , f (aa) = q 2 para los aa homocigotos y f (Aa) = 2 pq para los heterocigotos . En ausencia de selección, mutación, deriva genética, u otras fuerzas, alelo frecuencias p y q son constantes entre generaciones, por lo que se alcanza el equilibrio.
El principio lleva el nombre de GH Hardy y Wilhelm Weinberg , quienes lo demostraron matemáticamente por primera vez. El artículo de Hardy se centró en desacreditar la opinión de que un alelo dominante tendería automáticamente a aumentar en frecuencia (una opinión posiblemente basada en una pregunta mal interpretada en una conferencia [1] ). En la actualidad, las pruebas de frecuencias de genotipos de Hardy-Weinberg se utilizan principalmente para probar la estratificación de la población y otras formas de apareamiento no aleatorio.
Derivación
Considere una población de diploides monoicos , donde cada organismo produce gametos masculinos y femeninos con la misma frecuencia y tiene dos alelos en cada locus de genes. Los organismos se reproducen por unión aleatoria de gametos (el modelo de población del "acervo genético"). Un locus en esta población tiene dos alelos, A y a, que ocurren con frecuencias iniciales f 0 (A) = p y f 0 (a) = q , respectivamente. [nota 1] Las frecuencias alélicas en cada generación se obtienen agrupando los alelos de cada genotipo de la misma generación de acuerdo con la contribución esperada de los genotipos homocigotos y heterocigotos, que son 1 y 1/2, respectivamente:
( 1 )
( 2 )
Las diferentes formas de formar genotipos para la próxima generación se pueden mostrar en un cuadro de Punnett , donde la proporción de cada genotipo es igual al producto de las frecuencias alélicas de fila y columna de la generación actual.
Hembras | |||
---|---|---|---|
A ( p ) | una ( q ) | ||
Machos | A ( p ) | AA ( pág. 2 ) | Aa ( pq ) |
una ( q ) | Aa ( qp ) | aa ( q 2 ) |
La suma de las entradas es p 2 + 2 pq + q 2 = 1 , ya que las frecuencias de los genotipos deben sumar uno.
Tenga en cuenta nuevamente que como p + q = 1 , la expansión binomial de ( p + q ) 2 = p 2 + 2 pq + q 2 = 1 da las mismas relaciones.
Sumando los elementos del cuadrado de Punnett o la expansión binomial, obtenemos las proporciones de genotipo esperadas entre la descendencia después de una sola generación:
( 3 )
( 4 )
( 5 )
Estas frecuencias definen el equilibrio de Hardy-Weinberg. Cabe mencionar que las frecuencias de los genotipos después de la primera generación no necesitan ser iguales a las frecuencias de los genotipos de la generación inicial, por ejemplo, f 1 (AA) ≠ f 0 (AA) . Sin embargo, las frecuencias del genotipo para todos los tiempos futuros serán iguales a las frecuencias de Hardy-Weinberg, por ejemplo, f t (AA) = f 1 (AA) para t > 1 . Esto se deduce de que las frecuencias genotípicas de la próxima generación dependen solo de las frecuencias alélicas de la generación actual que, calculadas por las ecuaciones ( 1 ) y ( 2 ), se conservan de la generación inicial:
Para el caso más general de diploides dioicos [los organismos son machos o hembras] que se reproducen por apareamiento aleatorio de individuos, es necesario calcular las frecuencias genotípicas de los nueve apareamientos posibles entre cada genotipo parental ( AA , Aa y aa ) en ambos sexos, ponderados por las contribuciones genotípicas esperadas de cada apareamiento. [2] De manera equivalente, se consideran las seis combinaciones diploides-diploides únicas:
y construye un cuadro de Punnett para cada uno, a fin de calcular su contribución a los genotipos de la próxima generación. Estas contribuciones se ponderan según la probabilidad de cada combinación diploide-diploide, que sigue una distribución multinomial con k = 3 . Por ejemplo, la probabilidad de la combinación de apareamiento (AA, aa) es 2 f t (AA) f t (aa) y solo puede resultar en el genotipo Aa : [0,1,0] . En general, las frecuencias de genotipo resultantes se calculan como:
Como antes, se puede demostrar que las frecuencias alélicas en el tiempo t +1 son iguales a las del tiempo t , por lo que son constantes en el tiempo. De manera similar, las frecuencias de los genotipos dependen solo de las frecuencias de los alelos y, por lo tanto, después del tiempo t = 1 también son constantes en el tiempo.
