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Unión de oxígeno a un grupo protésico hem.

Hem , o haem ( diferencias de ortografía ) es una sustancia precursiva de la hemoglobina , que es necesaria para unir oxígeno en el torrente sanguíneo . El hemo se biosintetiza tanto en la médula ósea como en el hígado . [1]

En términos microbiológicos, el hemo es un complejo de coordinación "que consiste en un ión de hierro coordinado con una porfirina que actúa como ligando tetradentado y con uno o dos ligandos axiales". [2] La definición es imprecisa y muchas representaciones omiten los ligandos axiales. [3] Entre las metaloporfirinas desplegadas por las metaloproteínas como grupos protésicos , el hemo es uno de los más utilizados [4] y define una familia de proteínas conocidas como hemoproteínas . Los hemes se reconocen más comúnmente como componentes de la hemoglobina , el pigmento rojo en la sangre., pero también se encuentran en varias otras hemoproteínas biológicamente importantes tales como mioglobina , citocromos , catalasas , hemo peroxidasa y óxido nítrico sintasa endotelial . [5] [6]

La palabra haem se deriva del griego αἷμα haima que significa "sangre".

Modelo de relleno de espacio de la subunidad Fe- protoporfirina IX del hemo B. Se omiten los ligandos axiales. Esquema de color: gris = hierro, azul = nitrógeno, negro = carbón, blanco = hidrógeno, rojo = oxígeno

Función

El grupo hemo de la succinato deshidrogenasa se une a la histidina , un portador de electrones en la cadena de transferencia de electrones mitocondrial . La gran esfera semitransparente indica la ubicación del ion de hierro . Desde PDB : 1YQ3 .

Las hemoproteínas tienen diversas funciones biológicas que incluyen el transporte de gases diatómicos , catálisis química , detección de gas diatómico y transferencia de electrones . El hierro hemo sirve como fuente o sumidero de electrones durante la transferencia de electrones o la química redox . En las reacciones de peroxidasa , la molécula de porfirina también sirve como fuente de electrones, pudiendo deslocalizar los electrones radicales en el anillo conjugado. En el transporte o detección de gases diatómicos, el gas se une al hierro hemo. Durante la detección de gases diatómicos, la unión del gas ligando al hierro hemo induce cambios conformacionales.en la proteína circundante. [7] En general, los gases diatómicos solo se unen al hemo reducido, como el Fe ferroso (II), mientras que la mayoría de las peroxidasas tienen un ciclo entre Fe (III) y Fe (IV) y hemeproteínas involucradas en el ciclo mitocondrial redox, oxidación-reducción, entre Fe ( II) y Fe (III).

Se ha especulado que la función evolutiva original de las hemoproteínas era la transferencia de electrones en las rutas de fotosíntesis primitivas basadas en azufre en organismos ancestrales similares a las cianobacterias antes de la aparición del oxígeno molecular . [8]

Las hemoproteínas logran su notable diversidad funcional modificando el entorno del macrociclo hemo dentro de la matriz proteica. [9] Por ejemplo, la capacidad de la hemoglobina para suministrar oxígeno de manera eficaz a los tejidos se debe a los residuos de aminoácidos específicos ubicados cerca de la molécula de hemo. [10] La hemoglobina se une de manera reversible al oxígeno en los pulmones cuando el pH es alto y la concentración de dióxido de carbono es baja. Cuando la situación se invierte (pH bajo y concentraciones altas de dióxido de carbono), la hemoglobina liberará oxígeno a los tejidos. Este fenómeno, que establece que la afinidad de unión al oxígeno de la hemoglobinaes inversamente proporcional tanto a la acidez como a la concentración de dióxido de carbono, se conoce como efecto Bohr . [11] El mecanismo molecular detrás de este efecto es la organización estérica de la cadena de globina ; un residuo de histidina , ubicado adyacente al grupo hemo, se carga positivamente en condiciones ácidas (que son causadas por el CO 2 disuelto en los músculos activos, etc.), liberando oxígeno del grupo hemo. [12]

Tipos

Hemes principales

Hay varios tipos de hemo biológicamente importantes:

Hemo AHemo BHemo CHemo O
Número de PubChem78881154440984441256323367
Fórmula químicaC 49 H 56 O 6 N 4 FeC 34 H 32 O 4 N 4 FeC 34 H 36 O 4 N 4 S 2 FeC 49 H 58 O 5 N 4 Fe
Grupo funcional en C 3Fórmula general de porfirina V.1.svg–CH (OH) CH 2 lejos–CH = CH 2-CH ( cystein- S -il ) CH 3–CH (OH) CH 2 lejos
Grupo funcional en C 8–CH = CH 2–CH = CH 2-CH ( cystein- S -il ) CH 3–CH = CH 2
Grupo funcional en C 18–CH = O–CH 3–CH 3–CH 3
Estructura de la subunidad Fe-porfirina del hemo B.
Estructura de la subunidad Fe-porfirina del hemo A. [13] El hemo A se sintetiza a partir del hemo B. En dos reacciones secuenciales se añade un resto 17-hidroxietilfarnesilo en la posición 2 y se añade un aldehído en la posición 8. [14]

El tipo más común es el hemo B ; otros tipos importantes incluyen hemo A y heme C . Los hemes aislados se designan comúnmente con letras mayúsculas, mientras que los hemes unidos a proteínas se designan con letras minúsculas. El citocromo a se refiere al hemo A en combinación específica con la proteína de membrana que forma una porción de la citocromo c oxidasa . [15]

Otros hemes

El siguiente sistema de numeración de carbono de las porfirinas es una numeración más antigua utilizada por los bioquímicos y no el sistema de numeración 1–24 recomendado por la IUPAC que se muestra en la tabla anterior.
  • El hemo l es el derivado del hemo B que está unido covalentemente a la proteína de lactoperoxidasa , peroxidasa de eosinófilos y peroxidasa de tiroides . La adición de peróxido con glutamil -375 y aspartil -225 de lactoperoxidasa forma enlaces éster entre estos residuos de aminoácidos y los grupos hemo 1- y 5-metilo, respectivamente. [16] Se cree que se forman enlaces éster similares con estos dos grupos metilo en las peroxidasas de eosinófilos y tiroides. Heme les una característica importante de las peroxidasas animales; las peroxidasas vegetales incorporan hemo B. La lactoperoxidasa y la peroxidasa eosinófila son enzimas protectoras responsables de la destrucción de bacterias y virus invasores. La peroxidasa tiroidea es la enzima que cataliza la biosíntesis de las hormonas tiroideas importantes. Debido a que la lactoperoxidasa destruye los organismos invasores en los pulmones y los excrementos, se cree que es una enzima protectora importante. [17]
  • El hemo m es el derivado del hemo B unido covalentemente al sitio activo de la mieloperoxidasa . El hemo m contiene los dos enlaces éster en los grupos hemo 1 y 5-metilo también presentes en el hemo l de otras peroxidasas de mamíferos, como lactoperoxidasa y peroxidasa de eosinófilos. Además, se forma un enlace iónico sulfonamida único entre el azufre de un residuo de metionil aminoácido y el grupo hemo 2-vinilo, lo que le da a esta enzima la capacidad única de oxidar fácilmente iones cloruro y bromuro a hipoclorito e hipobromito. La mieloperoxidasa está presente en neutrófilos de mamíferosy es responsable de la destrucción de bacterias invasoras y agentes virales. Quizás sintetiza hipobromito por "error". Tanto el hipoclorito como el hipobromito son especies muy reactivas responsables de la producción de nucleósidos halogenados, que son compuestos mutagénicos. [18] [19]
  • El hemo D es otro derivado del hemo B, pero en el que la cadena lateral del ácido propiónico en el carbono de la posición 6, que también está hidroxilado, forma una γ- espirolactona . El anillo III también está hidroxilado en la posición 5, en una conformación trans al nuevo grupo lactona. [20] El hemo D es el sitio para la reducción de oxígeno al agua de muchos tipos de bacterias a baja tensión de oxígeno. [21]
  • El hemo S está relacionado con el hemo B al tener un grupo formal en la posición 2 en lugar del grupo de 2 vinilos. El hemo S se encuentra en la hemoglobina de algunas especies de gusanos marinos. Las estructuras correctas del hemo B y del hemo S fueron aclaradas por primera vez por el químico alemán Hans Fischer . [22]

Los nombres de los citocromos típicamente (pero no siempre) reflejan los tipos de hemes que contienen: citocromo a contiene hemo A, citocromo C contiene hemo C, etc. Esta convención puede haber sido introducido por primera vez con la publicación de la estructura de hemo A .