Si en los organismos monoicos o dioicos , las proporciones del alelo o del genotipo son inicialmente desiguales en ambos sexos, se puede demostrar que se obtienen proporciones constantes después de una generación de apareamiento aleatorio. Si los organismos dioicos son heterogaméticos y el locus del gen se encuentra en el cromosoma X , se puede demostrar que si las frecuencias alélicas son inicialmente desiguales en los dos sexos [ p . Ej ., Hembras XX y machos XY, como en humanos], f ′ ( a) en el sexo heterogamético 'persigue' f (a) en el sexo homogamético de la generación anterior, hasta que se alcanza un equilibrio en la media ponderada de las dos frecuencias iniciales.
Desviaciones del equilibrio de Hardy-Weinberg
Los siete supuestos que subyacen al equilibrio de Hardy-Weinberg son los siguientes: [3]
- los organismos son diploides
- solo ocurre la reproducción sexual
- las generaciones no se superponen
- el apareamiento es aleatorio
- el tamaño de la población es infinitamente grande
- las frecuencias alélicas son iguales en los sexos
- no hay migración, flujo de genes, mezcla, mutación o selección
Las infracciones de los supuestos de Hardy-Weinberg pueden provocar desviaciones de las expectativas. La forma en que esto afecta a la población depende de los supuestos que se violen.
- Apareamiento aleatorio . El HWP establece que la población tendrá las frecuencias genotípicas dadas (llamadas proporciones de Hardy-Weinberg) después de una sola generación de apareamiento aleatorio dentro de la población. Cuando se viola el supuesto de apareamiento aleatorio, la población no tendrá proporciones de Hardy-Weinberg. Una causa común de apareamiento no aleatorio es la endogamia , que provoca un aumento de la homocigosidad de todos los genes.
Si una población viola uno de los siguientes cuatro supuestos, la población puede continuar teniendo proporciones de Hardy-Weinberg en cada generación, pero las frecuencias alélicas cambiarán con el tiempo.
- La selección , en general, hace que las frecuencias alélicas cambien, a menudo con bastante rapidez. Si bien la selección direccional eventualmente conduce a la pérdida de todos los alelos excepto el favorecido (a menos que un alelo sea dominante, en cuyo caso los alelos recesivos pueden sobrevivir a bajas frecuencias), algunas formas de selección, como la selección de equilibrio , conducen al equilibrio sin pérdida de alelos.
- La mutación tendrá un efecto muy sutil en las frecuencias alélicas. Las tasas de mutación son del orden de 10 −4 a 10 −8 , y el cambio en la frecuencia de los alelos será, como máximo, del mismo orden. La mutación recurrente mantendrá alelos en la población, incluso si existe una fuerte selección en su contra.
- La migración une genéticamente a dos o más poblaciones. En general, las frecuencias alélicas se volverán más homogéneas entre las poblaciones. Algunos modelos de migración incluyen inherentemente apareamiento no aleatorio ( efecto Wahlund , por ejemplo). Para esos modelos, las proporciones de Hardy-Weinberg normalmente no serán válidas.
- El tamaño pequeño de la población puede provocar un cambio aleatorio en las frecuencias alélicas. Esto se debe a un efecto de muestreo y se denomina deriva genética . Los efectos de muestreo son más importantes cuando el alelo está presente en una pequeña cantidad de copias.
En los datos de genotipos del mundo real, las desviaciones del equilibrio de Hardy-Weinberg pueden ser un signo de error de genotipificación. [4] [5] [6]
Vinculación sexual
Cuando el gen A está ligado al sexo , el sexo heterogamético ( p . Ej. , Machos de mamíferos; hembras aviares) tiene sólo una copia del gen (y se denominan hemicigotos), mientras que el sexo homogamético ( p . Ej. , Hembras humanas ) tiene dos copias. Las frecuencias genotípicas en equilibrio son p y q para el sexo heterogametic pero p 2 , 2 pq y q 2 para el sexo homogametic.
Por ejemplo, en los seres humanos , el daltonismo rojo-verde es un rasgo recesivo ligado al cromosoma X. En los machos de Europa occidental, el rasgo afecta aproximadamente a 1 de cada 12, ( q = 0,083) mientras que afecta a aproximadamente 1 de cada 200 hembras (0,005, en comparación con q 2 = 0,007), muy cerca de las proporciones de Hardy-Weinberg.
Si una población se junta con hombres y mujeres con una frecuencia alélica diferente en cada subpoblación (hombres o mujeres), la frecuencia alélica de la población masculina en la próxima generación seguirá a la de la población femenina porque cada hijo recibe su cromosoma X de su madre. La población converge en equilibrio muy rápidamente.
Generalizaciones
La derivación simple anterior se puede generalizar para más de dos alelos y poliploidía .
Generalización para más de dos alelos
Considere una frecuencia alélica adicional, r . El caso de dos alelos es la expansión binomial de ( p + q ) 2 y, por tanto, el caso de tres alelos es la expansión trinomial de ( p + q + r ) 2 .
Más en general, considerar los alelos A 1 , ..., A n dado por las frecuencias de los alelos p 1 a p n ;
dando para todos los homocigotos :
y para todos los heterocigotos :
Generalización de poliploidía
El principio de Hardy-Weinberg también puede generalizarse a los sistemas poliploides , es decir, a los organismos que tienen más de dos copias de cada cromosoma. Considere nuevamente solo dos alelos. El caso diploide es la expansión binomial de:
y por lo tanto el caso poliploide es la expansión polinomial de:
donde c es la ploidía , por ejemplo con tetraploide ( c = 4):
Genotipo | Frecuencia |
---|---|
AAAA | |
AAAa | |
AAaa | |
Aaaa | |
aaaa |
Si el organismo es un tetraploide "verdadero" o un anfidiploide determinará cuánto tiempo le tomará a la población alcanzar el equilibrio de Hardy-Weinberg.
Generalización completa
Para distintos alelos en -ploides, las frecuencias genotípicas en el equilibrio de Hardy-Weinberg están dadas por términos individuales en la expansión multinomial de:
Pruebas de significación de desviación
La desviación de prueba del HWP generalmente se realiza usando la prueba de chi-cuadrado de Pearson , usando las frecuencias de genotipo observadas obtenidas de los datos y las frecuencias de genotipo esperadas obtenidas usando el HWP. Para los sistemas donde hay un gran número de alelos, esto puede resultar en datos con muchos posibles genotipos vacíos y recuentos de genotipos bajos, porque a menudo no hay suficientes individuos presentes en la muestra para representar adecuadamente todas las clases de genotipos. Si este es el caso, entonces la suposición asintótica de la distribución chi-cuadrado ya no se mantendrá, y puede ser necesario usar una forma de prueba exacta de Fisher , que requiere una computadora para resolverla. Más recientemente, se han propuesto varios métodos MCMC para probar las desviaciones de HWP (Guo y Thompson, 1992; Wigginton et al. 2005).
Ejemplo prueba de desviación
Estos datos son de EB Ford (1971) sobre la polilla tigre escarlata , para la cual se registraron los fenotipos de una muestra de la población. Se supone que la distinción genotipo-fenotipo es insignificante. La hipótesis nula es que la población está en proporciones de Hardy-Weinberg, y la hipótesis alternativa es que la población no está en proporciones de Hardy-Weinberg.