Uso de letras mayúsculas para designar el tipo de hemo

La práctica de designar hemes con letras mayúsculas se formalizó en una nota al pie en un artículo de Puustinen y Wikstrom [23] que explica bajo qué condiciones se debe usar una letra mayúscula: "Preferimos el uso de letras mayúsculas para describir la estructura del hemo como Las letras minúsculas se pueden usar libremente para citocromos y enzimas, así como para describir grupos hemo unidos a proteínas individuales (por ejemplo, citocromo bc y complejos aa3, citocromo b 5 , hemo c 1 del complejo bc 1 , hemo un 3 del aa 3complejo, etc.) ". En otras palabras, el compuesto químico se designaría con una letra mayúscula, pero las instancias específicas en estructuras con minúsculas. Por lo tanto, la citocromo oxidasa, que tiene dos hemas A (heme a y hemo a 3 ) en su estructura, contiene dos moles de hemo A por mol de proteína. Citocromo bc 1 , con hemes b H , b L y c 1, contiene hemo B y hemo C en una proporción de 2: 1. La práctica parece tener su origen en un artículo de Caughey y York en el que el producto de un nuevo procedimiento de aislamiento para el hemo del citocromo aa3 se denominó hemo A para diferenciarlo de preparaciones anteriores: "Nuestro producto no es idéntico en todos los aspectos al hemo a obtenido en solución por otros trabajadores mediante la reducción de la hemina a como se aisló previamente (2). Por este motivo, designaremos nuestro producto hemo A hasta que las aparentes diferencias puedan ser racionalizadas. ". [24] En un artículo posterior, [25] El grupo de Caughey usa letras mayúsculas para el hemo aislado B y C, así como para A.

Síntesis

Síntesis de hemo en el citoplasma y la mitocondria.

El proceso enzimático que produce el hemo se denomina propiamente síntesis de porfirina , ya que todos los intermedios son tetrapirrol que se clasifican químicamente como porfirinas. El proceso está altamente conservado en biología. En los humanos, esta vía sirve casi exclusivamente para formar hemo. En las bacterias , también produce sustancias más complejas como el cofactor F430 y la cobalamina ( vitamina B 12 ). [26]

La ruta se inicia mediante la síntesis de ácido δ-aminolevulínico (dALA o δALA) a partir del aminoácido glicina y succinil-CoA del ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs). La enzima limitante de la velocidad responsable de esta reacción, la ALA sintasa , está regulada negativamente por la concentración de glucosa y hemo. El mecanismo de inhibición de los ALA por el hemo o la hemina es la disminución de la estabilidad de la síntesis de ARNm y la disminución de la ingesta de ARNm en las mitocondrias. Este mecanismo es de importancia terapéutica: la infusión de hemo arginato o hematina y glucosa puede abortar los ataques de porfiria aguda intermitente en pacientes conerror innato del metabolismo de este proceso, al reducir la transcripción de la ALA sintasa. [27]

Los órganos que participan principalmente en la síntesis de hemo son el hígado (en el que la tasa de síntesis es muy variable, dependiendo del grupo de hemo sistémico) y la médula ósea (en la que la tasa de síntesis de hemo es relativamente constante y depende de la producción de globina). cadena), aunque todas las células requieren hemo para funcionar correctamente. Sin embargo, debido a sus propiedades tóxicas, se requieren proteínas como la hemopexina (Hx) para ayudar a mantener las reservas fisiológicas de hierro con el fin de que se utilicen en la síntesis. [28] El hemo se considera una molécula intermedia en el catabolismo de la hemoglobina en el proceso del metabolismo de la bilirrubina.. Los defectos en varias enzimas en la síntesis de hemo pueden conducir a un grupo de trastornos llamados porfirias, que incluyen porfiria intermitente aguda , porfiria eritropoyética congénita , porfiria cutánea tarda , coproporfiria hereditaria , porfiria variegada , protoporfiria eritropoyética . [29] [ cita requerida ]

Síntesis para alimentos

Impossible Foods , productores de sustitutos de la carne a base de plantas , utilizan un proceso acelerado de síntesis de hemo que involucra leghemoglobina de raíz de soja y levadura , agregando el hemo resultante a elementos como las hamburguesas Imposible sin carne ( veganas ). El ADN para la producción de leghemoglobina se extrajo de los nódulos de la raíz de la soja y se expresó en células de levadura para producir hemo en exceso para su uso en las hamburguesas sin carne. [30] Este proceso pretende crear un sabor a carne en los productos resultantes. [31] [32]

Degradación

Desglose del hemo

La degradación comienza dentro de los macrófagos del bazo , que eliminan los eritrocitos viejos y dañados de la circulación. En el primer paso, la enzima hemo oxigenasa (HO) convierte el hemo en biliverdina . [33] El NADPH se utiliza como agente reductor, el oxígeno molecular entra en la reacción, se produce monóxido de carbono (CO) y el hierro se libera de la molécula como ión ferroso (Fe 2+ ). [34] El CO actúa como mensajero celular y actúa en la vasodilatación. [35]

Además, la degradación del hemo parece ser una respuesta conservada evolutivamente al estrés oxidativo . Brevemente, cuando las células están expuestas a radicales libres , hay una rápida inducción de la expresión de la isoenzima hem oxigenasa-1 (HMOX1) sensible al estrés que cataboliza el hem (ver más abajo). [36] La razón por la que las células deben aumentar exponencialmente su capacidad para degradar el hemo en respuesta al estrés oxidativo sigue sin estar clara, pero esto parece ser parte de una respuesta citoprotectora que evita los efectos deletéreos del hemo libre. Cuando se acumulan grandes cantidades de hemo libre, los sistemas de desintoxicación / degradación del hemo se abruman, lo que permite que el hemo ejerza sus efectos dañinos. [28]

hemohemo oxigenasa-1biliverdina + Fe 2+
Hem b.svg Biliverdin3.svg
H + + NADPH + O 2NADP + + CO
Reacción bioquímica flecha hacia adelante YYNN horiz med.svg
 