Fenotipo | Manchas blancas (AA) | Intermedio (Aa) | Pequeñas manchas (aa) | Total |
---|---|---|---|---|
Número | 1469 | 138 | 5 | 1612 |
A partir de esto, se pueden calcular las frecuencias alélicas:
y
Entonces, la expectativa de Hardy-Weinberg es:
La prueba de chi-cuadrado de Pearson establece:
Hay 1 grado de libertad (los grados de libertad para la prueba de proporciones de Hardy-Weinberg son # genotipos - # alelos). El nivel de significancia del 5% para 1 grado de libertad es 3.84, y dado que el valor de χ 2 es menor que esto, la hipótesis nula de que la población está en frecuencias de Hardy-Weinberg no se rechaza.
Prueba exacta de Fisher (prueba de probabilidad)
La prueba exacta de Fisher se puede aplicar para probar las proporciones de Hardy-Weinberg. Dado que la prueba está condicionada a la frecuencia de alelos, p y q , el problema puede ser visto como prueba para el número adecuado de heterocigotos. De esta forma, la hipótesis de proporciones de Hardy-Weinberg se rechaza si el número de heterocigotos es demasiado grande o demasiado pequeño. Las probabilidades condicionales para el heterocigoto, dadas las frecuencias alélicas, se dan en Emigh (1980) como
donde n 11 , n 12 , n 22 son los números observados de los tres genotipos, AA, Aa y aa, respectivamente, y n 1 es el número de alelos A, donde.
Un ejemplo Usando uno de los ejemplos de Emigh (1980), [7] podemos considerar el caso donde n = 100 yp = 0.34. Los posibles heterocigotos observados y su nivel de significancia exacto se dan en la Tabla 4.
Número de heterocigotos | Nivel significativo |
---|---|
0 | 0.000 |
2 | 0.000 |
4 | 0.000 |
6 | 0.000 |
8 | 0.000 |
10 | 0.000 |
12 | 0.000 |
14 | 0.000 |
dieciséis | 0.000 |
18 | 0,001 |
20 | 0,007 |
22 | 0.034 |
34 | 0,067 |
24 | 0,151 |
32 | 0,291 |
26 | 0,474 |
30 | 0,730 |
28 | 1.000 |
Usando esta tabla, uno debe buscar el nivel de significancia de la prueba basado en el número observado de heterocigotos. Por ejemplo, si uno observa 20 heterocigotos, el nivel de significancia para la prueba es 0.007. Como es típico de la prueba exacta de Fisher para muestras pequeñas, la gradación de los niveles de significancia es bastante burda.
Sin embargo, se debe crear una tabla como esta para cada experimento, ya que las tablas dependen tanto de n como de p .
Pruebas de equivalencia
Las pruebas de equivalencia se desarrollan para establecer un acuerdo suficientemente bueno de las frecuencias de genotipo observadas y el equilibrio de Hardy Weinberg. Dejardenotan la familia de distribuciones de genotipos bajo el supuesto de equilibrio de Hardy Weinberg. La distancia entre la distribución de un genotipo y el equilibrio de Hardy Weinberg se define por , dónde está a cierta distancia. El problema de la prueba de equivalencia viene dado por y , dónde es un parámetro de tolerancia. Si la hipótesispuede rechazarse, entonces la población está cerca del equilibrio de Hardy Weinberg con una alta probabilidad. Las pruebas de equivalencia para el caso bialélico se desarrollan entre otros en Wellek (2004). [8] Las pruebas de equivalencia para el caso de alelos múltiples se proponen en Ostrovski (2020). [9]
Coeficiente de consanguinidad
El coeficiente de consanguinidad, F (ver también estadísticas F ), es uno menos la frecuencia observada de heterocigotos sobre la esperada del equilibrio de Hardy-Weinberg.
donde el valor esperado del equilibrio de Hardy-Weinberg viene dado por
Por ejemplo, para los datos de Ford anteriores;
Para dos alelos, la prueba de bondad de ajuste de chi-cuadrado para las proporciones de Hardy-Weinberg es equivalente a la prueba de consanguinidad, F = 0.
El coeficiente de consanguinidad es inestable cuando el valor esperado se acerca a cero y, por lo tanto, no es útil para alelos raros y muy comunes. Para: E = 0, O> 0, F = −∞ y E = 0, O = 0, F no está definido.
Historia
La genética mendeliana fue redescubierta en 1900. Sin embargo, siguió siendo un tanto controvertida durante varios años, ya que no se sabía cómo podía causar características continuas. Udny Yule (1902) argumentó en contra del mendelismo porque pensó que los alelos dominantes aumentarían en la población. [10] El estadounidense William E. Castle (1903) mostró que sin selección , las frecuencias genotípicas permanecerían estables. [11] Karl Pearson (1903) encontró una posición de equilibrio con valores de p = q = 0.5. [12] Reginald Punnett , incapaz de contrarrestar el punto de Yule, presentó el problema a GH Hardy , un matemático británico , con quien jugaba al cricket . Hardy era un matemático puro y despreciaba las matemáticas aplicadas ; su visión del uso de las matemáticas por parte de los biólogos aparece en su artículo de 1908, donde describe esto como "muy simple": [13]
- Al editor de Science: Soy reacio a entrometerme en una discusión sobre asuntos de los que no tengo conocimiento experto, y debí haber esperado que el punto muy simple que deseo hacer fuera familiar a los biólogos. Sin embargo, algunas observaciones del Sr. Udny Yule, sobre las que el Sr. RC Punnett ha llamado mi atención, sugieren que aún puede valer la pena hacerlas ...
- Supongamos que Aa es un par de caracteres mendelianos, A es dominante, y que en cualquier generación dada el número de dominantes puros (AA), heterocigotos (Aa) y recesivos puros (aa) es p : 2 q : r . Finalmente, suponga que los números son bastante grandes, de modo que el apareamiento puede considerarse aleatorio, que los sexos están distribuidos uniformemente entre las tres variedades y que todas son igualmente fértiles. Un poco de matemáticas del tipo de la tabla de multiplicar es suficiente para mostrar que en la próxima generación los números serán como ( p + q ) 2 : 2 ( p + q ) ( q + r ) :( q + r ) 2 , o como p 1 : 2 q 1 : r 1 , digamos.
- La pregunta interesante es: ¿en qué circunstancias esta distribución será la misma que en la generación anterior? Es fácil ver que la condición para esto es q 2 = pr . Y puesto que q 1 2 = p 1 r 1 , cualesquiera que sean los valores de p , q , y r puede ser, la distribución serán en cualquier caso continuar sin cambios después de la segunda generación
El principio se conoció así como la ley de Hardy en el mundo de habla inglesa hasta 1943, cuando Curt Stern señaló que había sido formulado por primera vez de forma independiente en 1908 por el médico alemán Wilhelm Weinberg . [14] [15] William Castle en 1903 también derivó las proporciones para el caso especial de frecuencias alélicas iguales, y algunas veces (pero rara vez) se denomina Ley de Hardy-Weinberg-Castle.
Derivación de las ecuaciones de Hardy
El enunciado de Hardy comienza con una relación de recurrencia para las frecuencias p , 2q y r . Estas relaciones de recurrencia se derivan de conceptos fundamentales de probabilidad, específicamente independencia y probabilidad condicional . Por ejemplo, considere la probabilidad de una descendencia de la generaciónsiendo homocigoto dominante. Los alelos se heredan independientemente de cada padre. Un alelo dominante puede heredarse de un padre dominante homocigoto con probabilidad 1, o de un padre heterocigoto con probabilidad 0,5. Para representar este razonamiento en una ecuación, searepresentan la herencia de un alelo dominante de un padre. Además, deja y representan genotipos parentales potenciales en la generación anterior.