 

En la segunda reacción, la biliverdina se convierte en bilirrubina por la biliverdina reductasa (BVR): [37]

Biliverdinbiliverdina reductasabilirrubina
Biliverdin3.svg Bilirrubina ZZ.png
H + + NADPHNADP +
Reacción bioquímica flecha hacia adelante YYNN horiz med.svg
 
 

La bilirrubina se transporta al hígado mediante la difusión facilitada unida a una proteína ( albúmina sérica ), donde se conjuga con ácido glucurónico para volverse más soluble en agua. La reacción es catalizada por la enzima UDP- glucuronosiltransferasa . [38]

bilirrubinaUDP- glucuronosiltransferasabilirrubina diglucurónido
Bilirrubina ZZ.png Bilirrubina diglucurónido.svg
2 UDP-glucurónido2 UMP + 2 P i
Reacción bioquímica flecha hacia adelante YYNN horiz med.svg
 
 

Esta forma de bilirrubina se excreta del hígado en la bilis . La excreción de bilirrubina del hígado a los canalículos biliares es un proceso activo, dependiente de la energía y limitante de la velocidad. Las bacterias intestinales desconjugan el diglucurónido de bilirrubina y convierten la bilirrubina en urobilinógenos . Parte del urobilinógeno es absorbido por las células intestinales y transportado a los riñones y excretado con la orina ( urobilina , que es el producto de la oxidación del urobilinógeno y es responsable del color amarillo de la orina). El resto viaja por el tracto digestivo y se convierte en estercobilinógeno . Esto se oxida a estercobilina., que se excreta y es responsable del color marrón de las heces . [39]

En salud y enfermedad

En la homeostasis , la reactividad del hemo se controla mediante su inserción en las "bolsas de hemo" de hemoproteínas. [ cita requerida ] Sin embargo, bajo estrés oxidativo, algunas hemoproteínas, por ejemplo, la hemoglobina, pueden liberar sus grupos prostéticos hem. [40] [41] El hemo no unido a proteínas (libre) producido de esta manera se vuelve altamente citotóxico, muy probablemente debido al átomo de hierro contenido dentro de su anillo de protoporfirina IX, que puede actuar como un reactivo de Fenton para catalizar en un ambiente sin restricciones. manera la producción de radicales libres. [42]Cataliza la oxidación y agregación de proteínas, la formación de peróxido lipídico citotóxico a través de la peroxidación lipídica y daña el ADN a través del estrés oxidativo. Debido a sus propiedades lipofílicas, altera las bicapas lipídicas en orgánulos como las mitocondrias y los núcleos. [43] Estas propiedades del hemo libre pueden sensibilizar a una variedad de tipos de células para sufrir una muerte celular programada en respuesta a los agonistas proinflamatorios, un efecto deletéreo que juega un papel importante en la patogénesis de ciertas enfermedades inflamatorias como la malaria [44] y sepsis . [45]

Cáncer

Existe una asociación entre una alta ingesta de hierro hemo procedente de la carne y un mayor riesgo de cáncer de colon . [46] El contenido de hemo de la carne roja es 10 veces mayor que el de la carne blanca como el pollo. [47] Una revisión de 2019 encontró que la ingesta de hierro hemo se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama . [48]

Genes

Los siguientes genes son parte de la vía química para producir hemo:

  • ALAD : ácido aminolevulínico, δ-, deshidratasa (la deficiencia causa porfiria por deficiencia de ala-deshidratasa) [49]
  • ALAS1 : aminolevulinato, δ-, sintasa 1
  • ALAS2 : aminolevulinato, δ-, sintasa 2 (la deficiencia causa anemia sideroblástica / hipocrómica)
  • CPOX : coproporfirinógeno oxidasa (la deficiencia causa coproporfiria hereditaria) [50]
  • FECH : ferroquelatasa (la deficiencia causa protoporfiria eritropoyética )
  • HMBS : hidroximetilbilano sintasa (la deficiencia causa porfiria aguda intermitente) [51]
  • PPOX : protoporfirinógeno oxidasa (la deficiencia causa porfiria variegada) [52]
  • UROD : uroporfirinógeno descarboxilasa (la deficiencia causa porfiria cutánea tarda) [53]
  • UROS : uroporfirinógeno III sintasa (la deficiencia causa porfiria eritropoyética congénita)

Notas y referencias

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