El mismo razonamiento, aplicado a los otros genotipos, produce las dos relaciones de recurrencia restantes. El equilibrio ocurre cuando cada proporción es constante entre generaciones posteriores. Más formalmente, una población está en equilibrio en la generación Cuándo
- , , y
Resolviendo estas ecuaciones se pueden determinar las condiciones necesarias y suficientes para que ocurra el equilibrio. Nuevamente, considere la frecuencia de animales dominantes homocigotos. El equilibrio implica
Primero considere el caso, donde , y tenga en cuenta que implica que y . Ahora considere el caso restante, donde ≠
Donde la igualdad final se mantiene porque las proporciones de los alelos deben sumar uno. En ambos casos,. Se puede demostrar que las otras dos condiciones de equilibrio implican la misma ecuación. Juntas, las soluciones de las tres ecuaciones de equilibrio implican la suficiencia de la condición de equilibrio de Hardy. Dado que la condición siempre es válida para la segunda generación, todas las generaciones sucesivas tienen las mismas proporciones.
Ejemplo numérico
Estimación de la distribución de genotipos
Un ejemplo de cálculo de la distribución del genotipo dado por las ecuaciones originales de Hardy es instructivo. La distribución del fenotipo de la Tabla 3 anterior se utilizará para calcular la distribución del genotipo inicial de Hardy. Tenga en cuenta que los p y q valores utilizados por Hardy no son los mismos que los utilizados anteriormente.
Como verificaciones en la distribución, calcule
y
Para la próxima generación, las ecuaciones de Hardy dan
Nuevamente, como verificaciones de la distribución, calcule
y
que son los valores esperados. El lector puede demostrar que el uso posterior de los valores de segunda generación para una tercera generación producirá resultados idénticos.
Estimación de la frecuencia portadora
El principio de Hardy-Weinberg también se puede utilizar para estimar la frecuencia de portadores de una enfermedad autosómica recesiva en una población en función de la frecuencia de la padece.
Asumamos un estimado los bebés nacen con fibrosis quística , se trata de la frecuencia de individuos homocigotos que se observa en las poblaciones del norte de Europa. Podemos usar las ecuaciones de Hardy-Weinberg para estimar la frecuencia de la portadora, la frecuencia de individuos heterocigotos,.
Como es pequeño podemos tomar p ,, ser 1.
Por lo tanto, estimamos que la tasa de transportista es , que es aproximadamente la frecuencia observada en las poblaciones del norte de Europa.
Esto se puede simplificar para que la frecuencia portadora sea aproximadamente el doble de la raíz cuadrada de la frecuencia de nacimiento.
Representación grafica
Es posible representar gráficamente la distribución de frecuencias genotípicas para un locus bialélico dentro de una población utilizando un diagrama de Finetti . Esto utiliza una gráfica triangular (también conocida como gráfica trilineal, triaxial o ternaria ) para representar la distribución de las tres frecuencias genotípicas en relación entre sí. Se diferencia de muchos otros gráficos similares en que se ha invertido la dirección de uno de los ejes. [16] La línea curva en el diagrama es la parábola de Hardy-Weinberg y representa el estado en el que los alelos están en equilibrio de Hardy-Weinberg. Es posible representar los efectos de la selección natural y su efecto sobre la frecuencia de los alelos en tales gráficos. [17] El diagrama de Finetti fue desarrollado y utilizado ampliamente por AWF Edwards en su libro Foundations of Mathematical Genetics . [18]
Ver también
- Regresión hacia la media
- Distribución multinomial (Hardy-Weinberg es una distribución trinomial con probabilidades)
- Desequilibrio aditivo y estadístico z
Notas
- ^ El término frecuencia generalmente se refiere a un número o conteo, pero en este contexto, es sinónimo de probabilidad .
Referencias
Citas
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Fuentes
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enlaces externos
- EvolutionSolution (al final de la página)
- Calculadora de equilibrio de Hardy-Weinberg
- Genética Simulador de genética de poblaciones [ enlace muerto permanente ]
- Implementación de HARDY C de Guo & Thompson 1992
- Código fuente (C / C ++ / Fortran / R) para Wigginton et al. 2005
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